王凱悅 常 惠 王 宇 朱夢一 吳效科,3

(1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱,150040; 2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,哈爾濱,150040; 3 黑龍江省醫(yī)院,哈爾濱,150030)

妊娠惡阻是指婦女在妊娠早期出現(xiàn)嚴重的頭暈厭食、嘔吐惡心,甚者食入即吐,又稱“子病”或“阻病”等,近年來發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢,是孕期住院治療的第二大疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示,妊娠惡阻的發(fā)病率為0.3%～3.3%,給患者及家庭帶來了巨大的心理壓力和經(jīng)濟負擔[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為該病的發(fā)病機制除與內(nèi)分泌因素、精神心理因素、遺傳因素等相關(guān)外,更與幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)的感染、腸道菌群失調(diào)、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)及血清瘦素等因素關(guān)系密切[2-4]。針對該病的治療多以對癥治療為主,包括補液、補充多種維生素、糾正脫水及電解質(zhì)紊亂,合理應(yīng)用止吐藥物等;中醫(yī)學(xué)對于該病的治療歷史悠久、方法眾多。外治方法以穴位按壓、穴位貼敷、針灸等手段為主[5];內(nèi)治法以口服中藥為主,龍江韓式婦科在臟腑辨證的基礎(chǔ)上重視“肝腎學(xué)說”[6],更遵循“有故無殞,亦無隕”“中病即止”的用藥原則,療效顯著。嶺南羅氏婦科基于三因制宜原則,重視辨證論治和整體觀念相結(jié)合,以達到降逆止嘔之效果[7]。現(xiàn)階段對于妊娠惡阻的用藥規(guī)律分析多局限于名家經(jīng)驗之總結(jié),尚無對現(xiàn)代臨床研究類文獻中的用藥規(guī)律進行統(tǒng)計分析,本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法,對采用中藥治療妊娠惡阻的方劑進行統(tǒng)計分析,深入探討,以期為臨床診療提供思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)等數(shù)據(jù)庫。檢索自建庫至2021年11月公開發(fā)表的有關(guān)單純中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠惡阻的臨床研究類中文文獻。

1.2 檢索策略 采用主題詞與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法,以“妊娠惡阻”“妊娠劇吐”“惡阻”等為主題詞,以“臨床研究”“臨床觀察”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”等為關(guān)鍵詞,進行高級檢索,共納入文獻121篇,處方139首。

1.3 納入標準 1)使用單純中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療妊娠惡阻的臨床研究類中文文獻:包含隨機對照試驗、臨床病例觀察以及臨床經(jīng)驗總結(jié);2)文獻中包含的病例≥20例;3)總有效率≥80%或治療效果顯著,論述明確的文獻;4)中醫(yī)干預(yù)方式為中藥內(nèi)服方劑或中藥內(nèi)服方劑配合西醫(yī)對癥支持治療,藥物組成、劑量及用法明確;5)同一作者重復(fù)發(fā)表且內(nèi)容一致的論文,取其內(nèi)容詳盡、資料記載全面的一篇。同時滿足上述條目者納入研究。

1.4 排除標準 1)不符合妊娠惡阻中醫(yī)或西醫(yī)診斷標準的文獻;2)合并或伴有其他疾病的文獻;3)不含中藥治療的文獻;4)中藥聯(lián)合其他外治法(如針灸、穴位埋線、中藥灌腸等)的文獻;5)文獻類型為綜述、個案報道、Meta分析、理論探討、數(shù)據(jù)挖掘、文獻研究、動物實驗研究類的文獻。滿足上述任意1條不納入研究。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)的規(guī)范 參考《中華人民共和國藥典》[8],統(tǒng)一規(guī)范文獻中所涉及的中藥材名稱。將中藥別名或者俗稱記作中藥學(xué)名,例如橘皮記作陳皮;將加工、炮制的中藥記作原始藥材名稱,例如:制半夏、清半夏、法半夏、姜半夏記作半夏。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的建立 通過對文獻進行全文閱讀,摘錄包括文獻來源、第一作者、證候類型、方藥組成、總有效率或治療效果等信息,建立Excel數(shù)據(jù)庫。

