付 練,丁彩艷,孫志琴,鄭素華

化療所致外周神經(jīng)毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是指使用抗腫瘤藥物所致的外周神經(jīng)功能紊亂而表現(xiàn)出來的一系列癥狀與體征[1]。易導致CIPN的化療藥物主要有紫杉醇類、鉑類、長春堿類、硼替佐米等[2],這些藥物發(fā)生CIPN的概率高達89.4%[3],有11%～80%的幸存者在治療后1～3年仍可能患有CIPN[4]。受化療藥物的類型和劑量等因素的影響,CIPN癥狀出現(xiàn)的時間、嚴重程度及持續(xù)時間存在差異,且高水平的CIPN會損害病人的感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)及自主神經(jīng),造成神經(jīng)性疼痛、平衡困難、麻木等多種癥狀,給病人的生活質(zhì)量帶來不同程度的影響[2,5-6]。目前,國內(nèi)外現(xiàn)有研究關注的非藥物治療方法包括針灸、運動、物理治療等[7]。其中,有氧運動通過增加血液、葡萄糖和氧氣對線粒體的供應,進而減少神經(jīng)性癥狀以及改善病人的感覺、運動神經(jīng)功能[8],在減輕癌癥病人的CIPN癥狀方面有積極作用[9]。但是,關于有氧運動用于預防或減輕CIPN癥狀的具體實施方案還沒有達成共識。因此,本研究對有氧運動應用于CIPN癥狀領域的研究進行Meta分析,以期為CIPN的癥狀管理和臨床護理實踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究類型:有氧運動對CIPN癥狀影響的隨機對照試驗(randomized control trial,RCT)。2)研究對象:CIPN病人或高危病人,年齡≥18歲。3)干預措施:干預組進行運動干預,運動種類為有氧運動,運動干預的時間、頻率、強度和周期不限;對照組行常規(guī)護理。4)結局指標:CIPN發(fā)生率或嚴重程度、神經(jīng)性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質(zhì)量。5)發(fā)表類型為5年內(nèi)的中、英文文獻。

1.1.2 排除標準

1)重復發(fā)表的文獻;2)未獲得原文的文獻;3)干預措施描述不清楚或為運動干預聯(lián)合其他干預措施的文獻;4)文獻質(zhì)量差的文獻;5)數(shù)據(jù)不完整無法進行合并的文獻;6)會議、摘要等文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed、CINAHL等數(shù)據(jù)庫。檢索語言為中、英文,檢索時限為2017年1月1日—2022年8月31日。中文檢索詞包括化療、化學療法、癌癥、腫瘤、外周神經(jīng)病變、外周神經(jīng)毒性、化療所致外周神經(jīng)毒性、有氧運動、運動;英文檢索詞包括chemotherapy/chemotherapeutic、cancer/neoplasm/tumor、peripheral neuropathy/peripheral neurotoxicity/CIPN/chemotherapy-induced peripheral neuropathy、aerobic exercise/exercise。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征制定檢索式,并追溯納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由經(jīng)過培訓后的2名研究人員進行獨立檢索、整合、去重,篩選出符合要求的文獻。根據(jù)文獻信息提取表獨立提取資料,內(nèi)容包括樣本量、研究對象的基本資料、干預措施及時間、主要測量工具、主要結果、偏倚風險評價等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

由前述2名研究人員用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中RCT的評價標準[10]單獨對納入的文獻進行質(zhì)量評價,包括:如何產(chǎn)生的隨機分配;隨機方案的隱藏;有無采用盲法;結局指標數(shù)據(jù)的完整性;是否選擇性報告研究結果;其他方面的偏倚。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4軟件對納入的文獻進行Meta分析。若I2<50%且Q檢驗示P>0.1,使用固定效應模型進行Meta分析;若各研究間存在異質(zhì)性,采用方法無法排除異質(zhì)性則選擇隨機效應模型進行Meta分析。連續(xù)性資料用均方差(mean difference,MD)進行描述;若分析的數(shù)據(jù)是用不同的測量工具得到的結果,則用標準化均方差(standard mean difference,SMD)進行描述[11]。檢驗水準α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到文獻581篇,去重后獲得文獻439篇,基于標題和摘要排除文獻405篇,閱讀全文后排除文獻29篇,追溯所納入研究的參考文獻獲得2篇,最終納入文獻7篇[12-18],共349例病人,文獻篩選流程圖,見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻的基本特征及質(zhì)量評價結果

納入的7篇文獻均為英文文獻,文獻的基本特征見表1。納入文獻的質(zhì)量評價較高,其中1篇文獻質(zhì)量等級為A級,6篇文獻質(zhì)量等級為B級。文獻的質(zhì)量評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征(n=7)

表2 文獻質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CIPN癥狀

有6篇[12-14,16-18]RCT分析了有氧運動對CIPN癥狀的影響。研究采用的測量工具不同,選擇SMD合并效應量。其中有2篇文獻[12,15]的賦分方向與其他文獻不一致,根據(jù)Cochrane手冊對其數(shù)據(jù)進行處理[10]。處理之后各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.25,I2=25%),采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能改善病人的CIPN癥狀。見表3。

表3 各結局指標統(tǒng)計結果

2.3.2 神經(jīng)性疼痛

有5篇[13-15,17-18]RCT分析了有氧運動對病人神經(jīng)性疼痛的影響,同質(zhì)性檢驗P<0.01,I2=80%,采用隨機效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002),顯示有氧運動能減輕病人的神經(jīng)性疼痛。見表3。

