束佳源 王之瑩 王燕燕 賀曉立 李昀昊 郭珂珂 蘇葉昀 朱天弋 鄭 敏

(上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海,200083)

2型糖尿病(Diabetes Mellitus Type 2,T2DM)的特點是胰島素分泌不足或身體無法有效利用胰島素,導致血糖持續(xù)上升,具有高發(fā)病率和無法治愈性[1-3]。1980—2013年,中國的T2DM患病率從0.67%升至10.4%,成為危害人類健康的主要疾病之一[4]。長期患有T2DM的患者大血管、微血管和神經(jīng)容易發(fā)生病變,威脅到心臟、腎臟、眼睛等器官,影響患者的生命健康[5-7]。T2DM的治療方案主要包括教育、醫(yī)學營養(yǎng)、運動、藥物和血糖監(jiān)測,可以改善糖脂代謝異常,穩(wěn)定血糖水平[8]。然而,近90%的T2DM患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變,特別是當病程較長且血糖控制不佳時,周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率會顯著升高[9]。周圍神經(jīng)病變與T2DM患者的心臟、肺部等器官病變緊密相關,也是加速T2DM患者死亡的主要因素之一[10]。胰島素抵抗是導致T2DM發(fā)病及發(fā)展的根本原因,改善胰島素抵抗和穩(wěn)定胰島B細胞功能是治療T2DM、改善糖脂代謝水平、降低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率的關鍵[11]。硫辛酸是臨床治療T2DM周圍神經(jīng)病變的常用藥物,但有極少的患者在使用硫辛酸后出現(xiàn)血小板功能異常導致出血的風險[12]。益氣化聚方已被證實能夠降低代謝綜合征肥胖高危人群肥胖和胰島素抵抗程度,減輕動脈粥樣硬化的危險性[13]。本研究觀察益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對T2DM患者的血糖、代謝指標及周圍神經(jīng)病變的影響,為中醫(yī)藥治療T2DM提供新的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2022年12月上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的T2DM患者120例作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組,每組60例。對照組中男30例,女30例,年齡44～73歲,平均年齡(53.35±13.92)歲,病程2～9年,平均病程(6.42±3.21)年;觀察組中男35例,女25例,年齡45～71歲,平均年齡(52.40±14.20)歲,病程2～8年,平均病程(5.66±2.97)年。2組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。所有患者入組前均簽署知情同意書,且經(jīng)上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批號：2020-129)。

表1 2組患者基線資料比較[例(%)]

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的規(guī)定[14],隨機血糖>11.1 mmol/L,空腹血糖>7.0 mmol/l,糖耐量試驗>11.1 mmol/L。滿足以上其中一條即可確診為T2DM。

1.2.2 中醫(yī)診斷與辨證標準 參考2007年中華中醫(yī)藥學會頒布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》[15],中醫(yī)診斷分型：1)氣陰兩虛證。主癥包括口干咽燥,體力疲憊。次癥有多食易饑,口渴喜飲,氣短懶言,五心煩熱,心悸失眠,溲赤便秘。舌苔薄或花剝,脈象細數(shù)無力或細而弦。此外,患者可能出現(xiàn)胸院腹脹,或食后飽滿,頭身困重的情況。形體肥胖,心胸煩悶,四肢倦怠,小便黃赤,大便不爽。舌紅苔黃膩,脈滑而數(shù)。2)陰虛熱盛證。主癥包括口干咽燥,心中燥熱。次癥有渴喜冷飲,多食易饑,溲赤便秘,面紅目赤,心悸失眠。舌苔黃,脈象細滑數(shù),或細弦數(shù)。具備主癥2項或2項以上,次癥1項以上,且舌脈符合者診斷為T2DM。

1.3 納入標準 1)滿足中西醫(yī)診斷標準,屬于T2DM患者;2)年齡>18歲;3)有明顯的虛證、瘀證和血瘀證的特征;4)簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者;2)有其他神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者;3)患有嚴重的肝、腎、內(nèi)分泌及其他原發(fā)性病變的患者;3)病史資料記錄存在不完整的患者。