1.6 數(shù)據(jù)分析 通過中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)進行統(tǒng)計分析。對用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘,遵循“點-線-面”的思路與方法,首先對中藥進行使用頻次、性味歸經(jīng)、中藥功效統(tǒng)計;其次進行藥物組方規(guī)律分析,用藥模式分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,最后運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法,進行潛在新方的分析。在中醫(yī)傳承輔助平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊,設(shè)置相應(yīng)的支持度個數(shù)和置信度,當設(shè)置支持度個數(shù)為36時,表明藥物的出現(xiàn)頻次在36次以上;當置信度為0.6時,表示一種藥物出現(xiàn)時,另一種藥物的出現(xiàn)頻率在60%以上。

2 結(jié)果

2.1 中藥使用頻次分析 本研究共納入中藥99味,總使用頻次為1 210次,平均使用頻次為12.22次,使用頻次≥13次的中藥有22味。其中使用頻次前5味的中藥分別是:半夏、陳皮、甘草、竹茹、白術(shù)。見表1。

表1 使用頻次≥13次的中藥統(tǒng)計(次)

2.2 中藥性味歸經(jīng)分析 通過中藥性味歸經(jīng)分析,治療妊娠惡阻的中藥四氣以溫性藥物為主,占比52%,其次是寒性藥、平性藥,占比均為23%;見圖1。五味以甘味藥最多,占比約34%,其次是辛味、苦味,占比分別是32%及28%。見圖2。

圖1 藥物四氣

圖2 藥物五味

藥物歸經(jīng)順序及出現(xiàn)頻次前10位的為:脾經(jīng)943次、胃經(jīng)758次、肺經(jīng)754次、心經(jīng)264次、腎經(jīng)223次、肝經(jīng)154次、大腸經(jīng)135次、膽經(jīng)115次、小腸經(jīng)44次和三焦經(jīng)27次。見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)(次)

2.3 中藥功效分析 對所納入中藥進行功效統(tǒng)計,涉及中藥類型15種,其中使用頻次前3位的中藥分別是:補虛藥(27味)、理氣藥(11味)、化痰止咳平喘藥(9味)和解表藥(9味)。見圖4。

圖4 藥物功效

2.4 藥物組方規(guī)律分析

2.4.1 用藥模式分析及網(wǎng)絡(luò)展示 統(tǒng)計得出常見藥對及藥物組合共計34個,其中使用頻次前3位的藥物組合分別是:“半夏,陳皮”(64次),“半夏,甘草”(60次),“生姜,半夏”(55次)。見表2。在保持置信度不變的情況下,調(diào)整支持度個數(shù),增加至46、56時,可以更加直觀、具體地展示藥物使用情況,當支持度個數(shù)增加至56時,得出核心藥物組合“半夏,陳皮,甘草”,其藥物常見組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖5。

圖5 支持度個數(shù)為36、46、56時藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

表2 藥物組合規(guī)律(支持度36個,置信度0.6,次)

2.4.2 用藥規(guī)則分析 在“規(guī)則分析”模塊,以支持度個數(shù)36,置信度0.6為條件,統(tǒng)計計算得出63條關(guān)聯(lián)規(guī)則,置信度越高,藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則越緊密,依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度大小進行排列。見表3。

2.4.3 核心藥物組合及分析 在設(shè)置相關(guān)度系數(shù)為8,懲罰度系數(shù)為2的條件下,通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析,得出潛在核心藥物組合16個(8組),其中竹茹、桑寄生、烏梅、茯苓、白術(shù)、砂仁、麥芽、谷芽、黃芩、菟絲子等為核心藥物。網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示,谷芽-麥芽-白豆蔻,麥冬-烏梅-生姜,生姜-山藥-白扁豆,大棗-烏梅-黨參,竹茹-黨參-白術(shù)-茯苓,黨參-白術(shù)-甘草-砂仁,木香-砂仁-代赭石等為治療該病的核心藥物組合。見表4,圖6。

圖6 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

表4 核心藥物組合分布(相關(guān)度為8,懲罰度為2)

2.4.4 新方組合 得出新方組合8個。見表5。網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示,8個新方聚集成8簇,新方1:竹茹-桑寄生-烏梅-茯苓-白術(shù);新方2:竹茹-黨參-烏梅-白術(shù);新方3:神曲-麥芽-山楂-谷芽-白豆蔻;新方4:砂仁-甘草-木香-代赭石;新方5:黨參-甘草-大棗-烏梅;新方6:甘草-黃芩-菟絲子-砂仁-黨參-白術(shù);新方7:烏梅-大棗-生姜-麥冬;新方8:山藥-白扁豆-補骨脂-生姜。見圖7。

