楊海怡,練思雅,蔡世宏,黃樂珊,梅崢嶸△

(1.廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院藥學部,廣州 510150;2.廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室,廣州 5101503.廣東省婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學研究中心,廣州 510150;4.廣州醫(yī)科大學藥學院,廣州 511436)

缺血性腦卒中為老年人常見疾病,其復發(fā)率高、致死率高,進行積極有效的二級預防可以有效降低缺血性腦卒中復發(fā)率[1-2]。氯吡格雷是缺血性腦卒中二級預防的常用藥物之一,口服后需通過細胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19,CYP2C19)轉(zhuǎn)化成有活性的代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用[3-5]。研究證實CYP2C19功能基因缺失變異會導致該酶活性降低,影響氯吡格雷抗血小板效果,最終引起血栓事件發(fā)生增加[6-7]。在臨床研究中,CYP2C19功能等位基因缺失(尤其是最常見的*2和*3變異)與氯吡格雷臨床療效的相關性已被廣泛研究,但結(jié)果不一致[8-11]。CYP2C19功能基因缺失變異率在亞洲人群中高達65%[12],因此了解CYP2C19功能基因缺失變異與氯吡格雷臨床療效的關系對于優(yōu)化缺血性腦卒中患者的抗血小板治療至關重要。目前尚無關于CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷抗血小板治療缺血性腦卒中療效及安全性的系統(tǒng)評價與meta分析。本研究通過對CYP2C19基因檢測指導氯吡格雷抗血小板治療缺血性腦卒中的療效與安全性進行meta分析,旨在為臨床基于CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷個體化抗血小板治療腦卒中提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

全面檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trail、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2023年8月。英文檢索詞:“stoke”“gene/genotype”“clopidogrel”“antiplatelet therapy”。中文檢索詞:“腦卒中”“CYP2C19”“抗血小板”“個體化治療”,同時結(jié)合相應的自由詞和主題詞,全面檢索相關文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準,(1)研究類型:隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象:確診為腦卒中[包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemia attack,TIA)]的患者,家族遺傳史、年齡、性別和種族均不限;(3)干預措施:試驗組為測定CYP2C19基因型,根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性個體化選擇氯吡格雷或其他抗血小板方案治療;對照組為測定CYP2C19基因型,常規(guī)使用氯吡格雷或其他抗血小板方案治療;(4)結(jié)局指標:有效性結(jié)局指標為腦卒中(缺血性腦卒中、出血性腦卒中、TIA)復發(fā)率、全因死亡率及心血管事件(心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心力衰竭)發(fā)生率;安全性結(jié)局指標為出血事件發(fā)生率和胃腸道反應。排除標準,(1)重復發(fā)表的研究;(2)會議摘要、指南;(3)動物實驗、綜述和相關meta分析;(4)未使用氯吡格雷抗血小板治療,未測定CYP2C19基因型;(5)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后患者。

1.3 文獻篩選

兩名研究者獨立篩選文獻,對于存疑的文獻與第3位研究者充分討論后處理,包括:(1)利用Endnote對所得文獻進行篩選,剔除重復文獻;(2)閱讀標題及摘要后排除非人類試驗、綜述和meta分析,進行初步篩選;(3)對剩下的文獻進行全文瀏覽,剔除不符合要求包括(研究對象、結(jié)局指標、干預或?qū)φ詹淮鹕嵋?,以及其他一些無關的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane5.1.0版手冊的RCT偏倚風險評估工具對文獻質(zhì)量進行評價。具體包括:隨機序列生成、分配隱藏、參與者和研究者盲法實施、結(jié)果評估盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告和其他偏倚[13]。

1.5 數(shù)據(jù)提取

對于納入的研究按預先設計的資料提取表獨立提取資料,包括第一作者及發(fā)表年份、腦卒中類型、試驗組和對照組患者例數(shù)、CYP2C19基因型檢測結(jié)果、隨訪時間、試驗組和對照組干預方法、結(jié)局指標等,并交叉復核結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用RevMan5.3軟件進行meta分析,通過計算I2評估研究異質(zhì)性,若I2<50%,P>0.05,說明研究異質(zhì)性低,采用固定效應模型;若I2≥50%,P<0.05,說明研究異質(zhì)性高,采用隨機效應模型。分析結(jié)局指標的比值比(odds ratio,OR)及其 95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻篩選流程圖如圖1所示,納入文獻基本特征見表1,納入研究的干預措施、有效性及安全性結(jié)局指標見表2。在初步確定的267篇潛在相關文獻中,經(jīng)逐步篩選最終納入11篇[14-24]文獻,共8 729例患者,其中試驗組4 497例,對照組4 532例。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的干預措施、有效性及安全性結(jié)局指標

圖1 文獻的篩選流程

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

納入所有研究的結(jié)局指標描述均為低風險,其中9項[15-17,19-24]研究采取了隨機分組的方法,3項[15,18,20]研究偏倚評價存在高風險,見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險

2.3 meta分析

2.3.1腦卒中復發(fā)率

納入的11項研究中有8項[14-17,19,21-22,24]報道了腦卒中復發(fā)率,合計8 367例患者,各研究結(jié)果間的異質(zhì)性高(P=0.009,I2=65%),采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者的腦卒中復發(fā)率比較,差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.48,95%CI:0.28～0.83,P=0.008],見表3。

