熊 偉 程 凌 李華南 鄧運(yùn)明 李 松 邵子晨

（1 南昌市洪都中醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江西 南昌 330000；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨傷科，江西 南昌 330006）

骨折發(fā)生后， 機(jī)體可通過(guò)外在治療和內(nèi)在的修復(fù)能力共同作用使受損的骨組織穩(wěn)定性恢復(fù)到骨折前水平，甚至在某些情況下，骨組織的硬度能超過(guò)骨折前[1]。然而，5%～10%骨折患者的骨折愈合過(guò)程會(huì)受到阻礙，表現(xiàn)為骨折延遲愈合或不愈合[2]。 骨折延遲愈合的發(fā)生將給患者、患者家庭帶來(lái)巨大的、多方位的負(fù)擔(dān)。 研究表明，積極的干預(yù)可加速骨折延遲愈合[3]。當(dāng)前，手術(shù)是骨折患者的主要治療方案，如自體骨植骨術(shù)、更換內(nèi)固定等，但手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后再次發(fā)生骨折延遲愈合及高昂的手術(shù)費(fèi)用是醫(yī)者及患者都需要面對(duì)的問(wèn)題。

江西骨傷名家鄧運(yùn)明教授是全國(guó)第四、 第五批老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想繼承工作指導(dǎo)老師、 江西省國(guó)醫(yī)名師、江西中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師，擁有40 余年的行醫(yī)執(zhí)教經(jīng)驗(yàn)， 是江西地區(qū)具有名望的骨傷科專家。 筆者有幸通過(guò)江西省中青年骨干中醫(yī)項(xiàng)目拜師鄧教授，進(jìn)行臨床跟診學(xué)習(xí)鄧教授骨傷經(jīng)驗(yàn)。 發(fā)現(xiàn)鄧教授對(duì)骨折發(fā)病、預(yù)后及治療見解獨(dú)到，善于利用中藥調(diào)理促使骨折延遲愈合患者快速恢復(fù)。 但僅憑跟診難以全面總結(jié)鄧教授用方精髓， 為更好學(xué)習(xí)繼承鄧教授治療骨折延遲愈合學(xué)術(shù)思想， 本研究擬通過(guò)使用多種數(shù)據(jù)挖掘工具軟件， 分析鄧教授在骨折延遲愈合治療中的思路和用藥規(guī)律， 以期為臨床工作及后續(xù)深入研究骨折愈合機(jī)制及骨折延遲愈合提供數(shù)據(jù)支持。

1 臨床資料

1.1 一般資料

導(dǎo)出2015 年1 月—2022 年9 月鄧運(yùn)明教授所診治的骨折延遲愈合病例信息。 本研究經(jīng)過(guò)江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意（批件號(hào)：JZFYKYLL20211130126）。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《坎貝爾骨科學(xué)》（2017 版）[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有至少2 次復(fù)診記錄的病例；治療結(jié)局良好且中醫(yī)四診等信息記載詳細(xì)的病例。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：使用西藥而非單純中藥治療；運(yùn)用顆粒劑而非傳統(tǒng)中藥湯劑； 以手術(shù)治療為主的病例。

1.2 數(shù)據(jù)導(dǎo)出及整理

將符合上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病例由2 位研究者通過(guò)江西省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院信息系統(tǒng)進(jìn)行篩選，篩選后通過(guò)姓名、住院號(hào)、門診號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，匯總后進(jìn)行核對(duì)， 如出現(xiàn)異議通過(guò)與第三位研究者討論的方式解決， 將最終整理的結(jié)果交由江西省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院信息科對(duì)處方信息進(jìn)行導(dǎo)出。 按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2020 版）[5]及《中華本草》（1999版）[6]進(jìn)行藥物名稱規(guī)范，如“煅自然銅”“自燃銅”規(guī)范為“自然銅”，“延胡索”規(guī)范為“元胡”，“土蟲”“地鱉蟲”規(guī)范為“土鱉蟲（?蟲）”，“淮牛膝”“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”，將病例數(shù)據(jù)歸納整理成為“鄧運(yùn)明-骨折延遲愈合數(shù)據(jù)庫(kù)”。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法及軟件工具介紹

