梁法亮,陳維愛,鐘媚共,吳小璐,區(qū)凱敏,伍卓堅(jiān)

(1.江門市婦幼保健院藥學(xué)部,廣東 江門 529000;2.江門市婦幼保健院門診部,廣東 江門 529000;3.江門市婦幼保健院產(chǎn)科,廣東 江門 529000)

甲狀腺功能減退癥作為比較常見的一種內(nèi)分泌疾病,以甲狀腺激素不足降低機(jī)體代謝,或者分泌、合成甲狀腺激素減少為主要表現(xiàn),又被稱之為“甲減”。在女性妊娠期間,因?yàn)槭艿街T多因素如自身免疫性甲狀腺炎、碘攝入不足等影響可發(fā)生甲減[1]。一般來說,甲狀腺激素在對各器官發(fā)育和功能進(jìn)行調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著極其重要的作用,尤其是心血管系統(tǒng),并且在胎兒期間,其甲狀腺未完全成熟,不能自主分泌甲狀腺素來維持大腦和心臟等重要器官的發(fā)育,因此必須依靠母體來獲得。有文獻(xiàn)報道,母體血清中的甲狀腺激素水平下降,即使下降幅度較小,也會誘發(fā)諸多不良妊娠結(jié)局如低體重兒、胎兒生長受限、胎嬰兒畸形、早產(chǎn)以及流產(chǎn)等,從而升高母體圍生期病死率[2]。左旋甲狀腺素替代治療可以使心室重塑和心血管功能得到改善,使心肌細(xì)胞凋亡減少,并且還可以逆轉(zhuǎn)心肌舒張功能,減輕心室充盈損傷導(dǎo)致的功能障礙,從而恢復(fù)心血管功能。同時,研究[3]發(fā)現(xiàn),甲減可誘發(fā)血脂水平異常,嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌缺血,從而損傷血管,特別是妊娠期孕婦發(fā)生甲減需要特別警惕。因此,本文采用回顧性分析的方法,對妊娠期甲減患者采用左旋甲狀腺素片治療后患者血脂水平的變化情況進(jìn)行研究,具體如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2021年6月-2022年6月我院收治的甲狀腺功能減退伴血脂異常的妊娠期婦女60例為研究對象,孕周2～8周,平均(4.7±1.2)周,年齡23～38歲,平均(29.3±5.3)歲,其中45例為初產(chǎn)婦、15例為經(jīng)產(chǎn)婦;再選擇同期的50例甲狀腺功能正常孕婦為對照組,年齡24～39歲,平均(29.4±5.5)歲,其中36例為初產(chǎn)婦、14例為經(jīng)產(chǎn)婦。兩組孕周、年齡等資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 診斷、納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦的妊娠期特異TSH參考范圍,孕晚期為0.3～3.0mIU/L,中期為0.2～3.0mIU/L,早期為0.1～2.5mIU/L。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)無嚴(yán)重疾病既往史和現(xiàn)患史,如高血壓、糖尿病等;(2)無甲狀腺疾病病史;(3)既往無不良生育史、特殊家族史以及遺傳疾病史;(4)臨床資料完善;(5)妊娠10周內(nèi);(6)意識清醒,可正常交流和溝通。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并嚴(yán)重臟器功能不全者;(2)個人甲狀腺疾病史;(3)地方性甲狀腺病區(qū)生活史;(4)遺傳疾病史;(5)藥物禁忌證或者過敏史;(6)臨床資料缺失;(7)合并惡性腫瘤;(8)嚴(yán)重精神異?；蛘咭庾R障礙,且不能正常溝通交流者。

1.3 方法

對照組行常規(guī)健康教育,觀察組給予對癥治療,即對運(yùn)動計劃和飲食攝入方案進(jìn)行制定,補(bǔ)充適當(dāng)?shù)牡恹},對含膽固醇類食物的攝入進(jìn)行限制,多食用新鮮的蔬菜和水果,對維生素B12進(jìn)行補(bǔ)充,必要的情況下,可給予葉酸。同時,以TSH水平為基本依據(jù),確定左甲狀腺素片(生產(chǎn)廠家:德國默克公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20140052,規(guī)格:50μg)的給藥劑量,若患者的TSH>8.0mU/L,則為100μg/d;若患者TSH為5.0～8.0mU/d,則為75μg/L;若患者TSH為2.5～5.0mU/L,則為50μg/d。治療期間,要將患者的甲狀腺功能變化作為基本依據(jù),對藥物劑量進(jìn)行調(diào)整,其治療目標(biāo)為維持TSH水平穩(wěn)定。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血脂水平

