廖星月 楊茜嵐 何慧薇

肌少癥是一種與年齡明確相關(guān)的綜合征,其特征是肌肉質(zhì)量和肌肉強(qiáng)度降低,會(huì)導(dǎo)致跌倒、骨折等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。肌少癥的概念最早由Irwin Rosenberg在1989年提出。歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP)于2010年首先達(dá)成肌少癥共識(shí),定義其為一種增齡相關(guān)的肌肉量減少、肌肉力量下降和(或)軀體功能減退的老年綜合征[2]。2016年,肌少癥以ICD-10-MC診斷代碼被添加到國(guó)際疾病分類(lèi)中[3]。

肌少癥臨床診斷需包含3個(gè)主要方面:骨骼肌質(zhì)量減少、肌肉力量下降和肌肉功能減退。肌少癥的診斷方法和工具有很多,目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷方法。據(jù)2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)的共識(shí),肌少癥的一般診斷流程分為4步:發(fā)現(xiàn)—評(píng)估—確診—分級(jí)[4]。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)60歲及以上人群的Meta分析結(jié)果顯示,老年男性肌少癥總體患病率為18.1%,高于老年女性的16.4%[5]。

肌少癥是老年人群常見(jiàn)疾病,本質(zhì)是肌纖維數(shù)量與橫截面積下降及蛋白質(zhì)凈降解,老年人肌少癥的發(fā)生除了與年齡、性別相關(guān),還受環(huán)境、種族、生活方式等多種因素影響,且與多種疾病和預(yù)后密切相關(guān),是導(dǎo)致老年人機(jī)體功能和生活質(zhì)量下降甚至死亡的重要原因之一。AWGS 2019年報(bào)告指出,肌少癥的發(fā)生與衰老、激素失調(diào)、甲狀腺功能異常、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失、線(xiàn)粒體功能障礙、營(yíng)養(yǎng)/吸收不良、運(yùn)動(dòng)減少、炎癥反應(yīng)、惡病質(zhì)等有關(guān)[4]。其中,營(yíng)養(yǎng)對(duì)肌肉健康起著重要作用。老年人在影響肌肉穩(wěn)態(tài)的微量營(yíng)養(yǎng)素方面有攝入不足的風(fēng)險(xiǎn),如與Hcy代謝有關(guān)的B族維生素?cái)z入不足[6-7]。老年人存在維生素B(VitB)水平降低的風(fēng)險(xiǎn),可導(dǎo)致Hcy水平升高。本綜述擬探討Hcy與肌少癥以及肌少癥相關(guān)指標(biāo)(肌肉質(zhì)量、肌肉力量和軀體功能)之間的關(guān)系。

1 Hcy的合成與代謝

Hcy是一種含硫氨基酸,其結(jié)構(gòu)與氨基酸相同,但不是20種必需氨基酸之一,其由甲硫氨酸(methionine,Met)通過(guò)多個(gè)步驟生物合成,然后通過(guò)再甲基化途徑和轉(zhuǎn)硫途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)化[8]。

1.1 Hcy的合成 首先,Met在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的催化下將ATP上的腺苷轉(zhuǎn)移到Met上,生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosine methionine,SAM);其次,SAM在各種甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用下,為DNA、RNA、蛋白質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等受體分子提供活性甲基,使其甲基化,而SAM去甲基后轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosine homocysteine,SAH);最后,SAH在水解酶的作用下水解脫去腺苷,生成Hcy[9]。

1.2 Hcy的代謝 Hcy代謝主要是再甲基化和轉(zhuǎn)硫化兩條途徑。(1)再甲基化途徑有2種方式:第一種是Hcy在N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及其輔酶VitB12的作用下接受N5-甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)化為Met,完成Met循環(huán);第二種是Hcy在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下接受甜菜堿提供的甲基轉(zhuǎn)化為Met。(2)轉(zhuǎn)硫化途徑分為2步:首先,Hcy在胱硫醚β合酶及其輔酶VitB6的催化下轉(zhuǎn)化為胱硫醚;其次,在胱硫醚γ裂合酶及其輔酶VitB6的作用下生成半胱氨酸[10]。

2 高Hcy血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)