2.3.3 平衡能力

有3篇[12,14,16]RCT分析了有氧運動對病人平衡能力的影響,同質(zhì)性檢驗P=0.24,I2=31%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能提高病人平衡能力。見表3。

2.3.4 步行能力

有3篇[12,17-18]RCT分析了有氧運動對病人步行能力的影響,同質(zhì)性檢驗P=0.36,I2=3%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007),顯示有氧運動能提高病人的步行能力。見表3。

2.3.5 生活質(zhì)量

共有7篇[12-18]RCT分析了有氧運動對病人生活質(zhì)量的影響,同質(zhì)性檢驗P=0.26,I2=22%,采用固定效應模型進行Meta分析。合并效應量差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),顯示有氧運動能提高病人的生活質(zhì)量。見表3。

2.4 敏感性分析

本研究共納入文獻7篇,故未做漏斗圖。將有氧運動對CIPN癥狀、神經(jīng)性疼痛、平衡能力、步行能力、生活質(zhì)量的研究逐一剔除后進行敏感性分析。結果顯示,合并效應量未見有明顯變化,表明本研究Meta分析結果趨于穩(wěn)定。

3 討論

3.1 有氧運動能減輕病人CIPN的神經(jīng)性疼痛癥狀,提高睡眠質(zhì)量

本研究結果發(fā)現(xiàn),有氧運動能減輕病人CIPN的神經(jīng)性疼痛表現(xiàn),從而提高睡眠質(zhì)量。癌癥治療最常見的另一種副作用是睡眠障礙;在化療期間有30%～87%的病人存在入睡困難、早醒等睡眠問題,且可能在治療結束后持續(xù)數(shù)年[19]。有研究證明睡眠質(zhì)量和CIPN存在相互影響的雙向關系,CIPN癥狀評分越高,睡眠質(zhì)量越差[20],且患有神經(jīng)性疼痛的病人更有可能發(fā)生睡眠障礙,當病人的睡眠時間不足和質(zhì)量較差時,痛感似乎會增強[21]。而有氧運動介導的神經(jīng)再生現(xiàn)象可能有助于緩解不依賴于外周機制的神經(jīng)病理性疼痛[22]。通過上調(diào)抗炎信號的適應性,從而降低炎癥引起的疼痛和痛覺感受器的敏感性[23]?？寡走m應還參與了運動介導的睡眠障礙的改善,以及睡眠穩(wěn)態(tài)的正?；蜁円构?jié)律的調(diào)節(jié)[24]。即有氧運動不僅能調(diào)節(jié)炎癥反應、改變神經(jīng)回路;還可以刺激神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導致夜間皮質(zhì)醇水平降低、褪黑激素產(chǎn)生增加,從而發(fā)揮其對CIPN和睡眠干擾的保護作用[25]。

3.2 有氧運動能增強運動神經(jīng)受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風險

本研究結果發(fā)現(xiàn),有氧運動能增強運動神經(jīng)受損病人的平衡能力、步行能力,降低跌倒風險。CIPN會導致下肢力量在內(nèi)的運動障礙反復出現(xiàn),且下降頻率增加[26]。此外,姿勢控制也會受到損傷,作為一個惡性循環(huán),使步態(tài)速度受到負面影響。這些問題導致病人對跌倒的恐懼增加,可能會限制病人的獨立性[22]。從這些角度來看,通過積極的有氧運動方式,可強化肌肉、改善平衡并防止畸形,促進上肢精細動作、維持日常功能[27]。同時,可以增強整體身體功能,步行能力,姿勢控制,促進跌倒風險的降低[28]。

3.3 有氧運動能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質(zhì)量

本研究結果顯示,有氧運動能改善CIPN癥狀,提高病人的生活質(zhì)量。有氧運動通過機體與外界環(huán)境進行氣體交換使得氧氣的供給與需求處于一種平衡的狀態(tài),以此可以改變炎癥標記物的輪廓,減少慢性炎癥,從而對抗CIPN的發(fā)展[29]。有氧運動能改善CIPN癥狀可能涉及的另一個因素是它可以降低CIPN對感覺中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路的傷害,減輕病人手腳麻木、刺痛癥狀,提高病人的生活質(zhì)量[25]。

3.4 研究的局限性及啟示

本研究只納入了英文文獻,納入文獻的國家、種族文化等相差比較大,病人的身體素質(zhì)也存在一定差異,所以可能會導致臨床異質(zhì)性[30]。我國在預防和治療CIPN方面也顯示出一定的效果,但目前有關有氧運動原始研究的數(shù)量較為有限。因此,未來有必要開展更多的原始研究來豐富證據(jù);同時,可將鍛煉方式調(diào)整為我國病人愿意接受的方式,比如太極拳、游泳、瑜伽、廣場舞等有氧運動,在臨床進行驗證。關于運動處方的未來標準,可以實施持續(xù)至少8周的有氧運動方案(包括體操訓練、騎自行車等),并在可能的情況下輔以基于計算機的反饋;從而為臨床實踐提供更具體、更完善的指導。

4 小結

本研究共納入7篇文獻,Meta分析結果顯示有氧運動能改善CIPN癥狀、減輕病人的神經(jīng)性疼痛、提高病人的平衡能力和步行能力、提高病人的生活質(zhì)量。有氧運動在預防和緩解CIPN癥狀方面,對癌癥病人是有益的。運動干預是一個長期的過程,需加強病人及其家屬的健康教育,提高病人的依從性。針對CIPN病人,可通過有氧運動進行治療,但要注意的是,要綜合考量運動的安全性、有效性來調(diào)節(jié)運動量,運動的時間和強度不宜過大,以防止肌肉出現(xiàn)過度疲勞。