孫良丹

(華北理工大學(xué) 醫(yī)學(xué)部,河北 唐山 063210)

引言

2023年5月習(xí)近平總書記在河北考察時強調(diào),“開展鹽堿地綜合利用,是一個戰(zhàn)略問題,必須擺上重要位置。要發(fā)揮科技創(chuàng)新的關(guān)鍵作用,做好鹽堿地特色農(nóng)業(yè)這篇大文章”,“要堅持人民至上、生命至上,研發(fā)生產(chǎn)更多適合中國人生命基因傳承和身體素質(zhì)特點的‘中國藥’,特別是要加強中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展”。2023年12月1日習(xí)近平總書記在《求是》雜志上發(fā)表了題為《切實加強耕地保護(hù)抓好鹽堿地綜合改造利用》的重要文章,對鹽堿地治理和利用再次作出重要指示。因此,貫徹落實總書記重要指示精神,是高校有組織科研面向“鹽堿地綜合利用”和“中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展”重大產(chǎn)業(yè)需求的積極響應(yīng)。

基于對鹽堿地治理和中藥研發(fā)的雙重思考,作者在國內(nèi)外首次提出了“鹽堿地特色中藥農(nóng)業(yè)”新理念,搭建了“鹽堿地生態(tài)改良耐鹽堿中藥材種植有效成分識別與提取耐鹽堿中藥材藥效鑒定、高值化應(yīng)用靶向炎癥與免疫疾病干預(yù)策略”雙向研究模式。即通過鹽堿地改良途徑種植中藥,進(jìn)行靶向炎癥和免疫疾病干預(yù)靶點的有效成分識別與篩選,進(jìn)而推動藥食同源新產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化升級;反過來以炎癥和免疫疾病防治為目標(biāo),通過對耐鹽堿中藥材有效成分地識別、高效提取,進(jìn)一步指導(dǎo)耐鹽堿中藥材種植,形成雙向鹽堿地綜合利用創(chuàng)新科技研發(fā)范式。

1 “以種適地”和“以地適種”相結(jié)合是解決鹽堿地綜合利用的重要舉措

1.1 鹽堿地綜合利用現(xiàn)狀與難題

鹽堿地治理利用是全球性難題。據(jù)聯(lián)合國教科文組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織不完全統(tǒng)計,世界鹽堿地面積約為9.54億公頃,并以每年100～150萬公頃的速度增長,嚴(yán)重制約農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和生態(tài)經(jīng)濟(jì)發(fā)展[1]。我國作為世界第三大鹽堿地分布地區(qū),鹽堿地主要分布在我國的東北、華北、西北以及東部沿海地區(qū),面積約為9 913萬公頃。其中河北省鹽堿耕地總面積為78萬公頃,占河北省總耕地面積的10.4%,對作物生長與土壤生態(tài)具備一定的潛在威脅[2]。開展鹽堿地綜合改造利用,充分挖掘鹽堿地開發(fā)利用潛力,將有助于充分提高鹽堿地的種植收益與生態(tài)效益。鹽堿地治理措施主要包括物理改良、化學(xué)改良、生物改良三種,其中物理改良通過改變耕層土壤物理結(jié)構(gòu)、降低蒸散量、增加深層滲漏量來調(diào)節(jié)土壤水鹽運動,如強化水利工程瀝鹽排鹽、高標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)田建設(shè)綜合治鹽,具有覆蓋面廣、操作性強等優(yōu)點,但是存在治理成本高、水資源制約嚴(yán)重、工程大等缺點;化學(xué)改良則通過添加不同化學(xué)物質(zhì)改良土壤,具有見效快、可選化學(xué)物質(zhì)多、配方靈活等優(yōu)點,但是具有改良后鹽堿地穩(wěn)定性差、持續(xù)時間短、效果單一等缺點,同時還有可能發(fā)生二次污染。而生物改良則是通過種植不同耐鹽植物進(jìn)行土壤改良,具有綠色環(huán)保的優(yōu)點,但高耐鹽新品種育種仍然是提升鹽堿地生產(chǎn)能力的重要限制因素[3]。