正常情況下,血漿Hcy水平為5～15μmol/L,當(dāng)Hcy>15μmol/L時(shí)稱(chēng)為HHcy[11]。HHcy發(fā)生的原因大致可分為5 類(lèi):酶問(wèn)題、缺乏輔因子、蛋氨酸攝入過(guò)多、某些疾病和攝入某些藥物[12-13]。Hcy水平升高可導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激、促進(jìn)蛋白質(zhì)聚集和功能紊亂、刺激細(xì)胞凋亡、誘發(fā)炎癥等,繼而會(huì)損害細(xì)胞、組織和器官,影響身體健康。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),HHcy與多種老年性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、糖尿病等有關(guān)[14]。此外,HHcy還可能與骨折、殘疾、虛弱、步態(tài)緩慢、平衡能力差和身體功能差有關(guān)[7]。

3 Hcy與肌少癥及其相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

3.1 Hcy與骨骼肌質(zhì)量 骨骼肌含量是肌少癥診斷中重要的一部分,國(guó)內(nèi)外對(duì)Hcy與骨骼肌質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行了研究。韓國(guó)一項(xiàng)面向18～95歲社區(qū)健康人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),HHcy與低骨骼肌質(zhì)量(low skeletal muscle mass,LMM)存在顯著關(guān)聯(lián),Hcy水平增加會(huì)相應(yīng)地增加LMM的風(fēng)險(xiǎn)[15]。除了健康人群,在患病人群中也有相關(guān)研究。一項(xiàng)納入138例65歲及以上正在接受血液透析的病人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),Hcy水平升高與老年血液透析病人肌肉質(zhì)量降低有關(guān)[16]。另一項(xiàng)對(duì)423例外周動(dòng)脈疾病病人的研究也發(fā)現(xiàn),血漿Hcy水平與小腿肌肉面積呈顯著負(fù)相關(guān)[17]?？偟膩?lái)說(shuō),Hcy水平升高與骨骼肌質(zhì)量下降存在關(guān)聯(lián)。

3.2 Hcy與肌肉力量 握力是評(píng)估肌肉力量的重要指標(biāo),也是診斷肌少癥的一部分,已有許多關(guān)于Hcy與握力關(guān)系的臨床研究。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)50歲及以上健康人群的研究發(fā)現(xiàn),在女性中,Hcy與握力呈負(fù)相關(guān),而在男性中未見(jiàn)相關(guān)性[7]。荷蘭的一項(xiàng)研究顯示,Hcy水平與握力呈負(fù)相關(guān)[18]。但也有研究顯示兩者之間無(wú)明顯相關(guān)性。英國(guó)一項(xiàng)納入845例85歲以上參與者的研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是在橫斷面研究還是隨后的5年隨訪(fǎng)中,均未發(fā)現(xiàn)Hcy水平與握力之間的關(guān)聯(lián)[19]。綜合以上研究的結(jié)果,很難得出一致的結(jié)論,并且研究結(jié)果的差異可能與樣本量較小、選取的隊(duì)列之間有差異、對(duì)與握力相關(guān)的混雜因素的考慮有限等因素相關(guān)。

3.3 Hcy與軀體功能 既往研究表明,高Hcy與軀體功能下降相關(guān),步速是評(píng)估軀體功能的重要指標(biāo)。法國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)3609例65～85歲老年人進(jìn)行橫斷面研究,結(jié)果顯示Hcy水平與最大步行速度呈負(fù)相關(guān)[20]。瑞典一項(xiàng)對(duì)996例75歲老年女性步速與Hcy關(guān)系的研究結(jié)果表明,與其他3個(gè)四分位Hcy組相比,Hcy最高四分位組女性最大步行速度降低約11.1%[21]。美國(guó)也進(jìn)行了類(lèi)似研究,一項(xiàng)針對(duì)774 例50歲以上健康中老年人的研究發(fā)現(xiàn),高Hcy與日常步行速度減慢有關(guān)[22]。綜上,多項(xiàng)研究結(jié)果顯示步行速度與Hcy呈負(fù)相關(guān)性,提示中老年人身體功能下降與Hcy水平升高相關(guān)。因此,HHcy可以被認(rèn)為是活動(dòng)能力下降的潛在可改變的危險(xiǎn)因素[23]。

