尹宏萍 雷 濤 楊蕓藝 侯可可 陳 琳 沙雯君

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200062

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，以微血管瘤，視網(wǎng)膜內(nèi)出血、滲出，甚至牽引性視網(wǎng)膜脫離為主要特征。DR在1 型糖尿病患者中發(fā)病率為10%～50%，在2 型糖尿病患者中發(fā)病率約為32%[1-2]。DR 被分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[3]。羥苯磺酸鈣是一種公認(rèn)的血管保護(hù)藥物，可用于改善微循環(huán)障礙，然而其副作用限制了其在臨床中的應(yīng)用。故對于DR 患者，還應(yīng)尋求更多新型有效的治法。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，具有活血化瘀、理氣止痛、豁竅之功，廣泛用于糖尿病的治療[4-5]。然而，目前尚缺乏系統(tǒng)的證據(jù)來證實(shí)其臨床效果。故本研究進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，以評估復(fù)方丹參滴丸作為補(bǔ)充治療DR 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫和搜索策略

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 建庫至2023 年7 月復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DR 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），中文關(guān)鍵詞為“復(fù)方丹參片”“復(fù)方丹參滴丸”“復(fù)方丹參”“羥苯磺酸鈣”“多貝斯”“導(dǎo)升明”“安多明”“2，5 二羥苯磺酸鈣”“2，5 二羥基苯磺酸鈣”“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“糖網(wǎng)病”“糖尿病性視網(wǎng)膜病變”“非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變”等，英文關(guān)鍵詞為“Fufang Danshen Dropping Pill”“Calcium Dobesilate”“Diabetic Retinopathy”等，均采用主題詞+自由詞檢索。

1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均明確診斷為DR；②干預(yù)組以復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣為措施，對照組僅采用羥苯磺酸鈣治療；③至少納入1 項(xiàng)指標(biāo)，包括臨床總有效率或眼部治療相關(guān)指標(biāo)，如視野灰度、微動(dòng)脈瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度、視力、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），及不良事件發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)對象為動(dòng)物或非DR患者；②干預(yù)措施為與其他中藥或其他措施混合使用；③重復(fù)發(fā)表或缺乏結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

兩名研究人員進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索以篩選文獻(xiàn)，并獨(dú)立摘錄相關(guān)信息。詳細(xì)信息包括作者、發(fā)表年份、年齡、性別、病程、樣本量、干預(yù)措施、時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)和不良事件。Cochrane 干預(yù)系統(tǒng)評價(jià)手冊被用于評估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

RevMan 5.3 及STATA 14 軟件用于系統(tǒng)評估和meta 分析。非連續(xù)性變量采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）表示，連續(xù)性變量采用均值差（mean difference，MD）表示。所有效應(yīng)量均報(bào)告95%CI。納入研究的異質(zhì)性使用I2評估。I2＜50%或P＞0.1 表示組間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究間存在異質(zhì)性，則用逐一排除法分析。若無法確定異質(zhì)性的來源，則進(jìn)行描述性分析。漏斗圖用于分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程和結(jié)果

通過檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫共檢索到96 篇文章，最后納入11 項(xiàng)試驗(yàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)基本特征

納入文獻(xiàn)共計(jì)11 篇RCT[6-16]，共計(jì)848 例患者，觀察組425 例，對照組423 例。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)偏倚評價(jià)

6 項(xiàng)研究[6,8,10,11,14,16]提到使用隨機(jī)數(shù)字表生成隨機(jī)序列，1 項(xiàng)研究[12]中的受試者按就診先后順序編號(hào)并按照奇偶數(shù)的形式進(jìn)行分配。其余4 項(xiàng)研究[7,9,13,15]提到“隨機(jī)”，未詳細(xì)說明方法。所有研究均未明確提到分配隱藏。4 項(xiàng)研究[6,7,12,14]經(jīng)患者同意或簽署知情同意書。見圖2～3。

