許逸風(fēng)，鄧聞宣，李 鈺，尹列芬

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，云南 昆明 650101

原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤最常見的解剖部位是胃腸道，約占所有結(jié)外發(fā)生淋巴瘤病例的43%，發(fā)病率近年呈上升趨勢。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸、宮頸也有出現(xiàn)，但一般僅為少數(shù)病例報(bào)道［1-4］。對于原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（PGL）的發(fā)病位置來說，在所有年齡組中最常見的部位都是胃（43.3%），其次是小腸（27.4%）、大腸（11.1%），而對于年輕人，小腸非霍奇金淋巴瘤（NHL） 占主導(dǎo)地位（44.4%），然后是胃腸道未知部位（25.0%）、胃（16.7%）和大腸（13.9%）。在所有的PGL 中都是男性的發(fā)病率更高，胃NHL的男女比例為1.5∶1，腸道NHL的男女比例為2.3∶1。從組織學(xué)上來看，大多數(shù)胃腸道NHL 病例為B 細(xì)胞來源的高級別淋巴瘤（44.5%），30.4% 為低級別，19.0%為未分類，還有6.1%為T 細(xì)胞淋巴瘤［5］。PGL 作為一種異質(zhì)性極高的疾病，不管是臨床特征還是診斷和治療上都有很多不同，接下來本研究將分別進(jìn)行討論。

1 病理類型

在一項(xiàng)多中心研究［6］中發(fā)現(xiàn)，PGL 的組織學(xué)亞型中B細(xì)胞來源的占絕大多數(shù)病例，彌漫性大B 細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）顯而易見的成為最多出現(xiàn)的亞型，占59%，其次為黏膜相關(guān)組織結(jié)外淋巴瘤（MALT）（38%），而其他子孱子子等亞型少見或罕見。DLBCL 分為生發(fā)中心（GCP）和非生發(fā)中心（non-GCP）兩種類型，大多數(shù)胃腸道DLBCL 屬于GCP，腸道中大多數(shù)（88%） DLBCL 是GCP，而胃DLBCL 中也有58%是GCP。胃與腸DLBCL 的GCP 和非GCP 類型的差異可能是由于淋巴瘤發(fā)生的差異所致，反映了獲得性黏膜相關(guān)淋巴組織與天然黏膜相關(guān)淋巴組織的差異［7］。MALT 發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多步驟的過程，通常由感染幽門螺桿菌引發(fā)遺傳異常和隨后的惡性轉(zhuǎn)化［8］。濾泡性淋巴瘤（FL）相對罕見，在胃腸道NHL 中約占1%～6%，最常見的原發(fā)部位是小腸，并且其在小腸中發(fā)生較其他部位預(yù)后要好［9］。其分期是對治療很有意義的，有癥狀的I 期疾病患者的治療可能是治愈性的，但對有癥狀的II 期疾病的治療通常是姑息性的［10］。原發(fā)性胃腸道的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）非常罕見，僅占PGL 的1%～4%。MCL 的形態(tài)變異包括胚泡狀、彌漫性、結(jié)節(jié)狀或地幔區(qū)等模式。一般來說，具有胚樣細(xì)胞類型和彌漫性形態(tài)的患者通常預(yù)后較差；相反，結(jié)節(jié)或地幔區(qū)的生長模式通常反映為惰性的疾病［11］。腸病相關(guān)T 細(xì)胞淋巴瘤（EATL）是一種罕見的腫瘤，具有統(tǒng)一的侵襲性特征，起源于腸道T細(xì)胞。有證據(jù)支持其與腹腔疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。它在世界衛(wèi)生組織（WHO） 分類方案中分為I 型和Ⅱ型，EATL I 與乳糜瀉密切相關(guān)，一些研究堅(jiān)持無麩質(zhì)飲食（GFD）具有抑制淋巴瘤的發(fā)展作用。EATL Ⅱ型或MEITL被認(rèn)為是散發(fā)性的，沒有相對明確的胃腸道易患因素［12］。此外還有結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、非特指、間變大細(xì)胞淋巴瘤、外周T 細(xì)胞淋巴瘤、髓外漿細(xì)胞瘤等在胃腸道罕見的亞型。每種亞型有不同的病因和侵襲能力，但在胃腸道病例較少還需進(jìn)一步收集病例以歸納其病因及特點(diǎn)。

2 診斷

由于并無特異性的臨床表現(xiàn)，很多病人是因?yàn)橄腊Y狀入住消化內(nèi)科或胃腸外科后，在完善內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查后才確診為PGL，同時(shí)大量病人誤診為胃腸道其他惡性腫瘤。PGL 相對特征表現(xiàn)可協(xié)助診斷，例如白線征、軌道征等［13］。目前有一些研究者［14］主張內(nèi)鏡為PGL 首選確診檢查，大多數(shù)MALT 淋巴瘤表現(xiàn)為扁平潰瘍、黏膜結(jié)節(jié)或胃壁浸潤［15］。胃腸道FL 通常表現(xiàn)為被正常黏膜覆蓋的小息肉狀病變，而胃腸道MCL 內(nèi)鏡下則表現(xiàn)為大量的、小的、球形或半球形的息肉，稱為多發(fā)性淋巴瘤性息肉?。∕LP）［16］。EATL的分布具有特征性，通常位于空腸，胃、結(jié)腸少見。當(dāng)腫瘤發(fā)生潰爛時(shí)，可形成潰瘍；當(dāng)存在大量腫塊時(shí)，狹窄多灶并與良性潰瘍或相鄰黏膜皺襞相關(guān)［12］。結(jié)合胃腸鏡目前的普及程度及準(zhǔn)確性，內(nèi)鏡下活檢目前是PGL 診斷可行性較高的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)病灶位置過深時(shí)，內(nèi)鏡檢查可能無法檢測到贅生性病變，這時(shí)內(nèi)鏡超聲檢查（EUS）也被認(rèn)為是對包括PGL 在內(nèi)的惡性胃部病變進(jìn)行檢查的重要診斷工具［17］，內(nèi)鏡和活檢標(biāo)本是準(zhǔn)確診斷所必需的，而超聲內(nèi)鏡檢查似乎不是強(qiáng)制性的［18］。氟-18 標(biāo)記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（18-F-FDG PET/CT）同樣有助于診斷來自黏膜下層的胃腸道淋巴瘤，新診斷為PGL 的患者中有89%表現(xiàn)出FDG 親和力，對于監(jiān)測治療反應(yīng)以及可能對早期診斷復(fù)發(fā)具有重要意義［19］，18-F-FDG PET/CT 可用于區(qū)分PGL 與其他非淋巴瘤性胃癌，并提供更準(zhǔn)確的分期信息［20］。通過預(yù)處理的［18］FFDG PET/CT 測量的SUVmax還可以預(yù)測PGL 患者的總生存期（OS）［21］，其在預(yù)測患者預(yù)后情況方面的潛力，可能有助于我們朝著個(gè)體化治療的方向發(fā)展［22］。

