劉瑩 盧寧

肺炎克雷伯桿菌是一種較為常見的機會性病原體,屬革蘭陰性桿菌, 隨著臨床抗生素使用增多, 近年來肺炎克雷伯桿菌臨床發(fā)生率較前明顯增高, 已成為僅次于大腸埃希菌的第二大條件致病菌, 其中感染仍以呼吸道感染最為常見［1］?；谄涓叨玖鸵装l(fā)轉(zhuǎn)移性感染的特征, 可引起呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染以及肝膿腫等, 甚至可以發(fā)展成膿毒血癥。根據(jù)其毒力特征, 可分為經(jīng)典和高毒力型肺炎克雷伯桿菌感染常累及全身, 病情發(fā)展迅速, 累及多臟器, 預后極差, 死亡率高［2］。近期于本院診治的對于多種藥物敏感的高毒力肺炎克雷伯桿菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae,hvKP)感染患者, 均出現(xiàn)多個器官及組織膿腫, 伴有嚴重的多臟器損害, 且療程均較長, 本文將這3 個病例特點及治療方案總結(jié)歸納, 對其進行回顧性分析, 為臨床應對此類感染提供參考, 望對此致病菌多加重視, 早期根據(jù)藥敏結(jié)果針對性用藥, 減少患者住院時間, 提高臨床治療效果, 改善預后。

1 臨床資料

病例1：患者男性, 35 歲, 以“尿痛5 d, 加重伴頭暈嘔吐1 d”為主訴于2020 年3 月26 日入院, 既往痛風病史10 余年, 雙手掌指關節(jié)畸形, 2 型糖尿病病史3 年, 平素血糖控制欠佳。吸煙、飲酒史20 余年,查體：體溫(T)：36.8℃, 脈搏(P)：116 次/min, 血壓(BP)：120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa), 神清, 體型肥胖, 耳廓、掌指關節(jié)多處可見痛風石, 右側(cè)鼻翼軟組織發(fā)紅、腫脹、皮溫高、有壓痛。右膝關節(jié)紅、腫、熱、痛。入院時血糖29.0 mmol/L, 尿常規(guī)白細胞1417.1/μl,肺CT 提示雙肺大小不等結(jié)節(jié)影, 予以降糖、補液、抗炎對癥治療?；颊咦≡哼^程中出現(xiàn)抽搐, 完善頭部CT未見異常, 右側(cè)面部皮下類圓形軟組織影。進一步完善頭顱核磁檢查提示雙側(cè)大腦半球及小腦多發(fā)異常信號影, 再次查肺部CT 增強提示：雙肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié), 伴空洞形成。抽取患者右側(cè)膝關節(jié)液留取化驗, 關節(jié)液培養(yǎng)結(jié)果回報：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對氨芐西林耐藥, 最后診斷為：尿路感染、腎膿腫、肺膿腫、腦膿腫、鼻翼面部軟組織感染、化膿性關節(jié)炎、痛風、2 型糖尿病, 予以頭孢吡肟 2.0 g, q.8 h., 靜脈滴注(靜滴), 患者住院期間出現(xiàn)呼吸衰竭、消化道出血、肝損傷、急性腎損傷等多器官功能障礙綜合征, 住院共22 d,患者體溫及感染指標呈下降趨勢, 患者由于經(jīng)濟原因出院, 出院后持續(xù)院外靜滴頭孢曲松2.0 g q.12 h.。隨訪：出院數(shù)日后于家中死亡。

病例2：患者男性, 63 歲, 以“尿頻尿急尿痛2 周, 發(fā)熱8 d”為主訴于2020 年2 月21 日入院, 既往體健?；颊呷朐呵伴T診化驗尿常規(guī)尿糖2+, 白細胞3+,鏡檢白細胞639/μl, 自行口服“阿奇霉素”等藥物無好轉(zhuǎn)后入院?？紤]尿路感染, 入院后給予頭孢唑肟靜滴抗炎, 血糖增高予以胰島素調(diào)節(jié)血糖。2020 年2 月24 日腹部CT 回報肝膿腫, 更換為頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉抗炎治療, 2月26日患者突發(fā)腹痛伴寒戰(zhàn)高熱, 血壓下降,急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分13 分, 序貫器官衰竭評估(SOFA)評分4 分, 診斷：肝膿腫, 膿毒性休克, 尿路感染, 立即完善血培養(yǎng),升級為美羅培南抗炎治療, 3 d 后血培養(yǎng)結(jié)果回報：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對氨芐西林耐藥, 隨后降階梯使用頭孢哌酮聯(lián)合奧硝唑治療。3 月16 日復查腹部CT 肝膿腫明顯吸收。住院期間患者白細胞計數(shù)高達36×109/L, 降鈣素原(PCT)達22.34 μg/L, C 反應蛋白(CRP)達144.14 mg/L, 共住院25 d, 出院后未再使用任何抗菌藥物。5 月13 日隨訪時腹部CT 提示肝膿腫明顯吸收。出院6 個月后隨訪無復發(fā)。