治療前后,于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下,采集5mL靜脈血,以3000r/min進(jìn)行10min離心處理后,對上層血清進(jìn)行分析,保存于-20℃條件下待測。同時,運(yùn)用氧化酶測定法檢測血脂指標(biāo),包括高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-C,正常范圍:0.93～1.81mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C,正常范圍:2.07～3.62mmol/L)、總膽固醇(Total cholesterol,TC,正常范圍:2.86～5.98mmol/L)以及三酰甘油(Three acyl glycerin,TG,正常范圍:0.45～1.69mmol/L)。

1.4.2 甲狀腺功能指標(biāo)

采用微粒子熒光酶免疫分析法對甲狀腺功能指標(biāo)進(jìn)行測定,包括促甲狀腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH,正常范圍:2～10mU/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3,正常范圍:3～9pmol/L)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4,正常范圍:12～22pmol/L)、甲狀腺素(Thyroid hormone,T4,正常范圍:66～181nmol/L)、三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine,T3,正常范圍:1.3～3.1nmol/L)。

1.4.3 妊娠結(jié)局

統(tǒng)計兩組的不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況,包括胎膜早破、早產(chǎn)、巨大兒以及胎兒窘迫等。

1.4.4 最終分娩方式

統(tǒng)計兩組孕婦的最終分娩方式,即順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂水平變化情況

治療后的HDL-C升高,且TC、LDL-C以及TG均低于治療前(P<0.05),如表1所示。

表1 治療前后血脂水平比較

2.2 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)變化情況

與治療前比較,治療后的TSH下降,且FT4、FT3、T3以及T4水平均升高,對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),如表2所示。

表2 治療前后甲狀腺功能比較

2.3 兩組甲狀腺功能比較

觀察組治療后的T3、TSH、T4、FT4以及FT3水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),如表3所示。

表3 兩組甲狀腺功能對比

2.4 兩組妊娠結(jié)局對比

兩組的巨大兒、胎膜早破、胎兒窘迫以及早產(chǎn)發(fā)生率對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),如表4所示。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.5 兩組患者的分娩方式比較

兩組患者的剖宮產(chǎn)率對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),如表5所示。

表5 最終分娩方式比較

3 討論

妊娠期甲狀腺功能減退癥是臨床上的一種常見病、多發(fā)病,主要包括臨床甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥和低甲狀腺素血癥等。在上世紀(jì)80年代的時候,荷蘭學(xué)者Vulsma曾提出:甲狀腺素可在胎盤的作用下通過臍帶運(yùn)輸?shù)教后w內(nèi),以供應(yīng)胎兒的生長發(fā)育所需。一般來說,從懷孕第3周開始,人類自身的甲狀腺組織進(jìn)入發(fā)育階段,然后在懷孕第6～7周時逐漸合并并向甲狀腺組織移行,甲狀腺組織通常在孕10周后完成發(fā)育,并且具有內(nèi)分泌功能,可以合成甲狀腺激素[4]。研究[5]發(fā)現(xiàn),孕早期3個月內(nèi),孕婦胎盤人絨毛膜促性腺激素(hCG)能夠?qū)SH受體進(jìn)行刺激,使甲狀腺激素的生成增加,并且降低血清TSH濃度的20%～30%,所以早期TSH水平變化是比較重要的一個影響因素。在胎兒重要臟器的發(fā)育過程中,甲狀腺激素是比較關(guān)鍵的一個激素,其水平下降可影響胎兒重要臟器如心臟發(fā)育和腦神經(jīng)發(fā)育[6]。同時,甲狀腺激素能夠促進(jìn)機(jī)體正常代謝、組織分化以及生殖能力的提高,尤其是對于孕期女性,在一定程度上影響著胎兒智力和腦部神經(jīng)發(fā)育。因?yàn)樵袐D受到胎盤激素過量的影響,可誘發(fā)下丘腦-垂體-甲狀腺軸出現(xiàn)一連串應(yīng)激反應(yīng),使孕婦發(fā)生SCH,發(fā)生妊娠期并發(fā)癥,從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。

近年來,由于受到諸多因素的影響,甲狀腺功能減退而引發(fā)的疾病在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,但是具有起病隱匿的特點(diǎn),早期往往缺乏典型癥狀,不容易被患者察覺,其診斷往往要根據(jù)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。在美國甲狀腺協(xié)會頒布的《甲狀腺未分化甲狀腺癌指南》中明確指出,T1期妊娠婦女的TSH>10mIU/L,不管FT4水平是否下降,都應(yīng)該診斷為甲狀腺功能減退癥[7]。從病理層面來看,甲狀腺以腫大為主,其臨床癥狀有女性月經(jīng)不調(diào)、肌肉疼痛、心率緩慢、皮膚干燥、食欲減退后體重增加以及畏寒等[8]。有研究指出,甲狀腺激素分泌不足會導(dǎo)致體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂,增加發(fā)生心血管疾病或者精神錯亂等相關(guān)疾病[9]。妊娠期甲狀腺功能低下會不會引起后代的智力發(fā)育,當(dāng)前尚無統(tǒng)一定論,但是在社會各界中具有較高的關(guān)注度。所以,臨床上在治療妊娠期甲減時,一方面要充分考慮到其血脂功能和甲狀腺功能的變化情況,另一方面還應(yīng)該測試其神經(jīng)智力發(fā)育情況。

