朱志峰 金 劍 陶偉民 徐振東 張 海

1.同濟(jì)大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，上海 200011；3.同濟(jì)大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，上海 200092

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），血液淤滯、高凝和血管壁損傷都會(huì)增加VTE 風(fēng)險(xiǎn)[1]。血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可預(yù)測(cè)血栓發(fā)生率，聯(lián)合D-二聚體能更好地評(píng)估[1-4]。D-二聚體排除VTE 的陰性預(yù)測(cè)值很高，但最佳抗凝療程尚無定論[3]。指南推薦婦科腫瘤患者抗凝療程為3 個(gè)月以上，產(chǎn)褥期患者抗凝療程6～12 周，抗凝時(shí)間是否延長可通過D-二聚體檢測(cè)提供更加個(gè)體化的信息[3,5]。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)理論，不同個(gè)體之間代謝速率不同，可通過建立數(shù)學(xué)模型描述D-二聚體清除過程[6]。D-二聚體來源于血栓主要成分交聯(lián)纖維蛋白的降解，D-二聚體清除過程可反饋血栓狀態(tài)。本研究通過構(gòu)建D-二聚體清除動(dòng)力學(xué)模型，計(jì)算抗凝期間D-二聚體清除速率，探索D-二聚體轉(zhuǎn)陰過程，為臨床提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年1 月至2022 年12 月于同濟(jì)大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科或產(chǎn)科進(jìn)行抗凝治療的79例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①婦科或產(chǎn)科患者；②術(shù)后或產(chǎn)后VTE；③使用低分子肝素抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①D-二聚體濃度缺失；②未檢測(cè)抗凝血因子Xa；③術(shù)前發(fā)現(xiàn)血栓并進(jìn)行抗凝治療；④術(shù)后血栓時(shí)間＞1個(gè)月；⑤抗凝時(shí)間＞42 d。

1.2 研究方法

VTE 診斷主要通過CT 下肺血管造影或下肢靜脈壓迫超聲檢查，結(jié)果陽性表示確診。查找病歷收集纖維蛋白原、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白降解產(chǎn)物、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、抗凝血因子Xa 等信息，用二級(jí)消除動(dòng)力學(xué)模型擬合D-二聚體消除曲線，個(gè)體間變異用加法模型或指數(shù)模型，殘差變異模型用指數(shù)模型。模型中加入某一變量后，目標(biāo)函數(shù)值（object function value，OFV）下降＞3.84，表示影響顯著，則該變量納入模型，并建立全量回歸模型。用后項(xiàng)剔除法刪除影響不顯著的變量，若OFV 上升＞6.63，則保留變量，獲得最終模型[6]。模型使用非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effects models，NONMEM）7.4 軟件計(jì)算參數(shù)，R 語言3.6.2 軟件及XPosed4 包畫圖。

1.3 模型的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證

擬合優(yōu)度法：對(duì)模型中條件權(quán)重殘差與抗凝天數(shù)及群體預(yù)測(cè)值繪制散點(diǎn)圖，數(shù)據(jù)在x 軸零位線兩側(cè)均勻分布在±2 以內(nèi)的模型較好。對(duì)模型中觀察值與群體預(yù)測(cè)值及個(gè)體預(yù)測(cè)值線性回歸，數(shù)據(jù)均勻分布在y=x軸兩側(cè)，則擬合精密度高。用NONMEM 自舉法執(zhí)行最終模型1 000 次，比較最終模型和自舉法參數(shù)誤差。

1.4 模型應(yīng)用

基于最終模型參數(shù)和D-二聚體濃度，采用最大后驗(yàn)貝葉斯法計(jì)算個(gè)體參數(shù)，預(yù)測(cè)抗凝治療后的D-二聚體濃度。

2 結(jié)果

最終納入79 例患者，454 個(gè)D-二聚體測(cè)定值。其中，PE 64 例（81.01%），下肢靜脈栓塞4 例（5.06%），混合栓塞（PE+DVT）11 例（13.92%）；產(chǎn)科27 例，婦科52 例（癌癥患者14 例）。抗凝第1 天的纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和抗凝血因子Xa 分別為（3.82±1.02）g/L、3.75（1.91，5.03）mg/L、（13.93±11.58）mg/L、（11.42±1.09）s、（28.21±4.48）s、（16.32±1.34）s、（0.98±0.10）和0.32（0.19，1.04）IU/ml。

2.1 模型結(jié)果

D-二聚體來自交聯(lián)纖維蛋白，生成速率符合米氏方程[8]（圖1 公式①），D-二聚體和血栓量（fibrin monomer complex，F(xiàn)MC）相關(guān)（圖1 公式②），最終模型使用二級(jí)消除動(dòng)力學(xué)[8]描述D-二聚體清除過程（圖1公式③），估算清除率（KE）和D-二聚體初始值（C0）的群體典型值等參數(shù)，癌癥患者（CA）協(xié)變量納入清除率計(jì)算。NONMEM 控制文件中模型參數(shù)計(jì)算公式：C0=θC0×e?；KE=θKE×（1-θCA）+?。