采用Excle 軟件將 “鄧運(yùn)明-骨折延遲愈合數(shù)據(jù)庫(kù)”制作為藥物矩陣；采用R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用arules 包的Apriori 算法對(duì)藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，制作關(guān)聯(lián)規(guī)則表；使用Cytoscape 軟件對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則表及藥物共現(xiàn)進(jìn)行拓?fù)浞治觯?最終以網(wǎng)絡(luò)圖片形式展現(xiàn)分析結(jié)果； 使用R 語(yǔ)言的hclust 包對(duì)藥物進(jìn)行層次聚類，并通過(guò)ggtree 包進(jìn)行美化，提取可能的新方組合，軟件及版本如下。 見表1。

表1 軟件及版本號(hào)

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共收集到69 例病例，共計(jì)得到方劑273條。病例中男47 例，女22 例；年齡20~75 歲，平均年齡（51.43±17.07）歲；復(fù)診次數(shù)2~6 次。

2.2 骨折部位、舌脈及辨證分型

本研究納入的69 例病例， 包括掌骨骨折8 例，尺橈骨骨折11 例，肱骨干骨折17 例，脛腓骨中下段骨折23 例，股骨干骨折9 例，跖骨骨折1 例。 對(duì)納入病例的舌象、脈象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共得到舌象27 條，脈象13 條，其中舌象以舌質(zhì)淡紅、瘦舌、裂紋舌多見；脈象以澀脈、沉脈、弱脈多見，選取前5 條高頻舌脈進(jìn)行展示。見表2、表3。對(duì)納入病例的初診辨證分型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共得到證型12 種，其中以氣滯血瘀、氣血不足、肝腎虧虛多見，選取前5 的高頻證候進(jìn)行展示。見表4。

表2 舌象頻次統(tǒng)計(jì)表

表3 脈象頻次統(tǒng)計(jì)表

表4 辨證分型統(tǒng)計(jì)表

2.3 藥物頻次

對(duì)藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)， 得到有效的藥物名稱共138 味，選擇頻數(shù)前10 的藥物進(jìn)行展示，包括當(dāng)歸、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、紅花等，其中當(dāng)歸、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)占比均大于50%， 將頻數(shù)前10 的藥物以圖片進(jìn)行展現(xiàn)。

見圖1。

圖1 頻數(shù)前10 的藥物展示圖

2.4 性味歸經(jīng)

使用R 語(yǔ)言對(duì)藥物四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并將統(tǒng)計(jì)結(jié)果以雷達(dá)圖的形式進(jìn)行展示，其中四氣以溫、平為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝、腎、脾、心為主，將納入藥物的性味歸經(jīng)以圖片進(jìn)行展示。 見圖2~4。

圖2 藥物四氣圖

圖3 藥物五味圖

圖4 藥物歸經(jīng)圖

2.5 藥物功效分析

使用Excel 軟件整理藥物的功效與主治，使用R語(yǔ)言worldcloud2 包對(duì)藥物的進(jìn)行統(tǒng)計(jì)， 其中藥物功效以補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨為主，主治疾病以風(fēng)濕痹痛，跌撲損傷為主， 將納入藥物的功效主治以圖片進(jìn)行展示。 見圖5~6。