表3 兩組結(jié)局指標的meta分析結(jié)果

2.3.2全因死亡率

7項[14,16-17,19,21-22,24]研究報道了全因死亡率,合計8 117例患者,各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P=0.440,I2=0),采用固定效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.57,95%CI:0.31～1.06,P=0.070),見表3。ZHOU等[16]的研究觀察了急性缺血性腦卒中和TIA患者7 d的死亡情況,其對照組及試驗組均無患者死亡。唐小榮等[19]的研究隨訪納入患者1～6個月的死亡率,結(jié)果顯示對照組及試驗組均無患者死亡。

2.3.3心血管事件發(fā)生率

7項[14-17,20-21,24]研究報道了心血管事件發(fā)生率,合計8 353例患者,各研究結(jié)果間異質(zhì)性高(P=0.010,I2=58%),采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者心血管事件發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.52,95%CI:0.33～0.82,P=0.005],見表3。

2.3.4出血事件發(fā)生率

有10項[14-19,21-24]研究報道了出血事件發(fā)生率,合計8 822例患者,各研究結(jié)果間異質(zhì)性高(P<0.001,I2=72%),采用隨機效應模型進行meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者出血事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.16,95%CI:0.53～2.50,P=0.710),見表3。

3 討 論

抗血小板治療能有效降低缺血性腦卒中患者嚴重心血管事件發(fā)生風險,對于近期非心源性小腦卒中或高風險TIA患者國內(nèi)外相關指南均推薦阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[3-4]。目前國內(nèi)外已有多項研究證實CYP2C19基因突變與氯吡格雷耐藥有關。然而,大多數(shù)研究都集中在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病上,而關于CYP2C19基因多態(tài)性與腦卒中相關性的研究較少,且研究結(jié)論不一致[25],目前尚無相關meta分析。本研究對CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷治療缺血性腦卒中或TIA的療效與安全性進行meta分析,結(jié)果顯示,與常規(guī)抗血小板治療方案比較,基于CYP2C19基因型檢測進行氯吡格雷個體化抗血小板治療可明顯降低腦卒中或TIA患者心血管事件發(fā)生率及全因死亡率且不增加出血風險,本研究結(jié)果為臨床上腦卒中個體化抗血小板治療提供參考。

氯吡格雷是急性缺血性腦卒中和TIA的關鍵干預措施。然而,隨著臨床應用的增加,許多患者表現(xiàn)出氯吡格雷抵抗,影響了患者的抗血小板治療,因此,越來越多的臨床研究開展基于基因指導的氯吡格雷個體化抗血小板治療,一些臨床試驗的結(jié)果表明,基于CYP2C19基因多態(tài)性指導個體化抗血小板治療比常規(guī)抗血小板治療有優(yōu)勢。一項納入2 933例輕度缺血性腦卒中或TIA患者的隨機試驗研究(CHANCE)結(jié)果顯示使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板與單獨使用阿司匹林比較,僅在不攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的亞組患者中降低了腦卒中或TIA復發(fā)的風險[26],該研究結(jié)果支持通過檢測CYP2C19基因型來指導輕度缺血性腦卒中或TIA患者抗血小板治療的有效性。對于攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的患者來說,氯吡格雷的抗血小板效果可能會降低[25],尤其對CYP2C19功能基因缺失變異率較高的亞洲人群來說,腦卒中復發(fā)風險更高,其疾病負擔也隨之升高[27]。替格瑞洛是一種新型強效P2Y12受體拮抗劑,其抗血小板效果不受CYP2C19基因型的影響,替格瑞洛可能是替代氯吡格雷治療腦卒中的有效抗血小板藥物。一項在中國202個中心進行的大型、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究發(fā)現(xiàn),在攜帶CYP2C19功能等位基因缺失的輕度缺血性腦卒中或TIA患者中,替格瑞洛組90 d腦卒中復發(fā)風險略低于氯吡格雷組[17]。

雖然進行了廣泛的搜索以識別并包括所有可用的文獻,并進行了偏倚風險分析以測試研究結(jié)果的穩(wěn)健性,但在解釋這些結(jié)果時仍有一些局限性需要考慮。本次meta分析的局限性包括:(1)納入文獻的偏倚風險較大;(2)腦卒中復發(fā)率、心血管事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率各研究間異質(zhì)性高,但除一項研究[17]納入的患者數(shù)較高,其他研究樣本量較小,因此未做異質(zhì)性研究。除HAN等[14]、ZHOU等[16]和WANG 等[17]的研究為多中心研究外,其他研究均為單中心;(3)納入研究間隨訪時間不同,且差異較大,1項研究[16]隨訪時間只有7 d;(4)各研究的基因檢測方法與檢測儀器有所不同。

綜上所述,CYP2C19基因型檢測指導氯吡格雷個體化治療缺血性腦卒中可明顯降低腦卒中復發(fā)率及心血管事件發(fā)生率,且不增加出血事件的發(fā)生風險,但上述結(jié)論仍需開展更多高質(zhì)量的臨床研究來予以證實。