3.4 Hcy與肌少癥 國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)441例住院病人的臨床研究發(fā)現(xiàn),Hcy水平升高與肌少癥之間呈正相關(guān),且在女性中非常顯著[24]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),Hcy水平增加與握力和步速之間存在顯著的負(fù)相關(guān)(調(diào)整混雜因素后,關(guān)系仍存在),且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Hcy水平與肌少癥發(fā)生呈正相關(guān)[25]。然而,日本的一項(xiàng)臨床研究顯示,Hcy水平與肌少癥之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)[26]。眾所周知,Hcy水平受生活方式、腎功能損害、遺傳和藥物等多種因素的影響,因此,Hcy與肌少癥的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 Hcy可能導(dǎo)致肌少癥的相關(guān)機(jī)制

HHcy與骨骼肌質(zhì)量之間的潛在相關(guān)機(jī)制有多種。首先,Hcy可能通過(guò)氧化應(yīng)激過(guò)程損害骨骼肌。當(dāng)機(jī)體處于HHcy時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物水平明顯升高,脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物丙二醛水平升高,超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化酶活性降低,氧化與抗氧化失衡,骨骼肌萎縮;而用硫化氫鈉(sodium hydrogen sulfide,NaHS)等抗氧化物治療后,HHcy介導(dǎo)的骨骼肌損傷減輕[27-28]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),HHcy可通過(guò)p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)氧化應(yīng)激,導(dǎo)致骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖減少[29]。其次,也有人認(rèn)為Hcy可能通過(guò)引起線(xiàn)粒體功能障礙導(dǎo)致肌少癥。因?yàn)楣趋兰【€(xiàn)粒體功能下降與肌肉體積減小[30]等相關(guān)。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),Hcy可降低線(xiàn)粒體功能,限制肌肉的收縮能力,進(jìn)一步影響肌肉功能[31]。最后,Hcy對(duì)肌肉重塑具有影響。Hcy誘導(dǎo)多種炎癥相關(guān)因子,如基質(zhì)金屬蛋白酶 9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表達(dá)增加,而MMP-9是一種降解纖維細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)膠原的內(nèi)蛋白酶,可引發(fā)組織結(jié)構(gòu)重塑,導(dǎo)致骨骼肌纖維化[32]。另一項(xiàng)動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn),在HHcy期間,骨骼肌血管系統(tǒng)連接蛋白的表達(dá)會(huì)減少,導(dǎo)致肌肉抑制素表達(dá)增加[33],而肌肉抑制素是骨骼肌纖維化的重要調(diào)節(jié)因子[34],從而導(dǎo)致骨骼肌纖維化和萎縮。

Hcy與肌肉力量之間相關(guān)的潛在聯(lián)系機(jī)制是多種多樣的。例如,Hcy水平升高可能通過(guò)多種病理導(dǎo)致肌肉力量下降,炎癥是一個(gè)常見(jiàn)因素[7]。此外,Hcy水平升高可能通過(guò)神經(jīng)毒性和動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致肌肉萎縮和肌肉力量下降。最后,VitB12缺乏(HHcy的風(fēng)險(xiǎn)因素之一)可能導(dǎo)致彈性蛋白、膠原蛋白和蛋白聚糖的結(jié)構(gòu)完整性被破壞,從而導(dǎo)致骨骼肌系統(tǒng)紊亂和肌肉力量下降[35]。

血漿Hcy水平升高與軀體功能下降之間的關(guān)聯(lián)可能是由于高Hcy水平對(duì)血管神經(jīng)和骨骼系統(tǒng)造成影響,損害了活動(dòng)能力和步態(tài)[36-37]。荷蘭的一項(xiàng)研究提出了不同的機(jī)制來(lái)解釋Hcy水平與身體表現(xiàn)之間的關(guān)系[23]。首先,Hcy水平升高會(huì)引起炎癥狀態(tài)和細(xì)胞因子反應(yīng)增加,抑制肌肉組織損傷后的修復(fù),從而促進(jìn)肌肉蛋白水解。其次,高水平的Hcy可能導(dǎo)致認(rèn)知功能受損或癡呆和骨折,從而導(dǎo)致身體機(jī)能下降。最后,Hcy水平的增加與白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensities,WMHs)的增加有關(guān),這與下肢功能有關(guān)。

5 小結(jié)

Hcy可以通過(guò)多種機(jī)制影響骨骼肌,對(duì)維持骨骼肌質(zhì)量和功能起重要作用,并與肌少癥的發(fā)生密切相關(guān)。但Hcy與肌少癥之間的生物學(xué)機(jī)制還未完全闡明,需要進(jìn)行更多的研究深入探索二者之間的關(guān)聯(lián)及確切機(jī)制。