圖5 藥物功效圖

圖6 藥物主治疾病圖

2.6 組方規(guī)律

使用R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)， 采用arules 包的Apriori 算法對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析， 構(gòu)建了關(guān)聯(lián)規(guī)則模型。 在此過(guò)程中， 設(shè)置最小支持度為10%、最小置信度為80%、最大前項(xiàng)為2，以及最小提升度為1。 計(jì)算后得到438 條數(shù)據(jù)，其中置信度在30%～100%，支持度在20%～69%，最大提升度為3.4。在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中， 置信度和支持度通常用于評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)組合的緊密程度， 而提升度則用于評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)組合的有效性。 當(dāng)提升度大于1 時(shí)，可認(rèn)為該關(guān)聯(lián)組合為正向關(guān)聯(lián)。 通過(guò)對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的反復(fù)比較核對(duì)，并依據(jù)臨床用藥的常規(guī)， 認(rèn)為支持度及置信度均大于30%時(shí)，可被視為強(qiáng)關(guān)聯(lián)組合。 進(jìn)一步的篩選得到13條強(qiáng)關(guān)聯(lián)對(duì)藥組合和27 條強(qiáng)關(guān)聯(lián)角藥組合。 “骨碎補(bǔ)-續(xù)斷”“骨碎補(bǔ)-續(xù)斷-當(dāng)歸” 分別為最強(qiáng)關(guān)聯(lián)對(duì)藥、角藥，將所得到的對(duì)藥關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)使用Cytoscape 軟件進(jìn)行拓?fù)溲菟悖⒁跃W(wǎng)絡(luò)圖形式展示。 見圖7。 頻次前10的強(qiáng)關(guān)聯(lián)對(duì)藥組合見表5，頻次前20 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)角藥組合見表6。

圖7 對(duì)藥關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

表5 頻次前10 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)對(duì)藥組合統(tǒng)計(jì)表

表6 頻次前20 的強(qiáng)關(guān)聯(lián)角藥組合統(tǒng)計(jì)表

2.7 中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

使用Cytoscape 將藥物共現(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化，經(jīng)拓?fù)溆?jì)算后得到初始網(wǎng)絡(luò)，共有藥物節(jié)點(diǎn)135 個(gè)，關(guān)聯(lián)邊1 991 條。 經(jīng)拓?fù)溆?jì)算后得到度值（degree），以度值中位數(shù)作為篩選依據(jù)進(jìn)行篩選，得到26 個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)，332 條邊。 流程見圖8。

圖8 藥物共現(xiàn)數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)化流程圖

對(duì)所得到的節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行美化升級(jí)， 用顏色深淺對(duì)藥物頻次進(jìn)行區(qū)分， 用連線顏色深淺及線的粗細(xì)代表藥物之間關(guān)聯(lián)性的程度， 最終得到核心中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。 見圖9。

圖9 核心中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

2.8 聚類及新方組合

使用R 語(yǔ)言hclust 包對(duì)頻次數(shù)前28 的藥物進(jìn)行層次聚類分析，得到聚類圖后使用ggtree 包進(jìn)行優(yōu)化升級(jí)，并以圖片形式展示。 見圖10。 得到方劑聚類組合4 個(gè)。 見表7。

表7 新方組合表

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)骨折延遲愈合的診斷， 但該病可被歸類于“骨萎”[7]。 《黃帝內(nèi)經(jīng)》關(guān)于骨生理、病理的闡述：“腎主骨、生髓”“腎氣乃傷，高骨乃壞”“是故血和則經(jīng)脈流行……關(guān)節(jié)清利矣”“脾病不能為胃行其津液， 四肢不得稟水谷氣……骨骼肌肉， 皆無(wú)以生”。 傷科典籍《世醫(yī)得效方》認(rèn)為骨折愈合過(guò)程包括“瘀去、新生、骨合”[8]。 鄧教授從祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)骨的認(rèn)識(shí)出發(fā)，認(rèn)為骨源自腎，其生長(zhǎng)依賴先天肝腎之精、后天脾胃之氣血滋養(yǎng)，當(dāng)肝腎不足、脾胃不和、氣血虧虛之時(shí)骨的生長(zhǎng)發(fā)育亦受到影響，當(dāng)骨折發(fā)生后，受損骨周圍的經(jīng)絡(luò)受創(chuàng)， 局部經(jīng)絡(luò)失束， 氣血難以溝通，或瘀阻于外周，或散佚于脈外[9]。 基于此，鄧教授認(rèn)為早期骨折治療著重圍繞接駁骨骼、 使骨的形態(tài)恢復(fù)原狀，中期骨折治療著重圍繞經(jīng)絡(luò)的修復(fù)、貫通氣血循行通道，后期骨折治療圍繞滋補(bǔ)肝腎、調(diào)理脾胃，使人體精氣神充足，骨骼充分得到滋養(yǎng)。 但骨折后治療的任何一期未達(dá)到預(yù)期目標(biāo)， 則患者有極大可能發(fā)展成為骨折延遲愈合或不愈合。

