韓 陽 葉衛(wèi)豐

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院檢驗科，北京 100050

術(shù)后感染是實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，其中真菌感染具有極大的嚴重性和挑戰(zhàn)性[1]。由于免疫抑制作用，真菌感染的發(fā)生率在SOT 術(shù)后明顯升高，可能導致移植器官功能障礙、移植物丟失甚至患者死亡[2-3]。由于真菌具有較高的耐藥性和復發(fā)率、抗真菌藥物毒性大和藥物相互作用等，使得SOT 術(shù)后真菌感染的治療相對復雜和困難[4]。鑒于SOT 術(shù)后真菌感染的嚴重性和難治性，預防也是關(guān)鍵的策略。因此，了解SOT 術(shù)后真菌感染治療現(xiàn)狀和研究進展可為臨床診治提供幫助。

文獻計量分析是借助計算機技術(shù)處理，通過數(shù)理統(tǒng)計分析文獻，最后以圖像呈現(xiàn)研究趨勢與熱點的分析方法，已在SOT 術(shù)后耐藥菌感染、國內(nèi)慢性病管理等多方面應用[5-6]。本研究通過對中文文獻和英文文獻中SOT 術(shù)后真菌感染文獻進行可視化分析，對該領(lǐng)域國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢進行評價和展望，以期為我國SOT 術(shù)后真菌感染的預防和治療提供參考和借鑒，促進該治療領(lǐng)域的進一步發(fā)展和創(chuàng)新。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 國內(nèi) 以CNKI 為中文數(shù)據(jù)源，檢索詞為：（“實體器官移植”O(jiān)R“肝移植”O(jiān)R“心臟移植”O(jiān)R“肺移植”O(jiān)R“腸移植”O(jiān)R“腎移植”O(jiān)R“胰腺移植”O(jiān)R）AND（“真菌”O(jiān)R“霉菌”O(jiān)R“念珠”O(jiān)R“隱球菌”O(jiān)R“毛霉”O(jiān)R“組織胞漿菌”O(jiān)R“假絲酵母”O(jiān)R“曲霉”O(jiān)R“肺孢子菌”O(jiān)R“球孢子菌”）。

1.1.2 國外 以Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫為英文數(shù)據(jù)源，檢索詞為：(“solid organ transplant*”O(jiān)R“l(fā)iver transplant*”O(jiān)R “hepatic transplant*”O(jiān)R“kidney transplant*”O(jiān)R “renal transplant*”O(jiān)R “heart transplant*”O(jiān)R “Cardiac Transplant*”O(jiān)R “l(fā)ung transplant*”O(jiān)R “intestinal transplant*”O(jiān)R “Small bowel transplant*”O(jiān)R “colon transplantat*”O(jiān)R“pancreas transplant*”) AND (“fungal*” OR “fungi*” OR“Mould*”O(jiān)R“Mold*”O(jiān)R“Mucor*”O(jiān)R“antifungal*”O(jiān)R (“Candid*”NOT (“Candidate*”O(jiān)R“Candidacy”))OR“Aspergi*”O(jiān)R“Cryptococc*”O(jiān)R“Pneumocystis”O(jiān)R“Histoplasm*”O(jiān)R“Coccidioid*”)。

檢索時間跨度均設(shè)置為建庫時間至2023 年7 月23 日，收集所有SOT 術(shù)后真菌感染相關(guān)文獻。限定為標題檢索以提高查準率。文獻納入標準：論著（article）和綜述（review）；排除標準：信件（letter）、編輯材料（editorial material）、會議摘要（meeting abstract）、短篇新聞（news item）、出版修正（correction）、在線發(fā)表（early access）、會議文獻（proceedings paper）。

1.2 一般文獻計量指標分析

將檢索到的中文文獻和英文文獻分別導入VOS viewer 軟件（1.6.16 版本）統(tǒng)計分析文獻的發(fā)表年代、作者和英文文獻發(fā)表國家[7]。使用Bibliometric.com 在線軟件創(chuàng)建國家合作關(guān)系圖對國家之間的合作關(guān)系進行可視化分析。

1.3 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

將中文文獻和英文文獻分別導入VOSviewer 軟件（1.6.16 版本），將中文和英文關(guān)鍵詞出現(xiàn)的閾值均設(shè)置為10 次，對符合要求的高頻關(guān)鍵詞進行聚類分析，分別生成中文文獻和英文文獻可視化關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜[7]。節(jié)點的大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次的高低。另外，不同關(guān)鍵詞依據(jù)文獻的發(fā)表時間標記不同顏色，可視化呈現(xiàn)不同時間段的SOT 術(shù)后真菌感染的研究熱點。