在鹽堿地改良利用過程中,耐鹽堿作物品種開發(fā)推廣與精深加工主要集中于糧食作物、飼料糧與林果蔬菜種植3個方面。在糧食作物的種植優(yōu)化研究方面,有學(xué)者開展淺層輕度咸水冬小麥農(nóng)田灌溉試驗,分析咸水灌溉對冬小麥產(chǎn)量和土壤鹽分含量變化的影響,為河北濱海鹽堿地咸水資源安全利用、土壤健康和糧食安全提供科學(xué)依據(jù)[4]。在飼料糧品種選擇方面,有學(xué)者研究不同苜蓿品種在河北濱海鹽堿區(qū)的光合性能及產(chǎn)量性狀的變化差異,驗證了苜蓿營養(yǎng)品質(zhì)對秋眠型和刈割茬次及其交互作用的響應(yīng)關(guān)系[5-6]。在林果蔬菜種植品種培育方面,開發(fā)了海興堿梨、秋雪蜜桃、南齊茴香、茶棚甜瓜、堿地西瓜等不同品種,進(jìn)一步推動資源整合、信息共享、聯(lián)合創(chuàng)新,不斷提升精細(xì)化加工[7]。

堅持生態(tài)和生產(chǎn)、治理和利用、短期與長期相結(jié)合,堅持“以種適地”和“以地適種”相結(jié)合,堅持治水、改土、改種協(xié)調(diào)推進(jìn),分區(qū)分類分析鹽堿地開發(fā)潛力和支撐條件,與高標(biāo)準(zhǔn)農(nóng)田建設(shè)相銜接,以現(xiàn)有鹽堿耕地改造提升為重點,統(tǒng)籌推進(jìn)耕地后備資源開發(fā)利用,強化科研支撐條件,強化多途徑利用,大力發(fā)展鹽堿地特色農(nóng)業(yè),是以鹽堿地綜合開發(fā)和可持續(xù)利用為目標(biāo)的中國舉措[8]。而“以種適地”的關(guān)鍵在于突破鹽堿地生物育種核心問題,由主要治理鹽堿地適應(yīng)作物向更多選育耐鹽堿植物適應(yīng)鹽堿地轉(zhuǎn)變,加快選育耐鹽堿特色品種,加強適宜鹽堿地作物品種開發(fā)推廣,堅持“宜耕則耕、宜林則林、宜草則草”,有效拓展適宜作物播種面積,積極發(fā)展深加工[9]?？傊?鹽堿地綜合治理的關(guān)鍵“卡脖子”問題在于缺乏突破性耐鹽堿和綜合性狀優(yōu)良品種[10]。

1.2 鹽堿地改良與耐鹽堿作物培育經(jīng)驗總結(jié)