1.5 脫落與剔除標準 脫落標準：1)患者因個人原因未能完成整個療程,如自行停藥、轉院等;2)患者在治療過程中出現(xiàn)嚴重的不良反應或并發(fā)癥,需要停止治療;3)患者在治療過程中失訪或死亡。剔除標準：1)患者不符合入選標準,如年齡、性別、病情嚴重程度等方面不符合要求;2)患者在治療過程中違反了方案規(guī)定,如同時使用了禁止的藥物或改變了治療方案;3)患者的基礎數(shù)據(jù)不全或記錄不準確,無法進行數(shù)據(jù)分析。

1.6 治療方法 2組患者給予胰島素和(或)藥物以控制血糖。此外,根據(jù)患者的需要,輔助降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集和其他治療。在研究過程中,對所有患者進行了T2DM健康教育,提供了飲食和鍛煉指導,維持原方案治療,近期未更換方案。對照組給予患者硫辛酸注射液(德國史達德大藥廠,生產(chǎn)批號：H20110104)靜脈滴注治療,以硫辛酸600 mg/次,配入250 mL的0.9%生理鹽水,1次/d,共治療7 d。后給予硫辛酸片(山東齊都藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號：CTR20211632)口服治療14 d。觀察組患者在基礎治療基礎上給予益氣化聚方,益氣化聚方包括黃芪15 g、蒲黃9 g、黃連3 g、澤瀉6 g、茵陳15 g,將以上藥物放入容器,用純凈水或自來水淹沒,在其浸泡0.5 h。大火燒開,水沸騰后調(diào)小火,煎煮15～20 min即可,每日1劑,早、晚各服1次,共治療21 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 血糖、代謝指標、胰島素抵抗水平 所有研究對象需禁食10 h,取外周靜脈血,收集于真空采血管中,靜置2 h后,以3 000 r/min,離心半徑7.5 cm,離心10 min,取上層血清,分別測定胰島素水平,計算胰島素抵抗指數(shù)(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR),胰島素水平采用電化學發(fā)光法,儀器采購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,型號：cobase801。采用配套試劑盒;血脂相關指標：總膽固醇(Total Cholesterol,TC),三酰甘油(Triacylglycerol,TG),高密度脂蛋白膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol,HDL-C),低密度脂蛋白膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C)試劑盒購自美國賽默飛有限公司,貝克曼AU5800全自動生化分析儀購自貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)(蘇州)有限公司;血糖：空腹血糖(Fasting Blood Glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2-hour Postprandial Blood Glucose,2 h PG),儀器為貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)(蘇州)有限公司產(chǎn)品,采用配套試劑,按說明書操作。

1.7.2 周圍神經(jīng)病變 治療前、治療21 d結束后,采用表面肌電圖設備(美國Natus公司,型號：keypoint 9033A)檢查2組患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度(Total Motor Nerve Conduction Velocity,MNCV)及感覺神經(jīng)傳導速度(Sensory Nerve Conduction Velocity,SNCV)評分。

1.7.3 不良反應 觀察并記錄2組治療期間不良反應發(fā)生情況,包括：血小板功能異常、臉色蒼白、意識混亂、復視癥狀。

1.8 療效判定標準 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[16]療效判定標準,顯效：四肢麻木刺痛癥狀完全消失或顯著改善,深淺感覺和膝腱反射恢復正常,神經(jīng)傳導速度較前增加5 m/s以上。有效：四肢麻木刺痛癥狀有所改善,深淺反射和膝腱反射有所提高,神經(jīng)傳導速度較前增加3～5 m/s。無效：四肢麻木刺痛癥狀沒有改善或反而加重,深淺反射和膝腱反射無改善或降低,神經(jīng)傳導速度較前增加不足3 m/s?？傆行?顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組患者總有效率顯著高于對照組患者(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者血糖變化情況比較 經(jīng)過治療,2組患者的FBG和2 h PG水平均顯示出顯著的降低。然而,觀察組的FBG和2 h PG水平相較于對照組降低更為顯著,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血糖變化情況比較

2.3 2組患者代謝指標水平變化情況比較 經(jīng)過治療,觀察組組患者的TG、TC、LDL-C水平均表現(xiàn)出顯著的降低,且觀察組的改善情況相較于對照組更為顯著,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外,治療后,觀察組患者的HDL-C水平相較于治療前均有所升高,然而,觀察組的升高程度顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血脂水平變化情況比較

2.4 2組患者周圍神經(jīng)病變比較 治療后,2組患者的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV評分均顯示出顯著的升高,且觀察組的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV評分高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后圍神經(jīng)病變比較

