丁琨，趙蕾，程亞玉，趙淑萍

1 青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院婦科中心，山東青島 266000；2 青島市中心醫(yī)院婦科

卵巢癌是致死率最高的女性惡性腫瘤，2020 年全球新發(fā)卵巢癌病例313 959 例、死亡207 252 例［1］，2022 年國內(nèi)新發(fā)病例57 090 例、死亡39 306 例［2］。隨著老齡化問題日趨嚴峻，老年女性卵巢癌患者的診治及預后關(guān)注倍增。老年女性卵巢癌定義為65歲及以上患者［3］，發(fā)病率遠遠高于年輕卵巢癌患者［4］。老年女性卵巢癌患者因發(fā)展隱匿性、早期癥狀不明顯等臨床特征，診斷時往往已期別較晚，預后較差。目前，尚無有效的工具來評估老年女性卵巢癌患者的病情，有必要對老年女性卵巢癌與預后相關(guān)的危險因素進行分析，以幫助臨床個性化指導。SEER 數(shù)據(jù)庫是一個大型癌癥患者腫瘤信息登記資料庫，其登記內(nèi)容涵蓋人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、腫瘤數(shù)據(jù)、首次治療過程以及存活數(shù)據(jù)，適合臨床腫瘤癌癥研究［5］。為建立有效的評估工具來預測老年女性卵巢癌患者的預后情況，本文通過對SEER 數(shù)據(jù)庫提取的老年女性卵巢癌患者與預后可能相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進行研究，篩選影響老年女性卵巢癌不良預后的危險因素，并構(gòu)建老年女性卵巢癌預后的預測模型。

1 材料與方法

1.1 老年女性卵巢癌數(shù)據(jù)獲取 所需老年女性卵巢癌數(shù)據(jù)通過SEER 數(shù)據(jù)庫（申請賬號為23445-Nov2021）進行下載。SEER 數(shù)據(jù)庫為公開數(shù)據(jù)庫，本研究無需通過倫理委員會審批。納入標準：①初診時原發(fā)腫瘤部位為卵巢（ICD-O-3 編碼為C56.9）；②確診時間為2010—2015年。本研究共篩選老年女性卵巢癌患者16 058 例。排除標準：多個原發(fā)腫瘤者3 801例；種族信息不詳者28例；TNM 分期不詳者3 894 例；手術(shù)及放化療信息不詳者53 例；病理類型及腫瘤分化程度不詳者3 721例；CA125信息不明者793例；生存信息不詳、生存時間＜30 d者212例。最終納入患者3 556 例。將數(shù)據(jù)通過簡單隨機分組分為建模組2 511 例（建模組應根據(jù)生存時間6 個月、1 年、3 年繼續(xù)分組）與驗證組1 045 例（起到驗證作用）。

1.2 老年女性卵巢癌不良預后危險因素分析 收集可能與老年女性卵巢癌預后相關(guān)的變量，包括年齡、種族、病理學類型、腫瘤分化程度、TNM 分期（AJCC 第7 版）、CA125 水平、手術(shù)及放化療信息共11 項指標，并收集患者生存時間、生存狀態(tài)及死亡原因。研究終點為總生存時間（OS），即從確診為卵巢癌至患者死亡或最后一次隨訪的時間。

1.3 老年女性卵巢癌不良預后預測模型建立及驗證 對建模組的臨床資料數(shù)據(jù)進行單因素COX 回歸分析，將所得與不良預后相關(guān)的危險因素納入多因素COX 回歸分析，篩選出卵巢癌不良預后的獨立危險因素。然后基于多因素COX 回歸分析結(jié)果，以獨立危險因素為主要預測指標，以生存結(jié)局為預測結(jié)局，利用R4.2.2軟件“rms”包將其可視化為預測6個月、1 年、3 年生存率的Nomogram 圖。在應用Nomogram 圖時，首先找到圖中每個因素對應的值，然后將所有值相加計算總分，將總分對應相應的數(shù)值即可得到老年女性卵巢癌患者6個月、1年、3年生存情況的預測概率。總分越高，生存率越低、預后越差。對建模組進行內(nèi)部驗證，并使用驗證組進行外部驗證。建模組及驗證組分別應用“rms”、“ggDCA”、“survival”軟件包進行計算，可得出兩組數(shù)據(jù)的應用C 指數(shù)（C-index）、受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）、臨床校準曲線、決策曲線分析（DCA），以評估Nomogram 圖的預測性能、校準度，評估臨床實用性。