“以地適種”主要從“改土”入手,即通過各種改良措施降低土壤鹽堿含量;“以種適地”主要從“改種”入手,即通過各種手段選育耐鹽堿的農(nóng)作物。作者及其華北理工大學(xué)研究團(tuán)隊從“改土”和“育種”兩方面著手,在濱海鹽堿地改良方面進(jìn)行了諸多研究,形成了具有獨立自主知識產(chǎn)權(quán)的原位精準(zhǔn)鹽堿地改良”技術(shù)。腐植酸能夠和其他輔助劑的鈣、鐵離子結(jié)合,促進(jìn)地表20～30 cm的細(xì)顆粒土壤形成大顆粒團(tuán)粒結(jié)構(gòu),降低了細(xì)顆粒土壤的毛細(xì)現(xiàn)象,大大改善了蒸發(fā)水分?jǐn)y帶鹽分到地表面和逐漸積聚形成的鹽漬化;同時,腐植酸能吸附土壤中可溶性鹽,降低土壤電導(dǎo)率,減少土壤中游離的鹽分,從而降低土壤鹽濃度,讓作物免受鹽漬化的侵害。而利用石墨烯巨大的比表面積、良好的吸附性能、優(yōu)良的電子傳輸?shù)刃阅?建立腐植酸基石墨烯生態(tài)改良劑,能夠改善土壤的物理(土壤孔隙度、體積密度和持水量)、化學(xué)(pH、電導(dǎo)率、營養(yǎng)元素)和生物(微生物量和礦化或降解程度)參數(shù),對作物的養(yǎng)分吸收、生理作用以及防御機制具有積極地影響;既能對不同土壤的田間水容量、空氣容量、滲透性和孔隙度產(chǎn)生積極地影響,又可以通過增加植物生長所需的礦質(zhì)營養(yǎng)來提高土壤肥力;腐植酸還是促進(jìn)種子萌發(fā)和植物生長的刺激劑,對植物的養(yǎng)分吸收和營養(yǎng)元素的運輸起到積極的作用,也對植物的根系構(gòu)型和周邊土壤環(huán)境改善產(chǎn)生積極地影響,提高植物對逆境脅迫的耐受性[11]。在耐鹽堿藥用植物培育方面,通過藥用植物對鹽脅迫的形態(tài)和生理的響應(yīng)規(guī)律研究,基于由愈傷組織鹽脅迫誘導(dǎo)技術(shù)、誘變加鹽脅迫篩選技術(shù)、雜交育種以及分子輔助鑒定相結(jié)合構(gòu)成的鹽脅迫定向誘導(dǎo)和篩選技術(shù),實現(xiàn)了中藥材耐鹽、優(yōu)質(zhì)育種效率地提升[12],并對選育的堿地蒲公英新品種進(jìn)行了有效成分分析和中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評價工作[13]。

2 耐鹽堿-高藥效協(xié)同機制研究是解決鹽堿地生物育種核心問題的關(guān)鍵

2.1 環(huán)境脅迫促進(jìn)道地中藥形成的機制是解析耐鹽堿-高藥效協(xié)同機制的基礎(chǔ)

“以種適地”和“以地適種”相結(jié)合,有助于拓寬冀地鹽堿地綜合利用的途徑,進(jìn)一步提升中醫(yī)藥的經(jīng)濟(jì)與生態(tài)效益。從生理上看,鹽脅迫對植物的生長和繁衍的影響主要是由滲透脅迫和離子傷害造成的,植物的耐鹽堿性主要是通過合成滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)、提高抗氧化酶活性、對離子的選擇性吸收及pH平衡和誘導(dǎo)抗鹽堿相關(guān)基因表達(dá)來實現(xiàn)的。已有研究顯示,黃芪等耐鹽堿中藥在應(yīng)對逆境時會發(fā)生一系列生理變化,不僅能使植物更好地適應(yīng)生長環(huán)境,還可促進(jìn)次生代謝物的合成與積累,增加藥材的藥效活性成分[14-16]。同樣,耐鹽堿植物常具有改良土壤的能力,能夠通過吸收土壤中的鹽分和其他有害物質(zhì),減少土壤中的鹽堿濃度,改善土壤的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。這一過程有助于提高土壤的肥力,增加土壤的有機質(zhì)含量,從而提供更適宜于作物生長的土壤環(huán)境,不僅有助于提高作物的產(chǎn)量和質(zhì)量,還對土地的可持續(xù)利用和生態(tài)平衡產(chǎn)生積極影響[17-19]。