3 治療

手術(shù)治療一度被認(rèn)為是胃腸道淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，尤其是胃源性淋巴瘤，也可能是化療耐藥惰性組織學(xué)亞型或者IE、IIE 分期的最終治療方法［23］。在PGL 保守治療過程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥（出血、狹窄、穿孔等），這時(shí)只有手術(shù)能快速處理，因此手術(shù)治療仍然是不可或缺的一部分［24］，相對于一般人群的手術(shù)治療結(jié)果來說，似乎接受治療淋巴瘤的一種化療方案（CHOP）治療的年輕患者（≤60 歲）最有益，但目前對于使用R-CHOP 治療的年輕患者并未發(fā)現(xiàn)益處，對于因利妥昔單抗過敏、HBV 感染和其他活動性感染或其他原因而無法使用利妥昔單抗的年輕患者，手術(shù)可能是最佳選擇［25］。當(dāng)然也有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)不能治療全身性疾病，也不能明確提高生存率［23］。

手術(shù)聯(lián)合化療也是目前應(yīng)用比較多的治療方式，在一項(xiàng)對61 例病例采取聯(lián)合治療的回顧中，其中57 例患者生存超過1 年，1 年生存率為93.4%；51 例患者生存超過3年，3年生存率為83.6%；44 例患者生存超過5年，5年生存率為72.1%［26］。但手術(shù)聯(lián)合化療也有一定的局限性，在一項(xiàng)回顧性調(diào)查中，手術(shù)聯(lián)合化療組生存時(shí)間確實(shí)較長，但與僅接受化療組相比生存時(shí)間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［平均生存時(shí)間（117±19）個(gè)月vs （59 ±17）個(gè)月］［27］。而在CD5 陽性的胃腸道淋巴瘤盡管選擇了預(yù)先手術(shù)后進(jìn)行R-CHOP化療，但淋巴瘤的CD5表達(dá)仍然預(yù)后較差［28］。

放療也是淋巴瘤治療中重要的一環(huán)，III～I(xiàn)V 期DLBCL患者治療以化療為主，單純化療通常有不錯(cuò)的預(yù)后，即使MALT 抗HP 治療失敗后［29］。但放療仍存在弊端，比如在胃腸道伯基特淋巴瘤，免疫增生性小腸疾?。↖PSID），與EATCL的患者的治療中沒有作用。還有作者稱發(fā)現(xiàn)了十二指腸淋巴管擴(kuò)張癥繼發(fā)于胃MALT放療治療后［30］。

幾乎50%的化療患者接受了利妥昔單抗聯(lián)合常規(guī)化療，利妥昔單抗是淋巴瘤患者生存結(jié)果的有利因素［31］。不僅僅是DLBCL，I 期原發(fā)性十二指腸FL 的病例，在利妥昔單抗治療后效果良好，表明利妥昔單抗可以成為有效的無毒選擇性治療，因?yàn)榫植渴改cFL 不適合更激進(jìn)的方法，如手術(shù)或化療等。

MALT 淋巴瘤早期臨床表現(xiàn)較隱蔽，通常晚期時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，抗HP 治療是目前主流的治療方式。 嚴(yán)重的MALT淋巴瘤應(yīng)行幽門螺桿菌根除治療，因?yàn)橛拈T螺桿菌的存在可能引起復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)研究中50例胃MALT 淋巴瘤病例中都證實(shí)了幽門螺桿菌的感染，但仍有34%根除HP 治療后為無反應(yīng)類型，比如其中的攜帶t （11；18）（q21；q21） 的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤患者對作為治療措施的根除HP治療沒有反應(yīng)，這時(shí)應(yīng)采用其他方法治療，如放療和化療，但根除HP 治療仍然是目前胃腸道MALT 應(yīng)用最多的一線治療。

4 結(jié)語

PGL 作為一種臨床表現(xiàn)無特異性、易誤診、易漏診的疾病，且發(fā)病率不斷上升，其診斷方法也還需要進(jìn)一步提升，這從目前看來需要多學(xué)科共同努力，也決定了其手術(shù)+化療這一已經(jīng)取得不錯(cuò)成效的聯(lián)合治療方式。但不同亞型之間不同的治療措施以及目前提倡的靶向治療、個(gè)體化治療是作為血液科不得不深入研究的重點(diǎn)，各種組織學(xué)亞型之間預(yù)后差距很大，使用年齡、分期和婚姻狀況等的列線圖可以預(yù)測成年患者的總生存期， 未來還需要對更多病例的收集和分析來評估和改善治療和預(yù)后。