有學(xué)者[10]在文獻(xiàn)報道中,運(yùn)用左旋甲狀腺素治療臨床甲減孕婦,結(jié)果顯示,與自然觀察組患者相比,藥物治療組患者的甲狀腺功能指標(biāo)改善明顯。在本次研究中,治療前后的甲狀腺功能指標(biāo)比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),并且與對照組的甲狀腺功能指標(biāo)、妊娠結(jié)局比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),說明妊娠期甲減患者采用左旋甲狀腺素治療可以獲得較好的效果,這一結(jié)果與上述報道基本一致,并且可以使甲狀腺激素水平保持平衡,避免影響胎兒發(fā)育和母體健康。

近年來,有諸多研究指出,甲狀腺功能減退可誘發(fā)血脂紊亂,使其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險增高。所以在治療妊娠期合并甲狀腺功能減退的孕婦時,要檢測血脂水平,預(yù)防心血管疾病[11]。血脂異常,會導(dǎo)致心血管事件,并且還會對甲減的發(fā)展起到一定的促進(jìn)作用,二者形成惡性循環(huán),從而加重患者病情。臨床研究資料表明,甲狀腺功能減退合并高脂血癥具有復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制,可能與肝臟細(xì)胞表面受體的抑制有關(guān)[12]。一般來說,機(jī)體甲狀腺素水平降低后,肝細(xì)胞表面的LDL也會隨之下降,從而升高血清TC和LDL-C水平[13]。有文獻(xiàn)[14]報道指出,因?yàn)榧谞钕偎鼐哂幸欢ǖ目寡趸?隨著人體分體的不足,在細(xì)胞內(nèi)就會聚集大量的膽固醇因子,從而升高血脂水平。有研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺素可以加速LDL-C的表達(dá),從而加速膽固醇的分解,使膽囊排泄增加,從而對脂類分解起到一定的促進(jìn)作用。通常情況下,機(jī)體中的甲狀腺激素水平下降時,也會降低低密度脂蛋白的表達(dá)量,降低其清除率,升高體內(nèi)低密度脂蛋白水平,并且與正常水平的甲狀腺水平比較,其更容易發(fā)生高膽固醇血癥[15]。有學(xué)者[16]在研究中發(fā)現(xiàn),與SCH+LT4組和對照組相比,亞臨床甲減組的低密度脂蛋白、總甘油三酯以及總膽固醇水平均升高,說明甲狀腺功能異?？捎绊憴C(jī)體血脂水平。經(jīng)過本研究發(fā)現(xiàn),妊娠合并甲減的孕婦,在規(guī)范化使用甲狀腺素后,孕婦和胎兒不僅能很好地維持甲狀腺素水平,并且能一定程度改善孕婦的血脂指標(biāo)。

因?yàn)槿焉锲趮D女的甲狀腺體積明顯增加,再加上腎臟血流量加大,擴(kuò)大甲狀腺激素,并且機(jī)體內(nèi)的碘攝入不足,從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退[9]。胎兒從妊娠的第12周開始,自身會開始分泌甲狀腺素。在胎兒接近20周的時候,其下丘腦-垂體-甲狀腺功能開始建立,并且甲狀腺功能也逐漸發(fā)育成熟[17]。因?yàn)樵谌焉?0周以前,胎兒的甲狀腺素是由母體所提供的,一旦供給不夠,會影響胎兒的大腦神經(jīng)元增值。因此,對于妊娠合并甲減的孕婦患者,在其早期補(bǔ)充甲狀腺素尤為重要。也有認(rèn)為,在妊娠12周開始對妊娠加減患者進(jìn)行治療,比較在7周才進(jìn)行干預(yù)的孕婦來說,其后代智力發(fā)育水平較低。左旋甲狀腺素作為與人體分泌具有相似性的一種甲狀腺激素,能夠?qū)诇p患者進(jìn)行激素替代治療,尤其是對于妊娠合并甲減患者,對胎兒生長發(fā)育起到一定的促進(jìn)作用。同時,甲狀腺素能夠?qū)铣傻鞍踪|(zhì)起到一定的促進(jìn)作用,使脂肪與糖類代謝加快,使孕婦的血脂和血糖水平降低,并且補(bǔ)充適量的甲狀腺激素,還可以興奮神經(jīng)功能,對水電解質(zhì)紊亂進(jìn)行糾正,使妊娠風(fēng)險降低,從而達(dá)到治療目的。綜上所述,對于妊娠期甲減患者,采用左旋甲狀腺素治療,可以調(diào)節(jié)患者的血脂水平,改善甲狀腺指標(biāo),促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù),獲得較好的效果。