針對中藥資源,研究表明僅有少數(shù)品種能夠在鹽堿地存活并發(fā)揮藥用價值,如枸杞、濱藜、羅布麻、北沙參等中藥[20-23],其能夠減少土壤中的鹽堿濃度以改善土壤質(zhì)量,還可促進(jìn)次生代謝物的產(chǎn)生來增加藥材的藥效活性成分。中藥(或藥用植物)種植受產(chǎn)地天氣、地理和自然條件影響極大,對生長環(huán)境要求極高。在生長發(fā)育過程中,受光照、溫度、水分、土壤理化性質(zhì)、微量元素含量、微生物、病蟲害、食草動物和人工干擾的影響較多,所以中藥資源具有周期長、藥效差異大、活性成分未知等特點[24]。另外,中藥材從野生轉(zhuǎn)為栽培是導(dǎo)致藥材質(zhì)量下降的主要原因,由于次生代謝產(chǎn)物的生態(tài)作用與藥材活性成分藥理作用的生物學(xué)本質(zhì)是一致的。因此,在逆境脅迫狀態(tài)下次生代謝產(chǎn)物具有較高的藥理活性,藥材質(zhì)量最佳,即環(huán)境脅迫促進(jìn)了道地中藥的形成[25,26]。然而,環(huán)境脅迫促進(jìn)道地中藥的形成機制不明,即耐鹽堿相關(guān)信號與藥效合成途徑關(guān)鍵通路信號互作機制不明。

2.2 華北理工大學(xué)植物基因組學(xué)平臺建設(shè)搭建了中藥高藥效合成途徑研究平臺

測序技術(shù)的升級迭代促進(jìn)了植物生長發(fā)育調(diào)控以及響應(yīng)環(huán)境脅迫的表觀遺傳學(xué)研究,基因組尺度的表觀修飾動態(tài)變化研究和特定因子介導(dǎo)的時空特異性表觀修飾研究,在作物起源馴化、種質(zhì)創(chuàng)新、育種改良研究中起到了重要的推動作用[27]。通過轉(zhuǎn)錄組測序?qū)Σ町惢虻耐诰?能夠篩選出核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和關(guān)鍵候選基因;通過代謝組學(xué)研究,將候選基因與表型進(jìn)行關(guān)聯(lián);通過酶表征數(shù)據(jù),對酶基因的性質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)。然后,利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)對獲得的酶進(jìn)行改造,再應(yīng)用合成生物學(xué)的方法,將生物合成途徑和關(guān)鍵酶整合到工程菌底盤中,從而異源高效生產(chǎn)各種目標(biāo)天然產(chǎn)物。這一系列的研究方法,已經(jīng)成為藥物植物天然產(chǎn)物的生物合成研究的通用策略[28,29]。

作者研究團(tuán)隊在作物基因組學(xué)、生物信息學(xué)、組學(xué)數(shù)據(jù)庫搭建方面取得了一系列原創(chuàng)性成果[30],在國際上首次成功破譯多種作物的高質(zhì)量基因組信息,并率先完成了流蘇馬兜鈴、乳香、雪膽基因組測序,積累了豐富的植物基因組結(jié)構(gòu)與功能研究經(jīng)驗,并搭建了世界上第一個用于存儲和分析藥用植物基因組的綜合數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站,儲存有160種藥用植物和對應(yīng)的195個不同版本的基因組和相關(guān)的255種中草藥信息[31],不僅為藥用植物基因組結(jié)構(gòu)和功能研究提供了分析平臺,對藥用植物資源的開發(fā)也具有重要的現(xiàn)實意義和實用價值。前期篩選了酸棗、連翹、艾草、紫蘇、祁木香、菊花、決明子、黃芩等40多個品種進(jìn)行鹽堿地種植,發(fā)現(xiàn)黃芩、知母、射干、板藍(lán)根、苦參等中藥材品種適宜鹽堿地環(huán)境,并根據(jù)中藥材種植農(nóng)藝學(xué)性狀、產(chǎn)量等指標(biāo)建立了鹽堿地中藥材評價體系;對鹽堿地不同土層的鹽堿度、pH值、營養(yǎng)成分和土壤微生物進(jìn)行了測定,為開展鹽堿地中藥材種植與推廣提供了基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)。