圖2 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估

圖3 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估匯總

2.4 meta 分析

2.4.1 眼部治療相關(guān)指標(biāo) 與對照組比較，試驗(yàn)組視野灰度值、血管瘤體積、出血斑面積、黃斑厚度、VEGF、TNF-α 水平更低，視力更好（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組眼部治療相關(guān)指標(biāo)比較

2.4.2 臨床總有效率 共8 項(xiàng)研究[7,9-15]報(bào)告了復(fù)方丹參滴丸的臨床總有效率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（I2=23%，P=0.24）。研究的匯總RR 值為1.26，95%CI（1.18，1.34），P＜0.000 01，提示復(fù)方丹參滴丸具有顯著的治療效果。見圖4。

圖4 聯(lián)合治療與單藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床總有效率比較

2.4.3 不良反應(yīng) 僅1 項(xiàng)研究[8]記錄了治療過程中輕度的消化道不適癥狀，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另4 項(xiàng)研究[9,10,12,14]未見不良反應(yīng)報(bào)道。其余研究均未報(bào)告不良事件。

2.5 敏感性分析

通過敏感性分析，將孫悅[11]的研究從觀察VEGF的4 項(xiàng)研究中剔除后，I2=17%，P=0.30，MD=-14.92，95%CI（-17.22，-12.61），P＜0.000 01；將王篤親[6]的研究從觀察出血斑面積的6 項(xiàng)研究[6,7,10,12,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.85，MD=-0.80，95%CI（-0.86，-0.73），P＜0.00001，說明該文獻(xiàn)是造成出血斑面積異質(zhì)性的主要原因。將黃應(yīng)香等[8]的研究從觀察視力的4 項(xiàng)研究[7,8,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.58，MD=0.16，95%CI（0.12，0.20），P＜0.000 01。黃斑厚度與TNF-α 指標(biāo)的MD 經(jīng)模型轉(zhuǎn)換后變化不大，提示穩(wěn)定性較好，結(jié)論可信度較高。見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

DR 病理生理主要涉及微血管病變和視網(wǎng)膜神經(jīng)變性。視網(wǎng)膜小動(dòng)脈擴(kuò)張可能是微血管功能障礙的早期生理指標(biāo)[17]。黃斑異常增厚一般指黃斑積液導(dǎo)致的黃斑水腫，可導(dǎo)致視力喪失[18]。VEGF 是視網(wǎng)膜血管通透性和血管生成的有效誘導(dǎo)劑。TNF-α 是一種促炎性細(xì)胞因子，可增加白細(xì)胞對視網(wǎng)膜內(nèi)皮的黏附和白細(xì)胞瘀滯及視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[19]。糖尿病患者的血清TNF-α 和VEGF 濃度高于健康對照組，且與DR 的分期呈正相關(guān)[20]。以上均是評估DR 進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物[21-22]。

DR 在中醫(yī)中屬于“視瞻昏渺”“云霧移睛”及“暴盲”等內(nèi)障眼病范疇。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七、冰片組成，其中丹參的主要化學(xué)成分丹參酚酸可發(fā)揮抗氧化作用，已被證明可直接抑制酪氨酸激酶和蛋白激酶B 的磷酸化，從而阻止PDR 的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成[23]。三七中含有多種皂苷，其中人參皂苷Rk1強(qiáng)烈抑制VEGF 或糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，并能顯著降低糖尿病小鼠中視網(wǎng)膜的血管滲漏[24-25]。冰片可促進(jìn)丹參、三七的吸收。三者相輔相成，通過多個(gè)靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

本meta 分析納入了11 項(xiàng)RCT[6-16]，研究顯示聯(lián)合療法在治療DR 病變方面既能夠保證安全性外，還具有保護(hù)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥和抗氧化的作用。然而，該meta 分析存在一些局限性：首先，所納入的樣本量小，文獻(xiàn)質(zhì)量低。大多數(shù)RCT 研究未明確表明隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法、分配隱藏、盲法。其次，本研究納入的所有文獻(xiàn)均是中文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致結(jié)果片面性。故需更多大樣本量、高質(zhì)量的多中心RCT 來證實(shí)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣對DR 治療效果較好的證據(jù)。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。