1.4 突現(xiàn)關(guān)鍵詞檢測

CiteSpace（5.7.R5 版本）提供突現(xiàn)檢測功能，探測在某一時段內(nèi)文獻引用量激增的節(jié)點，用以發(fā)現(xiàn)某一個關(guān)鍵詞衰落或興起的情況，紅色節(jié)點表示在該年份研究熱度高[8]。對SOT 術(shù)后真菌感染的關(guān)鍵詞進行突現(xiàn)檢測，以得到國內(nèi)外近期研究的熱點問題。將中文和英文文獻分別導入CiteSpace 軟件（5.7.R5 版本），設(shè)置節(jié)點類型為“keyword”，時間切片（time slice）=1年，設(shè)置檢測時間為1980—2023 年。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量趨勢

納入分析的SOT 術(shù)后真菌感染英文文獻為1333篇，中文文獻為489 篇。中文文獻和英文文獻幾乎同時興起，但英文文獻整體呈現(xiàn)波動上升趨勢，2000—2011年上升趨勢尤為明顯，此后發(fā)文量波動在40～79 篇之間。中文文獻2000—2010 年上升趨勢明顯，與英文文獻同時期快速上升，但此后2012—2022 年呈先下降后上升的趨勢。見圖1。

圖1 1979—2023 年實體器官移植術(shù)后真菌感染年文獻發(fā)表量

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)分析

經(jīng)VOSviewer 軟件統(tǒng)計，共有1 576、7 248 名作者分別參與中文文獻、英文文獻SOT 術(shù)后真菌感染文章的寫作。中文文獻和英文文獻作者合作圖譜分別見圖2～3。498 篇中文文獻中發(fā)文量最多的作者是解放軍海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院學者朱有華（12 篇，2.45%）。國內(nèi)主要研究團隊以朱有華、石炳毅（中國人民解放軍第三〇九醫(yī)院）、何曉順（中山大學附屬第一醫(yī)院）、王長希（中山大學附屬第一醫(yī)院）為中心。1 333 篇英文文獻中發(fā)文量最多的作者是加拿大多倫多大學的學者Husain（35 篇，2.63%）。英文文獻主要研究團隊以Husain、Shahid（美國匹茲堡大學）、Kusne（美國梅奧醫(yī)學中心）、Munoz（西班牙馬德里葛瑞格里歐馬拉農(nóng)醫(yī)院）為中心。

圖2 中文文獻作者合作圖譜

圖3 英文文獻作者合作圖譜

2.3 國家合作網(wǎng)絡(luò)分析

Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫文獻數(shù)量排名前10 的國家及其文獻被引情況見表1，這前10 位國家發(fā)表文獻共被Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫收錄文獻1 098 篇，占文獻總數(shù)的82.37%。美國發(fā)文量第一，遠遠超過其他國家。另外，根據(jù)圖4 國家合作關(guān)系圖，美國與其他國家的合作最為密切。

表1 Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫治療藥物監(jiān)測文獻數(shù)量

圖4 國家間合作關(guān)系圖

2.4 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析

中文文獻共檢測出426 個關(guān)鍵詞。中文文獻SOT移植術(shù)后真菌感染關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖5，可見形成6 個聚類，聚類Ⅰ：心肺移植和曲霉感染，隱球菌和兩性霉素B 及氟康唑；聚類Ⅱ：肝移植術(shù)后侵襲性肺曲霉病和伏立康唑；聚類Ⅲ：術(shù)后并發(fā)癥；聚類Ⅳ：預防；聚類Ⅴ：侵襲性真菌感染和棘白菌素類藥物，危險因素；聚類Ⅵ：腎移植術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎、臨床藥師和藥學監(jiān)護。圖中節(jié)點的大小代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次的高低，節(jié)點的顏色代表關(guān)鍵詞的出現(xiàn)時間，反映不同時期的SOT 術(shù)后真菌感染研究熱點，聚類Ⅴ和聚類Ⅵ代表中文文獻近期研究熱點，也提示國內(nèi)SOT 術(shù)后真菌感染領(lǐng)域未來的重點研究方向。