1.4 統(tǒng)計學方法 SEER*Stat（8.4.0.1）軟件下載數(shù)據(jù)，應用Excel2021 版將下載的數(shù)據(jù)進行初步整理，計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述，采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行χ2檢驗。采用R 軟件（4.2.2 版本）進行COX 風險回歸分析、構(gòu)建Nomogram 圖并進行驗證。生存曲線采用 Kaplan-Meier 繪制，組別之間差異用Log-rank進行檢驗。R軟件使用“rms”、“survival”、“survminer”、“survivalROC”、“riskRegression”、“ggDCA”程序包。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 老年女性卵巢癌不良預后危險因素 建模組中位生存時間為41 個月，6 個月生存率為93.4%（95%CI0.926～0.942），1 年生存率為87.2%（95%CI0.861%～0.883），3 年生存率為59.3%（95%CI0.577～0.609）。

隨訪6 個月，建模組中死亡者160 例、生存者2 351 例。死亡者年齡64～74 歲62 例、75～84 歲69例、超過85 歲29 例，生存者年齡64～74 歲1570 例、75～84 歲675 例、超過85 歲106 例；死亡者白人146例、黑人8 例、其他6 例，生存者白人2 057 例、黑人121 例、其他173 例；死亡者上皮性腫瘤141 例、非上皮性腫瘤19例，生存者上皮性腫瘤2 253例、非上皮性腫瘤98 例；死亡者腫瘤分化程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別5、16、76、63 例，生存者分別170、295、1 034、852 例；死亡者T1、T2、T3 分期分別15、17、128 例，NO、N1 分期分別106、54 例，MO、M1 分期分別106、54 例，生存者T1、T2、T3 分期分別464、321、1 566例，NO、N1分期分別1 768、583例，MO、M1分期分別1 889、462 例；死亡者CA125 正常9 例、升高151 例，生存者CA125 正常248 例、升高2 103 例；死亡者未手術(shù)27 例、手術(shù)133 例，無放療或未知狀態(tài)158 例、放療2例，無化療或未知狀態(tài)66例、化療94例，生存者未手術(shù)66 例、手術(shù)2 285 例，無放療或未知狀態(tài)2 328例、放療23例，無化療或未知狀態(tài)373例、化療1 978 例；兩者年齡、病理學類型、TNM 分期、CA125水平、是否手術(shù)、是否化療比較，P均＜0.05。

隨訪1年，建模組中死亡者314例、生存者2 197例。死亡者年齡64～74歲147例、75～84歲127例、超過85歲40例，生存者年齡64～74歲1 484例、75～84 歲617 例、超過85 歲96 例；死亡者白人285 例、黑人16 例、其他13 例，生存者白人1 916 例、黑人115例、其他166例；死亡者上皮性腫瘤272例、非上皮性腫瘤42例，生存者上皮性腫瘤2 123例、非上皮性腫瘤74 例；死亡者腫瘤分化程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別8、22、157、127 例，生存者分別116、289、945、847例；死亡者T1、T2、T3 分期分別29、38、247 例，NO、N1 分期分別217、97 例，MO、M1 分期分別209、105例，生存者T1、T2、T3 分期分別448、306、1 443 例，NO、N1 分期分別1 655、542 例，MO、M1 分期分別1 784、413 例；死亡者CA125正常16例、升高298例，生存者CA125 正常242 例、升高1 955 例；死亡者未手術(shù)40 例、手術(shù)274 例，無放療或未知狀態(tài)310 例、放療4 例，無化療或未知狀態(tài)97 例、化療217 例，生存者未手術(shù)55 例、手術(shù)2142 例，無放療或未知狀態(tài)2 175例、放療22例，無化療或未知狀態(tài)341例、化療1 856 例；兩者年齡、病理學類型、腫瘤分化程度、TNM 分期、CA125 水平、是否手術(shù)、是否化療比較，P均＜0.05。