病例3：患者女性, 70 歲, 以“左下肢腫脹伴發(fā)熱4 d”為主訴于2020 年3 月19 日入院, 既往糖尿病病史, 化驗白細胞計數(shù)21×109/L, 中性粒細胞百分比(N) 88.7%, CRP 139 mg/L, 完善腹部、肺部CT 及彩超檢查提示肝膿腫、肺膿腫(見圖1)、左小腿低回聲包塊,左下肢深靜脈血栓, 急診行下腔靜脈濾器植入術。術后患者出現(xiàn)膿毒性休克、急性腎損傷、急性肝損傷及凝血功能異常等多器官損害, 給予“比阿培南”靜滴抗炎治療, 2020 年3 月23 日患者左下肢腫脹較前略有緩解, 皮溫高, 彩超提示左小腿低回聲包塊, 膿腫伴液化形成。當日超聲引導下穿刺出膿血性液體, 同時予穿刺液送檢, 3 月25 日穿刺液培養(yǎng)結(jié)果回報：肺炎克雷伯桿菌肺炎亞種, 僅對氨芐西林耐藥。3 月26 日根據(jù)藥敏降階梯為“莫西沙星”抗炎治療14 d, 先后應用哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、氨曲南靜滴, 出院前復查肝肺膿腫均見吸收(見圖2), 左小腿膿腫也逐步吸收。共住院60 d, 出院后口服“頭孢克肟”“左氧氟沙星”抗炎及“利伐沙班”抗凝治療共3 個月, 病后6 個月隨訪無復發(fā)。

圖1 肝膿腫、肺膿腫影像學資料

圖2 出院前復查肝肺膿腫影像學資料

2 討論

1986 年我國臺灣第一次提到了高毒力肺炎克雷伯桿菌的概念, 由于其可引起多部位感染甚至多部位膿腫, 故定義為高毒力, 至今為止, 高毒力肺炎克雷伯桿菌尚無進一步公認的定義［3］, 此后高毒力肺炎克雷伯桿菌所致的多器官膿腫已成為嚴重威脅患者生命的感染類型, 感染高毒力肺炎克雷伯桿菌可引起多個器官或組織部位的感染, 如肺、泌尿系統(tǒng)、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼、肌肉組織等轉(zhuǎn)移性感染, 常表現(xiàn)為局部膿腫, 進而進展為組織液化、壞死［4］。高毒力肺炎克雷伯桿菌與普通肺炎克雷伯桿菌的區(qū)別主要有以下幾個方面：①高毒力肺炎克雷伯桿菌除感染長期臥床或免疫力低下的患者外還可以感染既往體健的青中年人群,本文3 例患者年齡均在70 歲及以下, 其中最年輕患者僅35 歲。②高毒力肺炎克雷伯桿菌感染較多以肝膿腫為第一癥狀就診, 并可累及多個組織器官出現(xiàn)感染灶。③高毒力肺炎克雷伯桿菌的培養(yǎng)菌落多為高粘表型, 具有高粘表型的肺炎克雷伯桿菌的致病力和毒力明顯更強, 更容易引起健康年輕患者的嚴重遷徙性感染［5,6］。在高毒力肺炎克雷伯桿菌感染的患者中, 有較多研究已經(jīng)證實, 除糖尿病外, 免疫功能低下、風濕免疫病、消化系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、近期手術史也是肺炎克雷伯桿菌感染的危險因素［7-9］, 但糖尿病仍是肺炎克雷伯桿菌感染的主要危險因素, 主要因為血糖升高時中性粒細胞的吞噬殺菌功能被明顯抑制, 使感染幾率增加［10,11］。本文中的3 例患者平均年齡56 歲, 其中2 例患者伴有高血糖病史, 且平素血糖控制差, 1 例患者雖然既往否定糖尿病病史, 但入院后血糖偏高, 需胰島素控制血糖, 這與之前報道的高毒力肺炎克雷伯桿菌所致肝膿腫中合并糖尿病比例高達76.3%這一結(jié)果一致［12］。高毒力肺炎克雷伯桿菌常呈現(xiàn)出多發(fā)性感染, 也曾有病例報告指出多部位感染除了較多的肺部和肝臟外, 還有化膿性腦膜炎, 心內(nèi)膜炎、眼部、肌肉組織感染等, 但發(fā)生率較低, 因此高毒力肺炎克雷伯桿菌感染后都要積極尋找感染病灶, 同時盡可能早期提供病原學檢測, 依據(jù)病原學檢測結(jié)果使用敏感藥物, 避免經(jīng)驗性用藥后造成耐藥菌感染。