3 靶向炎癥與免疫疾病的干預(yù)策略為解析藥用植物有效成分提供了新的思路

炎癥免疫性疾病是一組可引起多器官、多系統(tǒng)損害的慢性炎癥疾病,其特點是具有共同的炎癥機制和免疫失調(diào),其具體病因和發(fā)病機制尚未明確,與遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)。這類發(fā)病率高、伴發(fā)疾病多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、遷延不愈的疾病,是影響全世界乃至我國人民正常生活并造成重大負(fù)擔(dān)的疾病之一。因此,對此類疾病相關(guān)靶點藥物的開發(fā)一直是新藥研發(fā)的一個熱點領(lǐng)域。作者前期通過群體遺傳學(xué)研究、全基因組芯片研究、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)區(qū)域高通量測序以及跨種族大樣本量Meta分析等,解析疾病基因組變異圖譜,發(fā)現(xiàn)銀屑病、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等40 多種疑難重癥的 300多個易感基因及診斷靶點,構(gòu)建中國人群蛋白截斷變異圖譜和結(jié)構(gòu)變異圖譜;構(gòu)建中國人群HLA 全區(qū)域精準(zhǔn)變異圖譜;靶向炎癥與免疫疾病發(fā)現(xiàn)了一批疾病風(fēng)險預(yù)測、疾病預(yù)警遺傳標(biāo)記和新藥研發(fā)、臨床干預(yù)的潛在靶點,為推動相關(guān)疾病基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用提供依據(jù)[32,33]。

中藥具有天然調(diào)節(jié)炎癥和免疫系統(tǒng)作用機制。以十大冀藥(酸棗仁、連翹、金銀花、苦杏仁、黃芩、柴胡、天花粉、山楂、蒼術(shù)、知母)、八大祁藥(祁菊花、祁山藥、祁紫菀、祁沙參、祁薏米、祁芥穗、祁白芷和祁花粉)為例,酸棗仁提取物能夠通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群平衡,抑制血清腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素(Interleukin-1β,IL-1β)、IL-2和IL-6炎癥因子釋放,改善免疫功能,從而緩解睡眠剝奪引起的焦慮行為[34]。連翹及其主要活性成分通過作用于免疫器官脾臟和胸腺,T、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷(Natural Killer cell, NK)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等,緩解機體炎性反應(yīng),維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性[35]。金銀花-連翹藥通過對核受體的活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子生物功能等通過多靶點、多通路干預(yù)銀屑病進(jìn)展[36]?？嘈尤受諏β寻椎鞍渍T導(dǎo)的哮喘小鼠輔助性T1細(xì)胞(HelperTcell 1, Th1)/Th2免疫失衡具有調(diào)節(jié)作用[37]。黃芩素可通過阻斷轉(zhuǎn)化生長銀子(Transform growth factor-β1, TGF-β1)/結(jié)締組織生長因子(Connective tissue growth factor, CTGF)信號通路,減輕小鼠皮損組織炎癥反應(yīng)、抑制皮損組織血管新生,進(jìn)而改善銀屑病樣皮損[38]。柴胡、天花粉及其方劑在臨床銀屑病治療方面具有突出效應(yīng)[39, 40]。倉術(shù)提取物能夠有效抑制TNF-α誘導(dǎo)的人角質(zhì)形成細(xì)胞增殖,可能具有潛在的治療銀屑病的作用[41]。知母對咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠的治療作用與細(xì)胞凋亡有關(guān)[42]。多組學(xué)聯(lián)合分析或數(shù)據(jù)挖掘方法也提示,酸棗仁、山楂也是臨床用于各種類型銀屑病的重要組成藥劑之一[43,44]。菊花、沙參、白芷也被證實在臨床上有助于銀屑病的治療。鹽脅迫研究也顯示,連翹[46]、金銀花[47]、黃芩[48]、柴胡[49]、倉術(shù)[50]、知母[51]、菊花[52]、紫菀[53]、沙參[54]等冀產(chǎn)藥材具備一定的耐鹽堿潛力,鹽脅迫能夠促進(jìn)其生理特性的改變,促進(jìn)其次生代謝產(chǎn)物的生成,同時對低濃度鹽脅迫具有一定的耐受性和適應(yīng)性,適用于輕、中度鹽土區(qū)綠化或植被恢復(fù)用途。