圖7 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示

表5 新方組合

3 討論

妊娠惡阻的發(fā)生率高,病程長,患者的經(jīng)濟負擔和心理負擔較重,是孕期住院治療的常見疾病之一。中醫(yī)對于該病的治療歷史悠久,效果顯著,不良反應(yīng)少,藥物安全性高。本研究基于現(xiàn)代文獻,借助中醫(yī)傳承輔助平臺,探討當代醫(yī)家治療該病的用藥規(guī)律、組方規(guī)律、潛在藥物組合及臨床新處方等,為中藥治療該病提供新的方法和思路。

3.1 用藥規(guī)律討論 對治療妊娠惡阻的高頻中藥進行分析,其多以理氣化痰、降逆止嘔、清熱安胎、補脾益氣為主,切合于本病沖氣上逆、胃失和降的發(fā)病機制,與胃虛、肝熱、痰滯、氣陰兩虧病機相合[9-10]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),其多具有止嘔、保護胃黏膜、調(diào)節(jié)胃腸道運動、調(diào)節(jié)腸道菌群等藥理作用。

其四氣多以溫性藥物為主,可溫化痰濕、散寒溫中、助陽化氣,與平性藥物共同應(yīng)用,可調(diào)節(jié)機體,減少致病因素的產(chǎn)生以健脾和中、化痰除濕、降逆止嘔。少量寒性藥物的應(yīng)用,體現(xiàn)了“熱者寒之”的治療原則,既可以治療肝熱型妊娠惡阻,又可以預(yù)防、治療痰濕日久化熱,緩解孕后陰血素虛所產(chǎn)生的浮熱,更能夠治療嘔吐不止所產(chǎn)生的氣陰兩虛證候。五味多以甘、辛、苦為主,甘味藥入脾經(jīng),可滋養(yǎng)補虛、調(diào)和藥性,辛味藥入肺經(jīng),能行能散,可治療氣血郁滯之證,苦味藥入心經(jīng),可清熱瀉火、清熱燥濕、降逆止嘔,諸藥配伍應(yīng)用共奏調(diào)氣和中、降逆止嘔的治療大法。藥物歸經(jīng)以脾、胃、肺經(jīng)為主,兼有心、腎、肝經(jīng),脾胃為后天之本,氣血生化之源,健脾養(yǎng)血可滋養(yǎng)胎元,療氣虛,使沖氣、胃氣得降,嘔吐得止?！捌⑽笧樯抵?肺為貯痰之器”,脾肺共同參與人體水液代謝,若脾胃運化功能不足,肺氣宣降作用較弱,水液不化、聚濕成痰,沖氣夾痰上逆而成妊娠惡阻,治療過程中注意脾胃肺經(jīng)之生理聯(lián)系,用藥兼顧脾胃肺經(jīng),有助于痰化濕除,降逆止嘔。此外選用心肝腎經(jīng)之中藥,可以用于治療肝熱型妊娠惡阻,以達到清肝泄熱、降逆止嘔之功效。

本研究所涉及之中藥,使用頻率差距較大,重點較為突出,主要是補虛藥、理氣藥和化痰止咳平喘藥。補虛藥以補氣藥為主,同時配伍補血、補陰藥,補虛藥的大量應(yīng)用,與本病正虛、胃虛之病機相合。同時李娜娜和張愷[11]針對于補虛藥物的代謝組學(xué)進行文獻研究發(fā)現(xiàn):補虛中藥可以通過多種代謝通路對機體內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、物質(zhì)代謝等產(chǎn)生影響,并多具有改善消化功能、調(diào)節(jié)機體腸道菌群、減輕藥物對腸道的不良反應(yīng)、抗疲勞等現(xiàn)代藥理作用,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的發(fā)病機制探討相符合。理氣藥與化痰止咳平喘用藥單味藥物使用頻率較高,如半夏、陳皮、竹茹等,這與中醫(yī)學(xué)認為該病多由胃氣虛弱、痰滯中脘、脾胃氣機壅盛,五谷不化以及中焦素有痰飲等病因病機相合。理氣藥與諸藥相配伍,補而不滯,可增強藥效。