肺炎克雷伯桿菌多數(shù)侵襲部位為肺部, 因此早期識別肺部影像學尤為重要, 由于早期急性肺炎克雷伯桿菌肺炎不明顯, 早期不易被發(fā)現(xiàn), 需多次復查CT 明確肺部感染進展情況, 肺炎克雷伯桿菌肺炎的CT 表現(xiàn)具有多種形式, 其中典型的表現(xiàn)是葉間裂下墜, 除此之外還可以表現(xiàn)為大葉型、小葉型, 也可以局限在部分肺葉或者雙肺下葉, 形成多發(fā)性蜂窩狀膿腫或空洞形成, 或者沿支氣管束走行, 類似支氣管肺炎影像。因此早期行肺部CT 檢查有利于及時發(fā)現(xiàn)肺膿腫空洞形成［13］, 早期識別感染的數(shù)量、范圍以及早期制定治療方案, 及時挽救患者生命。

高毒力肺炎克雷伯桿菌的感染往往病情嚴重且進展迅速, 一般會首選級別較高, 廣覆蓋的抗菌藥物, 根據(jù)2020 年發(fā)布的藥敏監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示, 高毒力肺炎克雷伯桿菌對臨床上使用的常見抗菌藥物的耐藥率較低［14］, 這與本概念觀察到的臨床結(jié)果一致, 高毒力肺炎克雷伯桿菌對臨床抗生素均敏感, 包括三代頭孢、四代頭孢、喹諾酮類以及碳青霉烯類藥物等, 但對氨芐西林天然耐藥［15］。積極用藥后治療效果仍不盡人意, 或者住院時間仍很長。雖然目前對于高毒力肺炎克雷伯桿菌暫無明確的最佳治療藥物, 但是建議在肝腎功能安全的前提下, 首先考慮對組織臟器敏感、滲透性強、副作用小的藥物。本文中介紹的3 例患者均感染高毒力肺炎克雷伯桿菌明確, 出藥敏結(jié)果后均及時調(diào)整為敏感的四代頭孢或碳青霉烯類藥物加強抗感染治療, 但部分仍無明顯改善, 這提示對于高毒力肺炎克雷伯桿菌感染應更早期使用敏感的抗生素［16］, 但仍要重視過于積極的廣覆蓋治療會導致耐藥菌的產(chǎn)生。有研究指出: 在我國肺炎克雷伯桿菌對頭孢類抗生素的耐藥性可達40%以上［17,18］, 隨著β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生, 肺炎克雷伯桿菌耐藥性逐漸增加［19］。雖然目前發(fā)現(xiàn)的高毒力肺炎克雷伯桿菌的耐藥率沒有普通肺炎克雷伯桿菌嚴重, 但是高毒力肺炎克雷伯桿菌可致健康年輕人的嚴重感染, 且多發(fā)生多器官遷徙性感染, 一旦高毒力肺炎克雷伯桿菌廣泛耐藥,那么高毒力肺炎克雷伯桿菌所致的感染將會非常難控制, 死亡率將會上升。

本文中3 例患者均出現(xiàn)2 個及2 個以上部位的感染, 2 例患者伴有休克, 3 例患者平均住院時長35.6 d,其中1 例患者出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)膿腫, 出院后死亡, 其余2 例患者療程也相對較長, 目前對于肺炎克雷伯桿菌治療指南并沒有統(tǒng)一建議使用哪種抗菌藥物更好或明確的治療時間, 但臨床中對于肝膿腫的治療總療程至少應持續(xù)4～6 周, 肺膿腫患者總治療療程至少6～8 周,腦膿腫則時間更長, 并且在持續(xù)靜脈用藥后, 對于體溫正?；蛘吒腥局笜讼陆档幕颊呖尚蜇灋榭诜股刂委? 亦有文獻表明除了早期使用敏感的抗菌藥物治療外, 經(jīng)皮肝膿腫穿刺引流可提高肝膿腫患者生存率, 預后良好, 這樣不僅可以縮短住院時間, 也可減少患者經(jīng)濟費用。

綜上所述, 高毒力肺炎克雷伯桿菌的感染往往危重, 需引起臨床醫(yī)生的重視, 希望隨著科學技術的發(fā)展, 高毒力肺炎克雷伯桿菌的檢測手段及預防治療技術隨之提高, 盡早識別及診斷, 根據(jù)藥敏試驗使用敏感抗菌藥治療, 減少耐藥菌株的出現(xiàn), 縮短患者住院時間, 逐步完善和提高對于高毒力肺炎克雷伯桿菌的治療方案。