蘇 新 江 鋒 高 悅 薛 婧

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院消化科，北京 100700

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的系列肝臟疾病譜，包括酒精性脂肪肝、肝炎、肝纖維化和肝硬化等慢性肝病[1]。ALD 是酒精相關(guān)疾病中死亡率最高的，發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)最主要的慢性肝病之一[2-3]。常規(guī)西醫(yī)治療效果較為局限[4-5]。研究顯示，中醫(yī)藥治療ALD 有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能夠通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)不同階段產(chǎn)生效用[6-8]。本研究通過(guò)檢索國(guó)家專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療ALD 的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)，探討其用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)藥治療ALD 提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索

在中國(guó)專(zhuān)利公布公告網(wǎng)（http：//epub.cnipa.gov.cn）高級(jí)檢索界面，以“發(fā)明名稱(chēng)=（酒精性肝病or酒精性脂肪肝or酒精性肝炎o(hù)r酒精性肝纖維化or酒精性肝硬化）AND（中醫(yī)or 中藥or 方劑or 草藥or 中成藥）”為檢索式，檢索1985 年9 月至2023 年7 月所有治療ALD 的中藥復(fù)方。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①明確提出具有治療ALD 作用的中藥復(fù)方；②口服用藥；③有明確的中藥組成，含少數(shù)民族醫(yī)藥及中藥提取物。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非治療性專(zhuān)利；②復(fù)方中包含西藥；③提取物來(lái)源不明；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入核對(duì)

參考《中華人民共和國(guó)藥典》[9]和《中藥學(xué)》[10]對(duì)錄入的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范化處理，如“生麥、生麥芽”規(guī)范為“麥芽”，“元胡、元胡索”規(guī)范為“延胡索”。藥物組成相同但用量不同的專(zhuān)利可重復(fù)錄入，藥物組成及用量相同的專(zhuān)利僅錄入1 次。

數(shù)據(jù)錄入核對(duì)由3 名研究者獨(dú)立完成，首先其中2 名研究者根據(jù)遴選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并將數(shù)據(jù)提取至Excel 軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，再交叉核對(duì)數(shù)據(jù)無(wú)誤后，由第3 名研究者審核并進(jìn)行一致性校驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5）“數(shù)據(jù)挖掘”模塊進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)，藥物性味、歸經(jīng)、功效分析與聚類(lèi)分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

本研究最終納入55 項(xiàng)專(zhuān)利，涉及270 味中藥，共計(jì)595 次。用藥頻次最高的是丹參。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次分布（頻次＞5）

2.2 藥物屬性分析

2.2.1 性味歸經(jīng) 藥味以寒、溫為主，藥性以苦、甘居多，多歸肝、脾、胃、肺經(jīng)。見(jiàn)圖1。

圖1 藥物性味歸經(jīng)分布

2.2.2 藥物功效 專(zhuān)利復(fù)方多用清熱解毒、利水滲濕、潤(rùn)腸通便與利濕退黃類(lèi)中藥。見(jiàn)圖2。

圖2 藥物功效分布（百分比前15 位）

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置支持度≥0.10，置信度≥0.80，最大前項(xiàng)數(shù)為2。分析顯示，支持度最高藥對(duì)為柴胡-丹參，支持度最高角藥為柴胡+丹參-澤瀉。見(jiàn)表2～3、圖3。

圖3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

表2 中藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度前5 位）

表3 中藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度前5 位）

2.4 聚類(lèi)分析

對(duì)前20 位高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，聚類(lèi)方法選擇“最長(zhǎng)距離法”，距離類(lèi)型選“絕對(duì)值距離”。以最長(zhǎng)距離19 為界，得到3 類(lèi)藥物組合。見(jiàn)圖4。

圖4 前20 位高頻藥物聚類(lèi)分析

3 討論

ALD 屬于中醫(yī)學(xué)“酒疸”“酒癖”“酒臌”等范疇，長(zhǎng)期大量飲酒是關(guān)鍵病因[11]。本病是在稟賦不足、脾胃虛弱的基礎(chǔ)上，感受濕熱酒毒而成，具有本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)[12]。病位在肝，與脾胃、腎密切相關(guān)[13]。