圖5 中文文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

外文文獻共檢測出1 172 個關(guān)鍵詞。英文文獻SOT 術(shù)后真菌感染關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖6，可見形成4 個聚類，聚類Ⅰ：心肺移植術(shù)后侵襲性肺曲霉病、念珠菌血癥和毛霉感染，兩性霉素B、卡泊芬凈、三唑類藥物（伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑）和治療藥物監(jiān)測；聚類Ⅱ：肝移植術(shù)抗真菌預防，風險因素；聚類Ⅲ：腎移植術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎；聚類Ⅵ：隱球菌、球孢子菌和組織胞漿菌。聚類Ⅰ和聚類Ⅲ代表英文文獻近期研究熱點和未來重點研究趨勢。

圖6 英文文獻關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.5 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

將中文文獻和外文文獻分別導入CiteSpace 軟件，進行關(guān)鍵詞突現(xiàn)檢測，分析不同時期SOT 真菌感染研究的關(guān)鍵問題，得到國內(nèi)外近期研究的熱點問題。

中文文獻近10 年出現(xiàn)文獻激增且至2023 年研究熱度仍高的關(guān)鍵詞為臨床藥師、危險因素、耶氏肺孢子菌肺炎、腎移植術(shù)后、藥學監(jiān)護、肺移植和侵襲性真菌感染（圖7）。英文文獻近10 年出現(xiàn)文獻激增且至2023 年研究熱度仍高的關(guān)鍵詞為監(jiān)測（surveillance）、耶氏肺孢子菌肺炎（Oneumocystis jirovecii pneumonia）、指南（guideline）、抗真菌管理（antifungal stew ardship）、藥物動力學（pharmacokinetics）、肺移植（lung transplantation）、泊沙康唑（Posaconazole）（圖8）。上述關(guān)鍵詞分別指向了中、英文文獻SOT 術(shù)后真菌感染近年研究關(guān)鍵問題。

圖7 實體器官移植術(shù)后真菌感染中文文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞

圖8 實體器官移植術(shù)后真菌感染英文文獻突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

中文文獻和英文文獻幾乎同時興起，英文文獻整體呈現(xiàn)波動上升趨勢。中文文獻2000—2010 年上升趨勢明顯，與英文文獻同時期快速上升。我國在Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中收錄的文獻數(shù)量也排在第5 位，我國學者也比較重視SOT 術(shù)后真菌感染的研究。

關(guān)鍵詞是研究主題的高度濃縮，通過關(guān)鍵詞聚類分析和關(guān)鍵詞突現(xiàn)檢測，不僅可以得到中文文獻和英文文獻中SOT 術(shù)后真菌感染的研究熱點，還可以通過分析比較中文文獻和英文文獻研究熱點的動態(tài)變化，助力國內(nèi)學者不斷拓展和深化主題，發(fā)現(xiàn)SOT 術(shù)后真菌感染領(lǐng)域新的研究趨勢。

SOT 術(shù)后真菌感染研究關(guān)注的疾病及藥物在不同時段側(cè)重不同，中文文獻在1990—2001 年，關(guān)鍵詞突現(xiàn)較少；2002—2012 年曲霉病、伊曲康唑、兩性霉素B、米卡芬凈是研究熱點,米卡芬凈由于和SOT 術(shù)后常用免疫抑制劑無明顯相互作用，胃腸安全性較好，在SOT 中應用越來越廣泛[9]。夏芳[10]和胡建敏等[11]分別回顧分析了86 例（米卡芬凈組43 例，兩性霉素B 脂質(zhì)體組43 例）和43 例（米卡芬凈組24 例，兩性霉素B 脂質(zhì)體組19 例）腎移植術(shù)后真菌感染病例，結(jié)果均表明兩性霉素B 脂質(zhì)體治療腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的臨床療效優(yōu)于米卡芬凈，但耐受性不如米卡芬凈。2013—2023 年耶氏肺孢子菌肺炎、隱球菌腦膜炎、侵襲性真菌感染、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑是研究熱點。臨床藥師和藥學監(jiān)護是近幾年來中文文獻研究重要熱點內(nèi)容，中文文獻的近期研究熱點聚類Ⅵ也印證這點。臨床藥師從協(xié)助制訂藥物治療方案、藥物相互作用、血藥濃度監(jiān)測、藥品不良反應、用藥教育等方面對SOT 患者進行全程藥學監(jiān)護，在SOT 術(shù)后真菌感染管理團隊中發(fā)揮越來越重要的作用[12]。耶氏肺孢子菌通過呼吸道傳播，存在小規(guī)模突現(xiàn)可能，沈澤等[13]通過對11 例腎移植后耶氏肺孢子菌肺炎患者的基因分析，結(jié)合門診隨訪病史，確定了存在兩條傳播鏈，提示應更多關(guān)注肝腎移植術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎。