3.2 藥物組合規(guī)律討論 本研究得出治療該病的核心藥物組合為“半夏,陳皮,甘草”,半夏為降逆止嘔之要藥,可用于治療各種類型之嘔吐;“半夏、陳皮”為名方二陳湯的核心組成部分,二者并用,體現(xiàn)了“治痰先治氣,氣順則痰消”之意,能增強燥濕化痰、理氣和中之功效,更與引起該病之胃虛、痰滯等病因病機相符合。同時現(xiàn)代研究表明,其可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,豐富腸道菌群,調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),保護胃黏膜以減輕消化系統(tǒng)癥狀[12-14]。甘草素有“國老”之稱,可調(diào)和藥性,現(xiàn)代藥理研究表明,其主要成分甘草總苷及其水提取物可以改善慢性肝損傷[15],對實驗大鼠的腸道菌群具有調(diào)控作用,在治療妊娠惡阻的方劑中加入適量的甘草,一方面可以調(diào)節(jié)腸道菌群減輕惡心嘔吐的癥狀,另一方面對于妊娠期嚴重惡心嘔吐引起的肝損傷具有預(yù)防作用。

本研究在改進的互信息法基礎(chǔ)上進行藥物間關(guān)聯(lián)度分析,得出潛在藥物組合16個(8組),在此基礎(chǔ)上,進行無監(jiān)督的熵層次聚類分析,得出潛在新方組合8個。

新方1:竹茹,桑寄生,烏梅,茯苓,白術(shù)。桑寄生可補肝腎安胎,對于腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用,可抑制傷寒桿菌及葡萄球菌[16];茯苓既可滲濕又可健脾,是治痰飲的重要藥物之一。其水提取物可以抑制Hp的生長,保護胃黏膜,降低Hp感染胃部所導(dǎo)致的不良反應(yīng),減輕惡心嘔吐的癥狀[17-18]。白術(shù)為益氣健脾之品,研究表明,白術(shù)多糖可以發(fā)揮對胃腸道黏膜的保護作用,更對胃腸道起到雙重調(diào)節(jié)作用,從而可以改善惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀[19]。茯苓配伍白術(shù),相須為用,可產(chǎn)生協(xié)同作用,增強健脾補氣之功效。同時配伍竹茹清胃熱,烏梅補津液,共奏健脾益氣,和胃止嘔,生津止渴,補腎安胎之功。

新方2:竹茹,黨參,烏梅,白術(shù)。平補脾肺,藥性溫和是黨參的基本特性,其兼具補血生津之功效,常用于治療氣津兩傷、脾肺氣虛之證,其主要成分黨參多糖具有抗?jié)?、抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群等現(xiàn)代藥理作用,故該藥應(yīng)用于多種胃腸道疾病,且效果顯著[20-21],與白術(shù)配伍增加補氣健脾功效,與烏梅配伍增加生津止渴功效。竹茹,“清熱化痰,下氣止呃之藥也”,其主要成分為竹茹多糖,可調(diào)節(jié)腸道菌群,產(chǎn)生有益菌,促進其代謝并產(chǎn)生乙酸、丙酸、丁酸等對人體有益的物質(zhì)?？烧{(diào)節(jié)腸道微生態(tài),促進消化與吸收,減少惡心嘔吐腹脹等胃腸道反應(yīng)[22]。竹茹性味甘、寒,配伍黨參,一方面可防止過用補氣藥助陽化熱,另一方面還可預(yù)防孕后陰血下聚以養(yǎng)胎元,陰血驟虛所導(dǎo)致的陰虛內(nèi)熱。四藥相合,于補氣安胎之中,降上沖之逆氣,止妊娠之嘔吐,補丟失之津液。

新方3:神曲,麥芽,山楂,谷芽,白豆蔻。增進食欲,維持正常的消化功能是神曲一項基本功效,其為酵母制劑,含有大量酵母菌及維生素B6[23-24];麥芽有消食除脹之功效;烏梅具有生津止渴的作用,且可作用于人體多個系統(tǒng),能夠抗?jié)?調(diào)節(jié)腸道菌群[25],配伍使用可用于頻繁嘔吐所導(dǎo)致的氣陰兩傷之證;白術(shù)被譽為“脾臟補氣健脾之第一要藥”,可健脾益氣安胎。諸藥配伍,可作為治療胃虛型妊娠惡阻的基礎(chǔ)方,隨癥加減應(yīng)用。