目前，主要采用手術(shù)，包括擴(kuò)髓、自體骨移植等術(shù)式對(duì)骨折進(jìn)行治療，不但費(fèi)用高、創(chuàng)傷大，且術(shù)后仍有骨折延遲愈合發(fā)生的可能性[3]。 微創(chuàng)治療上以富血小板血漿注射技術(shù)為代表，但該類治療效果局限，治療結(jié)局不穩(wěn)定，且需要聯(lián)合其他治療方法[10]。 運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)骨折延遲愈合進(jìn)行治療有一定效果， 也能降低患者的費(fèi)用[11]。 鄧教授從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，認(rèn)為在骨折三期治療過(guò)程中不同時(shí)期出現(xiàn)的問(wèn)題，所造成的骨折延遲愈合的情況是多種多樣的。 在骨折初期，主要問(wèn)題是骨折未完全復(fù)位；骨折中期，可能是外傷后經(jīng)絡(luò)瘀滯導(dǎo)致不能復(fù)舊， 或者是外感邪毒濕熱蘊(yùn)結(jié)；而在骨折后期，可能是肝腎虧虛、氣血不足等虛證為主。 在中藥運(yùn)用方面，應(yīng)該明確患者疾病發(fā)生的內(nèi)在原因，有針對(duì)性地選擇治療方法。 對(duì)于復(fù)位不當(dāng)?shù)那闆r，可以應(yīng)用手法或手術(shù)進(jìn)行復(fù)位；對(duì)于經(jīng)絡(luò)瘀滯的情況， 應(yīng)逐瘀通經(jīng)； 對(duì)于外感邪毒的情況，應(yīng)扶正祛邪；而對(duì)于肝腎虧虛、氣血不足等情況，應(yīng)采用補(bǔ)益法來(lái)補(bǔ)足虛損。

本次研究所納病例多為四肢長(zhǎng)骨骨折， 以下肢發(fā)生骨折延遲愈合的病例占多數(shù)， 符合骨折延遲的流行病學(xué)特點(diǎn)[1]。 造成這種情況可能是由于造成下肢長(zhǎng)骨骨折的暴力更大，肌肉經(jīng)絡(luò)的損傷更為嚴(yán)重，下肢血液供應(yīng)較其他部位更差， 更容易導(dǎo)致延遲愈合的發(fā)生。 在舌象中，舌質(zhì)淡紅、舌體瘦、舌體裂紋的出現(xiàn)頻率較高。 淡紅屬于平常人的舌象，而舌體瘦、舌體裂紋則為虛證舌象，說(shuō)明多數(shù)患者已久病，即使在接診時(shí)就可見到虛象。 在脈象中，澀脈最為常見，表明血瘀證最為普遍。 在辨證分型中，氣滯血瘀最為常見，說(shuō)明骨折延遲愈合多見氣血滯留的現(xiàn)象。