隨訪3 年，建模組中死亡者1 004 例、生存者1 507 例。死亡者年齡64～74 歲577 例、75～84 歲355 例、超過85 歲72 例，生存者年齡64～74 歲1 055例、75～84 歲389 例、超過85 歲63 例；死亡者白人892 例、黑人57 例、其他55 例，生存者白人1 311 例、黑人72 例、其他124 例；死亡者上皮性腫瘤936 例、非上皮性腫瘤68例，生存者上皮性腫瘤1 458例，非上皮性腫瘤49 例；死亡者腫瘤分化程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別17、67、497、423 例，生存者分別108、244、605、550 例；死亡者T1、T2、T3 分期分別66、107、831例，NO、N1 分期分別688、316 例，MO、M1 分期分別704、300 例，生存者T1、T2、T3 分期分別413、231、863 例，NO、N1 分期分別1 186、321 例，MO、M1 分期分別1 291、216 例；死亡者CA125 正常45 例、升高959 例，生存者CA125 正常212 例、升高1 295 例；死亡者未手術(shù)72 例、手術(shù)932 例，無放療或未知狀態(tài)994 例、放療10 例，無化療或未知狀態(tài)115 例、化療889例，生存者未手術(shù)21例、手術(shù)1 486例，無放療或未知狀態(tài)1 492 例、放療15 例，無化療或未知狀態(tài)311 例、化療1 268 例；兩者年齡、種族病理學類型、腫瘤分化程度、TNM 分期、CA125 水平、是否手術(shù)、是否化療比較，P均＜0.05。

將單因素分析有統(tǒng)計學差異的結(jié)果納入多因素COX 回歸分析，得出年齡、種族、病理學分型、腫瘤分化程度、T 分期、M 分期、CA125 水平、是否行手術(shù)及化療是影響老年女性卵巢癌不良預后的獨立危險因素（P均＜0.05）。

2.2 老年女性卵巢癌不良預后預測模型的建立與驗證 將多因素COX 回歸分析所得與老年女性卵巢癌不良預后相關(guān)的9 個獨立危險因素，納入Nomogram 圖的構(gòu)建。通過軟件計算可分別得到患者6 個月、1 年、3 年生存率的Nomogram 圖。在預測模型圖中，每一個變量對應到分數(shù)標尺上均得到一個得分，將所有得分相加可得到一個總分值，將總分值垂直到生存率軸上即可得出患者6 個月、1 年、3 年生存率。詳見圖1。

圖1 老年卵巢癌不良預后Nomogram圖

應用Bootstrap 法進行重復采樣［6］，對建模組進行內(nèi)部驗證、對驗證組進行外部驗證［7］，內(nèi)部驗證的C-index 為0.686（95%CI0.672～0.700），外部驗證的C-index 為0.681（95%CI0.659～0.703）。提示本研究建立的Nomogram 圖具有較好的預測能力。建模組患者6 個月、1 年、3 年的ROC 曲線下面積AUC 分別為76.2（95%CI72.1～80.3）、73.0（95%CI70.0～76.0）、71.7（95%CI69.7～73.7）。驗證組中患者6 個月、1 年、3 年的ROC 曲線下面積AUC 分別為76.2（95%CI70.1～82.3）、74.0（95%CI69.5～78.4）、70.9（95%CI67.7～74.0），提示模型具有較好的區(qū)分度。對模型擬合度驗證，以3 年校準曲線為例，建模組與驗證組Nomogram 圖校準曲線均接近45度參考線，提示模型預測的生存情況與實際情況具有較好的一致性。臨床決策曲線結(jié)果顯示建模組及驗證組的OS 曲線均基本位于右上方，提示本模型具有較好的臨床效能。詳見圖2。