雖然對“十大冀藥、八大祁藥”為代表的冀產(chǎn)藥材抗鹽脅迫的種植研究取得了一定的進(jìn)展,但是仍存在優(yōu)勢品種不明確、互作機制不清晰、種植技術(shù)不規(guī)范等制約因素,亟需進(jìn)一步深入探討和研究。同時, “十大冀藥、八大祁藥”為代表的冀產(chǎn)藥材多數(shù)在臨床和動物實驗中顯示出調(diào)節(jié)免疫功能的作用,但是其治療炎癥和免疫疾病的有效成分和有效靶點仍未所知,作用機制探討不夠深入,中藥復(fù)方、中藥單體作用機制和靶向不明,嚴(yán)重的制約了中藥制劑的進(jìn)一步創(chuàng)新與發(fā)展。因此,融合冀產(chǎn)中藥的道地屬性與其耐鹽堿特性,綜合開發(fā)耐鹽堿冀產(chǎn)中藥的優(yōu)勢品種,深入挖掘其藥用屬性與生態(tài)屬性的響應(yīng)因素,將有助于進(jìn)一步提升耐鹽堿冀產(chǎn)中藥的綜合開發(fā)與應(yīng)用價值。

4 結(jié)論

基于“由治理鹽堿地向鹽堿地綜合利用轉(zhuǎn)變,由傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)向現(xiàn)代中醫(yī)藥農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)變”的思路,作者將二者相融合,創(chuàng)新性提出“鹽堿地特色中藥農(nóng)業(yè)”理念:

(1)通過耐鹽堿中藥材推廣種植,利用其富含次級代謝物的優(yōu)點協(xié)助鹽堿地改良,形成抗逆、優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、高效的現(xiàn)代生態(tài)健康中藥種植,研究“植物-土壤”交互作用機制,為鹽堿地綜合利用提供新的思路,將種植中藥材的良田置換出來,為國家保三大主糧耕地的戰(zhàn)略決策提供支持。

(2)通過藥用植物對鹽脅迫的形態(tài)和生理的響應(yīng)規(guī)律研究,構(gòu)建鹽脅迫定向誘導(dǎo)和篩選技術(shù),提升藥用植物(中藥)耐鹽、優(yōu)質(zhì)育種效率,篩選耐鹽堿的優(yōu)質(zhì)藥用植物(中藥)品種,構(gòu)建藥用植物(中藥)耐鹽堿基因和其有效成分共表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò),搭建基因組學(xué)數(shù)據(jù)資源共享及分析平臺,為耐鹽堿中藥材培植提供豐富的數(shù)據(jù)和基因資源注釋信息。

(3)通過方便、快捷、性價比高的生態(tài)種植集成關(guān)鍵技術(shù),構(gòu)建中藥植物栽培技術(shù)體系;實時、無損、可現(xiàn)場部署遙感技術(shù)和無損檢測技術(shù),構(gòu)建鹽堿地改良監(jiān)測、預(yù)警和評估體系;共享、精確、高通量的基因組測序技術(shù),靶向分析藥用植物(中藥)耐鹽堿基因和有效成分合成途徑;精準(zhǔn)、科學(xué)、特定靶向的體內(nèi)外藥效鑒定技術(shù),研發(fā)炎癥和免疫疾病干預(yù)新靶點,向上游指導(dǎo)耐鹽堿中藥材的篩選和種植,推動“中醫(yī)藥+產(chǎn)業(yè)”;向下游以研發(fā)功能食品和藥食同源新產(chǎn)品為目標(biāo),形成濱海地區(qū)特色鹽堿地耐鹽堿中藥植物精深加工和高值化利用產(chǎn)業(yè),對于增加農(nóng)民收入,鞏固脫貧攻堅,實現(xiàn)鄉(xiāng)村振興具有重要的科學(xué)意義和經(jīng)濟(jì)價值。