新方4:砂仁,甘草,木香,代赭石。《本草綱目》云:“木香乃三焦氣分之藥,可升降諸氣?！逼渲饕祁惓煞?作用于消化系統(tǒng),具有抗炎、抗菌等作用[26]。砂仁為“醒脾調(diào)胃要藥”,可行氣溫中、止嘔安胎,并可以對抗炎癥介質(zhì),保護消化道黏膜[27],二藥相配,可化痰濕,行氣滯。代赭石尤善于降胃氣,治療嘔吐、呃逆等證,是重鎮(zhèn)降逆之要藥。木香調(diào)和藥性。4味藥物相互配伍較適用于治療痰滯型妊娠惡阻。

新方5:黨參,甘草,大棗,烏梅。該方以補脾胃肺氣為主,配伍烏梅,可“下氣,除熱煩滿”。降上沖之逆氣,使嘔吐得止;同時大棗、甘草甘緩和中,補益脾胃,與胃虛病機相合。

新方6:甘草,黃芩,菟絲子,砂仁,黨參,白術(shù)。甘草、砂仁、黨參、白術(shù)是香砂六君子湯的重要組成部分,可理氣健脾,同時該方中黃芩可清熱安胎,菟絲子可補腎安胎,同時可改善腸道微環(huán)境,保護胃腸道黏膜[28]。諸藥并用,可配伍治療肝熱型、痰滯型、胃虛型等多種妊娠惡阻之證型。

新方7:烏梅,大棗,生姜,麥冬。妊娠惡阻嘔吐不止,谷不得下而導(dǎo)致的陰液虧損、精氣耗散之氣陰兩虛之證,可用新方7的藥物組合進行治療,其中麥冬具有養(yǎng)陰生津、潤肺清心之功效,烏梅同樣可生津,生姜、大棗為補脾和胃,調(diào)和營衛(wèi)之常用組合。

新方8:山藥,白扁豆,補骨脂,生姜。山藥可平補肺、脾、腎陰,且“氣清性緩”,作用溫和;白扁豆可補氣健脾,兼能化濕;補骨脂能補脾腎,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明:補骨脂酚有雌激素樣作用[29]?！端幮再x》論生姜:“主痰水氣滿,下氣,生與干并治嗽,療時疾,止嘔吐不下食?！敝T藥并用,可用于胃虛證妊娠惡阻的治療。

潛在新處方同妊娠病發(fā)病的病因病機相合,符合妊娠病的治療原則。妊娠惡阻屬妊娠病范疇,其致病因素及母體內(nèi)環(huán)境的特殊改變,共同導(dǎo)致妊娠惡阻的發(fā)生。竹茹、黃芩可清陰血下注,陰虛陽亢之浮熱;黨參、白術(shù)、茯苓、甘草、大棗、山藥、白豆蔻等可健脾祛濕,通過補養(yǎng)后天之本以養(yǎng)胎元;補骨脂、桑寄生、菟絲子可補腎安胎,調(diào)補先天之本以補腎精,助胎孕;再配伍理氣之品,如木香、砂仁、代赭石等降上逆之沖氣,理郁結(jié)之氣滯;麥冬、烏梅補氣生津,針對于吐瀉過度之氣陰兩傷。以上諸藥充分體現(xiàn)了治病與安胎并舉的治療原則,配伍應(yīng)用可用于各種證型之妊娠惡阻。

本研究依托于中文文獻數(shù)據(jù)庫,對現(xiàn)代文獻進行數(shù)據(jù)挖掘,詳細歸納了其用藥規(guī)律,以溫平、甘緩藥物為主,其中使用頻次較高的中藥有半夏、陳皮、甘草、竹茹、白術(shù)等,藥物歸經(jīng)以脾胃肺經(jīng)為主,且多為補虛、理氣、化痰止咳平喘藥;并對其組方規(guī)律進行分析,挖掘核心藥物組合及潛在新處方,探究其作用機制,為臨床用藥提供思路。但本研究納入文獻僅為中文文獻,且未探究中藥劑量及煎服方法對療效的影響。在今后研究中,可擴大檢索范圍,增加文獻量,深入挖掘療效影響因素,提高數(shù)據(jù)結(jié)果的可信度,為臨床實踐提供參考。

利益沖突聲明:無。