圖2 建模組和驗證組ROC曲線、校準曲線及決策曲線

3 討論

Nomogram 圖可將決定預后的多變量因素經(jīng)復雜的COX 回歸公式進行整合，變成直觀可視的圖形，分析腫瘤患者預后情況，預測個體生存概率，指導臨床決策［8］。在肝癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌中均有應用［9-12］。卵巢癌中也有研究，但多都是著眼于卵巢癌患者的治療、預后和復發(fā)情況，缺乏針對老年患者的研究。臨床上治療老年卵巢癌頗具挑戰(zhàn)，由于臨床癥狀不明顯，老年卵巢癌往往確診時已是Ⅲ～Ⅳ期。不少患者因為合并內(nèi)科并發(fā)癥或因期別較晚伴遠處轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機會。此外，年齡升高，化療藥物毒性作用及化療后不良反應也使標準化療困難重重。SEER 數(shù)據(jù)庫具有包含病例數(shù)多、臨床資料較完整特點，適合進行臨床研究。因此，利用SEER數(shù)據(jù)庫建立老年卵巢癌Nomogram 圖對臨床決策及個體化預測意義較大。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、種族、病理學類型、組織分級、T 分期、M 分期、CA125 水平、是否行手術(shù)及化療是老年卵巢癌患者生存預后的獨立影響因素。年齡作為獨立危險因素，隨卵巢癌患者年齡的增加，患者預后越差。MICHALIS 等［4］研究發(fā)現(xiàn)年齡超過70 歲的卵巢癌患者的總生存率以及無進展生存期（PFS）較年輕患者相比更差。研究［13］也報道超過75歲的卵巢癌患者，中位生存期明顯降低。這一結(jié)果可能與隨年齡增長，癌癥的侵襲性增強相關(guān)［14］。Nomogram圖顯示，T 分期對生存率的影響最大，分化程度及病理類型次之。T 分期是腫瘤進展的重要指標，其與患者預后密切相關(guān)，有研究表明，腫瘤的大小可作為卵巢癌的獨立危險因素［15］。組織分化程度與預后密切相關(guān)，這可能與腫瘤分化程度越差，腫瘤組織侵襲性越高相關(guān)。CA125是老年卵巢癌預后獨立危險因素，有研究表明CA125 的高低水平與臨床分級、患者生存率密切相關(guān)［16］。CA125 越高，患者臨床期別越晚、預后越差，本研究也得到相同結(jié)果。CA125是臨床上用于篩查及預測卵巢癌預后的重要指標，可預測術(shù)后病情緩解及復發(fā)情況。對于化療患者，CA125變化情況則與化療敏感度及無瘤生存期密切相關(guān)［17］。

老年卵巢癌患者的最佳初始治療方案是初次腫瘤細胞減滅術(shù)+鉑類藥物為基礎的標準化療，本研究發(fā)現(xiàn)約96.1%的患者接受了手術(shù)治療，手術(shù)是卵巢癌患者預后的獨立保護因素。FANFANI 等［18］研究也認為，65歲以上患者甚至是75歲以上患者仍可接受手術(shù)治療，并且手術(shù)可提高老年不良預后。SCHUURMAN 等［14］研究表明老年患者較年輕患者相比雖接受手術(shù)的比例明顯下降，但手術(shù)可明顯延長生存期。但也有研究［13］報道，在一項128 例卵巢癌患者的研究中，僅有約5%的老年患者（＞75歲）接受了標準手術(shù)治療。相比年輕患者，老年患者接受標準治療的人數(shù)大大降低［19］。年齡的增長可增加分次手術(shù)治療及新輔助化療概率，這可能與患者失去最佳手術(shù)時機相關(guān)。老年患者往往存在評估后無法耐受手術(shù)或拒絕行手術(shù)治療、手術(shù)難度高、術(shù)后更易發(fā)生并發(fā)癥、手術(shù)獲益存在爭議等問題，都使得老年患者較年輕患者相比，手術(shù)治療不規(guī)范［20］。所以臨床上在手術(shù)治療前有必要對老年女性卵巢癌患者進行充分評估，而對于無法接受手術(shù)的老年女性卵巢癌患者仍推薦新輔助化療后擇期行腫瘤細胞減滅術(shù)。本研究結(jié)果提示，約82.4%的患者接受了化療，并是老年女性卵巢癌不良預后的獨立保護因素。HEILMAN 等［21］研究報道，對于年齡＞70 歲的老年女性卵巢癌患者，接受標準化療（5～6 次）患者的中位生存時間顯著升高，TEW 等［22］研究認為老年患者仍建議行化療，化療可明顯改善不良預后，改為單藥化療模式或低劑量化療后可一定程度增加老年患者的化療依從性。因此對于可耐受化療的老年女性卵巢癌患者，仍推薦標準化療。在老年女性卵巢癌患者行化療前也應綜合評估患者的身體狀況及化療收益。

總之，年齡、種族、病理學類型、組織分級、T 分期、M 分期、CA125 水平、是否手術(shù)及化療是老年女性卵巢癌預后的獨立危險因素，建立的老年女性卵巢癌不良預后Nomogram 圖具有較好臨床指導作用。本研究也存在一定程度局限性，數(shù)據(jù)庫中無法明確具體手術(shù)及化療情況，缺乏前瞻性試驗作為外部驗證隊列，其次SEER 數(shù)據(jù)庫僅包含美國地區(qū)人口特征，可能不適用于所有人口。