英文文獻不同時期關(guān)注的疾病和藥物不同，1990—2001 年艾滋病、曲霉病、氟康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體是研究熱點；2002—2012 年念珠菌病、卡泊芬凈、氟康唑、脂質(zhì)復合體是研究熱點，研究方法已開展多中心臨床試驗；2013—2023 年耶氏肺孢子菌肺炎、毛霉病，泊沙康唑是研究熱點，真菌感染有聚集性和突現(xiàn)性趨勢，抗真菌藥物管理和指南制定是近幾年英文文獻熱門研究話題。對比中、英文文獻的研究熱點變化過程發(fā)現(xiàn)，雖然中、英文文獻的整體動態(tài)發(fā)展走向大體相似，但中文文獻研究的關(guān)鍵詞突現(xiàn)晚10 年左右，例如兩性霉素B 在英文文獻中于1994 年開始突現(xiàn)、中文文獻在2005 年開始突現(xiàn)；侵襲性肺曲霉病在英文文獻在1992 年開始突現(xiàn)、中文文獻在2005 年開始突現(xiàn)。對比中文文獻和英文文獻的近期研究熱點，共同點均為側(cè)重腎移植術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎。不同點為中文文獻研究側(cè)重臨床藥師和藥學監(jiān)護；英文文獻研究側(cè)重毛霉病和泊沙康唑、抗真菌藥物管理和指南制訂。毛霉菌是一種機會致病菌，在健康人群中極少發(fā)病，但是SOT 患者是毛霉菌的高危人群[14-15]。免疫系統(tǒng)受損，增加了移植患者對罕見機會性感染的易感性。毛霉病雖罕見但致死率高，近幾年英文文獻關(guān)于移植患者相關(guān)毛霉病研究也越來越多[16-19]。一項研究報告，11 例腎移植合并毛霉病患者接受兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合手術(shù)清創(chuàng)或切除病變組織，同時給予泊沙康唑預防治療后，9 例患者康復，2 例患者死亡[17]?？拐婢幬锕芾恚╝ntifungal stewardship，AFS）是指在醫(yī)療機構(gòu)中對抗真菌藥物的合理使用進行監(jiān)督和管理的一種策略。英文文獻中AFS 團隊包括抗感染專家、臨床微生物專家、藥師和相關(guān)部門專家[20]。SOT 患者中抗真菌藥物過度使用會產(chǎn)生風險，包括不良反應、藥物相互作用、治療成本增加、耐藥性增加等，在SOT患者中特別需要AFS[21]。規(guī)范化SOT 術(shù)后AFS 是近年來英文文獻的研究熱點。美國移植學會(American Society of Transplantation，AST）根據(jù)移植受者常見的真菌感染菌種類型，在2019 年發(fā)布了《SOT 受者侵襲性曲霉菌病指南》《SOT 受者侵襲性念珠菌病指南》《SOT 受者隱球菌病指南》《SOT 受者耶氏肺孢子菌肺炎指南》4 本指南，為AFS 提供了更加細化的指導原則[22-25]。目前國內(nèi)關(guān)于SOT 受者真菌感染的指南例如《器官移植受者侵襲性真菌病臨床診療技術(shù)規(guī)范（2019 版）》和《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南（2016 年版）》，沒有細化到每個菌種的指南，國內(nèi)也可以借鑒國外經(jīng)驗，制定和發(fā)布細化到菌種的SOT 真菌感染指南，以期加強SOT 術(shù)后真菌感染規(guī)范化診治[2,26]。

本研究利用VOSviewer 和CiteSpace 分析并展示了國內(nèi)外SOT 術(shù)后真菌感染的研究動向，為我國學者提供了有價值的參考。積極開展國內(nèi)的AFS，完善細化國內(nèi)指南，并重視SOT 術(shù)后耶氏肺孢子菌肺炎、毛霉病等疾病，以推動國內(nèi)SOT 術(shù)后真菌感染治療領(lǐng)域的發(fā)展。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。