在藥物使用方面，當(dāng)歸、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)的使用頻次相對(duì)較高。 （1）當(dāng)歸味甘、辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)。《景岳全書》中記載“氣輕味重，可升可降，陰中有陽(yáng)”，此藥能補(bǔ)血活血、行氣通經(jīng)。 （2）續(xù)斷微溫，味苦、辛，歸肝、腎經(jīng)。 《滇南本草》記載“補(bǔ)肝，強(qiáng)筋骨，定經(jīng)絡(luò)，止經(jīng)中酸痛”，此藥辛溫破散，擅長(zhǎng)活血祛瘀、續(xù)筋接骨。 （3）骨碎補(bǔ)，苦，溫，歸腎、肝經(jīng)。 《本草備要》記載“補(bǔ)腎，治折傷”，有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、續(xù)傷止痛的作用[12]。 藥物關(guān)聯(lián)性方面以“骨碎補(bǔ)-續(xù)斷”“骨碎補(bǔ)-續(xù)斷-當(dāng)歸”藥物組合多見，說(shuō)明此三味藥物是鄧教授治療骨折延遲愈合的核心藥物組合。 藥物共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)展示了鄧教授所用方的藥物共現(xiàn)情況，當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、紅花、黃芪、自然銅、杜仲、土鱉蟲等藥物的關(guān)聯(lián)共性最大， 體現(xiàn)鄧運(yùn)明教授治療骨折延遲愈合時(shí)“首重氣血，通達(dá)為先，滋補(bǔ)肝腎，續(xù)筋接骨”的治療思想。

經(jīng)聚類及臨床經(jīng)驗(yàn)分析得到4 組方劑， 其中新方組合一為當(dāng)歸、紅花、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、自然銅、土鱉蟲與鄧教授核心藥物組方最為相近， 可以作為行氣活血接骨續(xù)筋的核心方使用。 新方組合二為甘草、白芍、熟地黃、補(bǔ)骨脂、山藥、枸杞子、山茱萸，與六味地黃丸組方相近，可用于滋陰補(bǔ)腎，用于肝腎陰虛型骨折延遲愈合。 新方組合三為杜仲、丹參、牛膝、淫羊藿、雞血藤、狗脊，杜仲、淫羊藿、狗脊均為補(bǔ)腎陽(yáng)藥物，可用于肝腎陽(yáng)虛型骨折延遲愈合。 新方組合四為黃芪、黨參、乳香、沒藥、鹿角膠、白術(shù)、茯苓、三七、赤芍、桃仁，其中黃芪、黨參可補(bǔ)氣，乳香、沒藥、三七、赤芍、桃仁活血，鹿角膠為血肉有情之品，可補(bǔ)腎益精、補(bǔ)血養(yǎng)肝，該方可作為氣血不足的骨折延遲愈合患者，大補(bǔ)元?dú)庵谩?/p>

綜上所述， 骨折延遲愈合是骨折的一種嚴(yán)重并發(fā)癥， 治療骨折延遲愈合必須對(duì)骨折愈合過(guò)程及骨折延遲愈合的機(jī)制進(jìn)行探究。 鄧教授從中醫(yī)角度出發(fā)對(duì)骨折延遲愈合進(jìn)行辨證論治，強(qiáng)調(diào)“首重氣血，通達(dá)為先，滋補(bǔ)肝腎，續(xù)筋接骨”的治療思想，為骨折延遲愈合的治療提供了中醫(yī)解決方案。 本次運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方式， 本研究對(duì)近7 年鄧教授的診治病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，總結(jié)鄧教授的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，并提出4 個(gè)新方組合， 能夠?yàn)榕R床治療骨折延遲愈合提供更多理論依據(jù)。 但本研究數(shù)據(jù)有限，無(wú)法全面反映鄧教授學(xué)術(shù)觀點(diǎn)， 加之現(xiàn)有算法無(wú)法完全體現(xiàn)鄧教授用藥規(guī)律，因此需要審慎地用于臨床。 之后可在此研究中運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、 實(shí)驗(yàn)室研究等方式對(duì)核心藥物及新方組合的有效成分、 作用靶點(diǎn)進(jìn)行更進(jìn)一步的研究和發(fā)掘，更好繼承名醫(yī)的學(xué)術(shù)思想。