圖1 模型框圖和計(jì)算公式

2.2 模型評(píng)價(jià)和驗(yàn)證

最終模型OFV 值比基礎(chǔ)模型下降16.5，基礎(chǔ)模型（A）和最終模型（B）擬合優(yōu)度見圖2，A1 和B1 描述群體預(yù)測(cè)值、個(gè)體預(yù)測(cè)值和觀察值的散點(diǎn)圖（線表示同一病例），A2 和B2 描述觀察值、個(gè)體預(yù)測(cè)值、群體預(yù)測(cè)值和抗凝天數(shù)的散點(diǎn)圖，A1、A2、B1 和B2 的觀察值和個(gè)體預(yù)測(cè)值接近；D-二聚體初始值變異較大，模型應(yīng)用需建立在D-二聚體初始值基礎(chǔ)上計(jì)算個(gè)體參數(shù)；A3、A4、B3 和B4 中大部分點(diǎn)位于±2 以內(nèi)。自舉法驗(yàn)證結(jié)果見表1。

表1 D-二聚體清除動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)模型、最終模型及自舉法驗(yàn)證結(jié)果

圖2 基礎(chǔ)模型（A）和最終模型（B）的擬合優(yōu)度診斷圖

刪除模型中初始D-二聚體之外數(shù)據(jù)，用最大后驗(yàn)貝葉斯法預(yù)測(cè)模型中數(shù)據(jù)，結(jié)果觀察值和個(gè)體預(yù)測(cè)值呈線性，R2=0.75，平均百分比誤差為23.17%，平均絕對(duì)百分比誤差為48.93%。D-二聚體初始值較大的患者初期預(yù)測(cè)誤差較大，可以通過增加測(cè)定點(diǎn)減少后期預(yù)測(cè)誤差。按初始D-二聚體3.73 mg/L 計(jì)算達(dá)到陰性值0.5 mg/L 的時(shí)間平均17 d，初始半衰期2.68 d；癌癥患者達(dá)陰性需35 d，初始半衰期5.43 d。

3 討論

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解標(biāo)志物，表明凝血和纖溶激活增加[9-12]?；颊哐ㄖ饕l(fā)生在術(shù)后2～3 d，D-二聚體中位數(shù)3.75 mg/L，95%以上血栓發(fā)生在術(shù)后1 周內(nèi)，抗凝治療1 個(gè)月內(nèi)下降到正常[13]。術(shù)后第5 天D-二聚體是下肢靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，D-二聚體和血栓體積顯著相關(guān)，D-二聚體陰性可排除DVT 或PE[14-16]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，婦科惡性腫瘤患者D-二聚體消除較慢。惡性腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的組織因子可導(dǎo)致凝血激活[17-18]。乙酰肝素酶在癌癥中高表達(dá)使肝素鏈碎片化而減弱抗凝血酶的活性[19-21]；腫瘤細(xì)胞表面葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白能與組織型纖溶酶原激活物結(jié)合，高表達(dá)時(shí)纖溶酶生成減慢，表現(xiàn)為D-二聚體下降緩慢[21]。術(shù)后D-二聚體是惡性腫瘤患者下肢靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-14,23]。在惡性腫瘤患者中，VTE 患者D-二聚體水平每個(gè)月增加約0.47 mg/L，無VTE 患者D-二聚體水平基本不變[24]。

經(jīng)過擬合，D-二聚體最終模型使用二級(jí)消除動(dòng)力學(xué)模型，癌癥患者作為消除速率的協(xié)變量納入模型。術(shù)后7 d 凝血和纖溶系統(tǒng)基本穩(wěn)定，D-二聚體下降較慢或者上升的患者血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，可定期復(fù)查排除血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[25]?？鼓蜃覺a 變量未能納入模型，但每日1 次低分子肝素給藥發(fā)現(xiàn)血栓后，每隔12 h 給藥1次可緩解，提示抗凝需足量治療，初期治療未達(dá)凝血因子Xa 目標(biāo)濃度D-二聚體可能上升，長療程患者減量延長抗凝治療對(duì)降低血栓發(fā)生率有優(yōu)勢(shì)[26-28]。

綜上所述，本研究模型能較好地預(yù)測(cè)婦產(chǎn)科患者術(shù)后抗凝治療期間D-二聚體的變化過程。本研究也存在一些不足之處，作為一項(xiàng)單中心的回顧性研究，由于醫(yī)院規(guī)模的限制和臨床資料的缺失，在研究中可納入的研究對(duì)象較少，且缺少完全健康女性數(shù)據(jù)作為對(duì)照，故后續(xù)仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。