2024年2月12日，《自然·神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）在線刊登了浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明團隊的研究成果“A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety”（DOI：10.1038/s41593-023-01562-7）。該研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)主嗅球→腳背側(cè)皮層→臂旁核→丘腦下旁核通路在恐懼和焦慮中的重要作用，拓展并加深了人們對恐懼和焦慮神經(jīng)機制的理解和認識，也為理解焦慮障礙等精神疾病的發(fā)病機制提供了新的思路。

利用天敵氣味2，4，5-三甲基-3-噻唑啉（TMT）作為恐懼刺激源，研究人員發(fā)現(xiàn)皮層杏仁核和內(nèi)側(cè)杏仁核神經(jīng)元凋亡的小鼠對TMT 誘發(fā)的凍結(jié)等行為明顯降低，但不影響恐懼逃跑行為。病毒示蹤與免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)腳背側(cè)皮層（DP）Fos 表達顯著增加，DP 與主嗅球形成環(huán)路連接，且該環(huán)路經(jīng)TMT 刺激后活性顯著升高。進一步抑制DP 神經(jīng)元功能，發(fā)現(xiàn)小鼠面對TMT刺激時不會表現(xiàn)出明顯的逃跑行為，并且凍結(jié)等行為顯著降低。相反激活DP神經(jīng)元誘發(fā)小鼠產(chǎn)生逃跑行為，并導(dǎo)致瞳孔變大等恐懼樣反應(yīng)。接下來，研究人員發(fā)現(xiàn)杏仁核局部損毀并聯(lián)合抑制DP神經(jīng)元功能的小鼠對TMT 誘發(fā)的逃跑行為幾乎消失且凍結(jié)等行為進一步降低。病毒示蹤發(fā)現(xiàn)投射至DP 與皮層杏仁核的主嗅球僧帽/絲狀細胞是兩群獨立的神經(jīng)元。上述功能及結(jié)構(gòu)結(jié)果表明，DP能夠與杏仁核協(xié)同介導(dǎo)嗅覺恐懼。

聯(lián)合病毒示蹤及膜片鉗電生理等技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)DP 與前端淺層外側(cè)臂旁核（PBNsl）膽囊收縮素（Cck）陽性神經(jīng)元形成環(huán)路連接，繼而下行支配丘腦下旁核（PSTh）的速激肽1（Tac1）陽性神經(jīng)元，繪制出一條具有分子特異性標(biāo)記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→PBNslCck+→PSThTac1+四級神經(jīng)環(huán)路。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該環(huán)路在TMT 誘發(fā)的恐懼逃跑行為中顯著激活，抑制該環(huán)路顯著降低小鼠逃跑行為，降低恐懼反應(yīng)。由于反復(fù)、過度的恐懼刺激會導(dǎo)致焦慮障礙等精神疾病，研究人員發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)連續(xù)激活該通路3 d，每天1 h，小鼠即表現(xiàn)出明顯的焦慮樣表型，而在急性束縛應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮樣模型小鼠中抑制該環(huán)路具有抗焦慮效果。這些研究表明，這條前腦至后腦的恐懼神經(jīng)環(huán)路也能夠調(diào)控焦慮。

論文第一作者為王浩研究員、王勤博士和崔劉哲、馮筱揚博士研究生。研究得到國家腦計劃、國家自然科學(xué)基金等資助以及南京腦觀象臺技術(shù)支持。