2.5 2組患者胰島素抵抗情況 與治療前比較,治療后2組患者的HOMA-IR降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者胰島素抵抗比較

2.6 2組患者不良反應比較 觀察組治療期間出現(xiàn)2例血小板功能異常、1例臉色蒼白,對照組治療期間出現(xiàn)2例血小板功能異常、2例臉色蒼白,2組治療后不良反應發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000,P=1.000)。

3 討論

科學的T2DM治療方法應該是全面的,涵蓋血糖、血壓、血脂和體質(zhì)量的調(diào)控,此外需輔予抗血小板治療。為了有效地控制血糖,患者需要采取措施來改善生活方式,如控制飲食、增加運動、減輕壓力等。此外,根據(jù)患者的具體情況,可以合理地選擇降糖藥物,如口服降糖藥或胰島素[17]。硫辛酸已被證實是一種強大的抗氧化劑,無論是在水溶性環(huán)境還是油溶性環(huán)境中,其能直接或間接地增強2型糖尿病患者體內(nèi)維生素C和維生素E的活性,進而有效減輕T2DM患者的周圍神經(jīng)病變程度[18]。但胡濤和韓璐[19]指出,單用硫辛酸治療T2DM的療效欠佳,且在臨床治療過程中,若使用注射液靜脈滴注,其速度需要嚴格控制,部分患者易出現(xiàn)頭脹、呼吸困難等不良反應,嚴重影響臨床治療效果。故如何在常規(guī)治療T2DM的基礎上加用其他藥物治療已成為近年來臨床研究T2DM的熱點問題之一。

現(xiàn)如今多數(shù)學者認為,T2DM是本虛標實之證,其中與脾胃虛損關系最為密切;標實包括致病因素痰、血瘀和毒素。T2DM患者合并代謝綜合征主要表現(xiàn)為疲勞、口干、視物模糊、四肢乏力麻木以及多項代謝指標異常等癥狀,其中利尿、消瘦、多食易饑等癥狀的頻率相對較低。傳統(tǒng)的“三消”辨證已不足以涵蓋T2DM合并代謝綜合征的病機,而出現(xiàn)頻率較高的癥狀則集中體現(xiàn)了氣血津液代謝失常的現(xiàn)象,證實了從氣血津液辨證入手進行治療的科學性[20]。傳統(tǒng)中醫(yī)認陰虛和燥熱偏勝是T2DM的主要病機,因此氣虛血瘀證、陽虛水泛證的說法被現(xiàn)代學者所廣泛接受。近年來,中藥治療T2DM的研究已經(jīng)取得了很大的進步,且療效確切[21]。

T2DM是一種復合性疾病,其中包含著虛實2種證候[22]。因此,我們提出了一種新的治療策略,即采用散法,結合攻補,進而達到改善病癥的目的,這種新的策略已經(jīng)被廣泛應用于臨床,獲得了顯著的效果。黃芪、黃連、蒲黃、茵陳、澤瀉這5種藥物被稱為益氣化聚,它們的作用各不相同：黃芪味甘性溫,能夠推動中焦樞機,促進氣化,從而達到消腫止痛、排毒抗菌的效果,此外,它也具備增強機體免疫力、降低血脂、抗炎癥的功效,為本方之君藥;蒲黃味甘性平,既可調(diào)節(jié)血液循環(huán),又可調(diào)節(jié)血液,近現(xiàn)代的臨床實踐表明,它也具備抗炎癥的功效,為臣藥;黃連味苦性寒,功在清熱瀉火,此外,黃連含多種活性成分,也具有抗菌,消炎作用[23-25]。澤瀉性味甘寒,可以幫助排出體內(nèi)的毒素,并且可以促進身體的氣化;茵陳可以幫助緩解炎癥,并且可以促進身體的健康。本研究發(fā)現(xiàn),將益氣化聚方與硫辛酸相配伍,可以增強人體的免疫力,并且具有清除體內(nèi)濕熱的作用。這一發(fā)現(xiàn)比單獨使用一種藥物進行治療T2DM更為有效。研究表明,聯(lián)合使用益氣化聚方和硫辛酸治療T2DM可以顯著改善患者的線粒體氧化應激狀態(tài),減輕神經(jīng)組織的脂質(zhì)氧化,有效控制血糖水平,從而有效預防由高血糖引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