藥物屬性分析結(jié)果表明，方中多用苦、甘、寒、溫之藥，主入肝、脾、胃及肺經(jīng)?！端貑?wèn)·藏氣法時(shí)論》言“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之”，苦寒相伍又可清熱解毒。亦恐苦寒傷胃，以溫藥調(diào)和，以防傷正。“酒者，熟谷之液也”，脾胃為水谷運(yùn)化之本，脾胃健運(yùn)，則水液代謝如常，濕無(wú)內(nèi)蘊(yùn)。肝生于左而肺藏于右，肝升肺降，可調(diào)節(jié)一身之氣，氣行則水濕盡去，故亦用藥入肺。

用藥功效分析顯示，專(zhuān)利復(fù)方以清熱解毒藥為主，次以利水滲濕、潤(rùn)腸通便、利濕退黃。酒為濕熱有毒之品，濕熱是本病的基本病理因素，痰濁、氣郁、瘀血?jiǎng)t是本病不同發(fā)展階段的關(guān)鍵病理因素[14]。治療以利濕清熱為總綱，分期論治，初期重調(diào)和肝脾，中期重化瘀散結(jié)，末期重扶正消積[15-16]。潤(rùn)腸通便藥的高頻運(yùn)用，側(cè)面證明了“肝與大腸相通”理論的科學(xué)性。ALD患者常伴腸道微生態(tài)失調(diào)[17]。酒精會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)的紊亂、腸道屏障的破壞與菌群的移位，進(jìn)而介導(dǎo)肝臟損傷[18]。益生菌等微生物在ALD 中的治療作用逐漸被重視[19-20]。“從腸治肝”可能是中醫(yī)藥治療本病的新思路。

綜合用藥頻次與配伍關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，丹參、澤瀉、柴胡為治療ALD 的高頻藥物，相互之間的組合為常用藥對(duì)，具有較高的支持度。丹參主入血分，功善活血祛瘀；澤瀉專(zhuān)主滲瀉，長(zhǎng)于利水化濕。二者配伍，活血祛瘀，利水瀉熱，可除本病“瘀、濕、熱”的病理因素。柴胡為疏肝解郁之要藥，肝氣調(diào)達(dá)，則痰瘀自除。常用山楂消積散瘀、破氣化痰，以增強(qiáng)丹參活血化瘀之力；以茵陳“利水道而瀉濕淫，消瘀熱而退黃疸”。研究表明，丹參、澤瀉、柴胡、山楂、茵陳具有抗氧化、抑制脂質(zhì)化等保肝作用，可有效防治ALD[21-25]。此外，穿山龍、穿破石、千斤拔、當(dāng)藥、洋金花之間有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。前3 者長(zhǎng)于祛風(fēng)除濕、消瘀解毒；當(dāng)藥主清利濕熱、解黃疸；洋金花尤善除濕止痛[26]。方隨法出，法隨證立，可見(jiàn)濕毒在本病中的重要作用。

聚類(lèi)分析將前20 味高頻藥物分為三組，第一組：澤瀉、山楂、丹參、柴胡，活血化瘀、利濕化濁；第二組：茵陳、白術(shù)、虎杖、大黃、決明子，清熱解毒、利濕退黃；第三組：葛根、青皮、赤芍、黃芪、茯苓、蒲公英、洋金花、甘草、白芍、郁金、陳皮，行氣解郁、健脾益氣。該結(jié)果進(jìn)一步揭示了濕熱內(nèi)蘊(yùn)、氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)是ALD 的常見(jiàn)證型。

綜上，本研究通過(guò)分析治療ALD 的中藥復(fù)方專(zhuān)利，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療本病以清熱解毒為基本治法，注重寒溫并用，從腸治肝。該研究可為中醫(yī)藥治療酒精性肝病提供思路和參考依據(jù)。

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