本研究結果表明,2組患者治療后FPG、2 h PG水平顯著下降,且觀察組低于對照組,表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療能夠有效降低血糖水平。分析其主要原因是硫辛酸具有強大的抗糖化作用,可維持患者體內(nèi)血糖水平保持穩(wěn)定的狀態(tài);同時益氣化聚方方中黃芪甘溫,具有降血糖、減少糖尿病并發(fā)癥的作用。近年來,已證實血脂升高也是誘發(fā)糖尿病的原因之一,本研究也對2組患者用藥前后的血脂變化水平進行了監(jiān)測,結果表明,治療后,觀察組患者的TG、TC、HDL-C、LDL-C與治療前相比明顯改善,表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療能夠改善血脂的水平。分析其原因在于益氣化聚方中的中藥成分能夠改善微循環(huán),增強血管壁的通透性,有助于減少脂質(zhì)在血管壁的沉積,同時硫辛酸作為一種抗氧化劑,可以保護細胞膜免受氧化損傷,防止脂質(zhì)過氧化,從而維持血脂的正常水平。對于糖尿病患者具有很好的輔助治療作用。HOMA-IR水平與糖尿病存在協(xié)同作用,本研究對治療前后的胰島素抵抗情況進行了觀察,結果表明,治療后,2組患者的HOMA-IR與治療前相比降低,原因是硫辛酸可以促進胰島素介導葡萄糖的重新分配,降低血糖,同時可以促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用,硫辛酸有助于提高胰島素敏感性,并且還可以提供針對新陳代謝綜合征的預防作用,例如高血壓,膽固醇和肥胖等。而益氣化聚方中諸藥合用,共奏健脾益氣、祛濕化濁之功效,上下調(diào)通,可有效改善胰島素抵抗。

由于T2DM患者血糖的增高,會累及周圍神經(jīng),造成周圍神經(jīng)功能障礙。本研究表明,治療后,2組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV與治療前相比升高,且觀察組高于對照組,說明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療可改善患者的神經(jīng)功能。主要原因在于硫辛酸為強抗氧化劑,可清除神經(jīng)細胞內(nèi)的氧自由基,利于修復神經(jīng)功能。此外,硫辛酸是一種B族維生素,可以阻止蛋白質(zhì)的糖基化作用,抑制醛糖還原酶的活性,阻止葡萄糖或半乳糖轉化成山梨醇,從而改善T2DM引發(fā)的周圍神經(jīng)病變[26]。此外,硫辛酸還可抑制上游途徑中的氧化物生成,促進神經(jīng)髓鞘的修復,加快軸突再生,使T2DM患者受損神經(jīng)得以有效修復,加快癥狀緩解,改善神經(jīng)傳導速度。另一方面是益氣化聚方能夠誘導神經(jīng)組織自身積極修復與神經(jīng)功能重建,與硫辛酸聯(lián)合使用可經(jīng)協(xié)同機制充分發(fā)揮各自作用,使療效疊加,獲得更高的整體效應[27]。最后,2組治療后不良反應發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學意義。證實益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對T2DM相較單藥治療不良反應少且輕微,可確保治療順利完成。然而,由于本研究的實驗設計沒有采用盲法,因此可能會受到主觀因素的影響,如患者的癥狀描述和醫(yī)生的診斷印象等,從而影響結果的準確性和客觀性。本研究設計中沒有設立安慰劑對照組,因此無法排除安慰劑效應對實驗結果的影響。此外,本研究的樣本量相對較小,治療觀察時間短,可能不足以代表全部2型糖尿病患者,無法充分反映益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對2型糖尿病患者療效的普遍性和適用性以及長期療效和安全性。

盡管存在以上缺陷,本研究仍然可以提供一些有益的信息。例如,本研究表明益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸對2型糖尿病患者的血糖控制和周圍神經(jīng)病變的改善具有一定的療效,且能夠改善患者的代謝指標。但是,為了更加準確地評估這種治療方案的效果和安全性,需要進行更加嚴謹?shù)膶嶒炘O計和長期的觀察研究。

綜上所述,益氣化聚方聯(lián)合硫辛酸治療T2DM可更明顯改善周圍神經(jīng)病變,降低血糖,控制血脂,且安全性良好,值得推廣。

利益沖突聲明：無。