馬小東 薛 剛 王道成 汪滿意 屈長(zhǎng)宏 魯月鳳 殷 俊

(1 揚(yáng)州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院,揚(yáng)州,225009; 2 揚(yáng)州市中醫(yī)院心病科,揚(yáng)州,225009)

慢性穩(wěn)定型心絞痛(Chronic Stable Angina Pectoris,CSAP)主要臨床表現(xiàn)為胸部、肩部、背部或手臂不適,通常由勞動(dòng)或情緒壓力所誘發(fā),并通過(guò)休息或服用硝酸甘油可緩解,為缺血性心臟病(Ischemic Heart Disease,IHD)最常見(jiàn)的一種[1]。CSAP在高收入國(guó)家和中低收入國(guó)家均為主要死亡原因,分別占總體死亡人數(shù)的17.3%和11.8%[2]?！?016年心血管疾病報(bào)告》指出,心血管疾病死亡率在2015年排名第一,估計(jì)有2.9億人患有心血管疾病[3]。目前CSAP治療中藥物存在較多不良反應(yīng),包括頭痛、體位性低血壓和頭暈,持續(xù)服用硝酸鹽可能導(dǎo)致藥物耐受[4],β受體阻滯劑可能會(huì)在突然停藥后引發(fā)急性冠狀動(dòng)脈事件等[5],CSAP患者傾向于選擇安全有效的替代療法[6]。中藥穴位貼敷一方面通過(guò)藥物刺激治療穴位發(fā)揮調(diào)理氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪的作用,另一方面藥物經(jīng)皮吸收,避免首過(guò)效應(yīng)及消化破壞,提高了生物利用度,同時(shí)也避免口服藥物對(duì)胃腸道刺激和肝臟損害,提高了患者的依從性。一項(xiàng)前瞻性臨床研究證實(shí),穴位敷貼可以緩解穩(wěn)定型心絞痛患者的癥狀并改善心功能[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,穴位敷貼可以改變心臟的電和機(jī)械活動(dòng),加強(qiáng)缺血區(qū)域邊緣的心肌細(xì)胞代謝,并將心肌缺血損傷降至最低[8]。耳穴壓豆是目前臨床使用較多的外治手段,可通過(guò)刺激神經(jīng)末梢起到調(diào)節(jié)心臟功能的作用[9],臨床試驗(yàn)亦證實(shí)耳穴壓豆在改善CSAP患者癥狀上具有顯著效果[10]。穴位貼敷聯(lián)合耳穴壓豆一方面可以相互協(xié)作,增強(qiáng)療效;另一方面二者都簡(jiǎn)便易行,并且都屬于無(wú)創(chuàng)操作,具有可操作性。然而,大多數(shù)已發(fā)表的研究都是小樣本觀察研究,缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。為了提供更具說(shuō)服力的證據(jù),我們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn),以評(píng)估穴位敷貼聯(lián)合耳穴壓豆在CSAP患者中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年6月就診于揚(yáng)州大學(xué)臨床中醫(yī)學(xué)院(揚(yáng)州市中醫(yī)院)心病科熱毒痰瘀、氣陰兩虛型的住院CSAP患者120例。所有患者按照隨機(jī)分組分為通心痹膏敷貼聯(lián)合耳穴壓豆觀察組(以下簡(jiǎn)稱觀察組)和常規(guī)西藥治療組(以下稱為對(duì)照組),每組60例。觀察組中男45例,女15例;年齡50～80歲,平均年齡(71.25±6.19)歲;病程0.4～18年,平均病程(6.74±4.11)年。對(duì)照組中男43例,女17例;年齡51～80歲,平均年齡(71.43±6.12)歲;病程0.6～17年,平均病程(7.13±3.92)年。2組一般性資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)工具產(chǎn)生隨機(jī)分配序列,并將隨機(jī)分配序列放入不透光的信封中。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按入組順序領(lǐng)取信封,交給主治醫(yī)師。隨機(jī)序列由專人產(chǎn)生,此人不參與臨床患者的納入、治療及最終療效評(píng)估。本研究遵循《赫爾辛基宣言》(2008年第6次修訂版)的原則,于2020年9月8日獲得揚(yáng)州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[倫理審批號(hào):(2020)倫審第(10)號(hào)]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):CSAP參照2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)“慢性冠狀動(dòng)脈綜合征指南”診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。1)疑似冠心病和有穩(wěn)定型心絞痛癥狀,無(wú)論有無(wú)呼吸困難的患者;2)新出現(xiàn)的心力衰竭或左心室功能障礙,懷疑冠心病的患者;3)在急性冠脈綜合征后1年內(nèi)無(wú)癥狀或癥狀穩(wěn)定的患者,或近期行血運(yùn)重建的患者;4)無(wú)論有無(wú)癥狀,在最初診斷或血運(yùn)重建1年以上的患者;5)心絞痛、疑似血管痙攣或微循環(huán)障礙的患者;6)篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)冠心病無(wú)癥狀的患者。滿足其一即可診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):胸痹中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中胸痹(冠心病心絞痛)部分[12]。熱毒痰瘀、氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn):胸痛胸悶,心悸氣短,神疲乏力,體胖多痰,身體困重,頭暈,失眠多夢(mèng),唇舌紫暗,口干,舌苔濁黃膩或滑,脈弱而細(xì)數(shù)或細(xì)澀、滑?；颊咧饕Y狀≥2項(xiàng)兼舌象和(或)脈象異常即可診斷為熱毒痰瘀、氣陰兩虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合中醫(yī)胸痹診斷標(biāo)準(zhǔn)和熱毒痰瘀、氣陰兩虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)的患者;2)每周發(fā)作2次及以上的CSAP患者;3)心電圖檢查有缺血性改變或運(yùn)動(dòng)心電圖呈陽(yáng)性者;4)年齡40～80歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)胸痹分級(jí)屬重度的患者;2)經(jīng)檢查證實(shí)為其他疾病所致胸痛者;3)合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或患有精神病不能配合者;4)妊娠或哺乳期婦女;5)過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)多種藥物過(guò)敏者。

1.5 脫落(終止)與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者;2)病情惡化者;3)患者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn),向主管醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求,可以退出該病例臨床試驗(yàn);4)“違反合法性”,即指病例選擇違反了入組標(biāo)準(zhǔn),本不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行隨機(jī)化;5)未曾使用試驗(yàn)用藥;6)在隨機(jī)化之后沒(méi)有任何數(shù)據(jù)。資料統(tǒng)計(jì)分析前,由統(tǒng)計(jì)人員及主要研究者討論判斷病例是否剔除。

1.6 治療方法

所有試驗(yàn)對(duì)象均給予CSAP常規(guī)治療措施,包括飲食指導(dǎo)、健康宣教、調(diào)控血壓、降脂穩(wěn)定斑塊、控制心率、抗血小板等。必要時(shí)視病情給予吸氧、糾正心律失常、維持電解質(zhì)及酸堿平衡等對(duì)癥支持治療。2組均治療觀察3個(gè)月,比較患者治療前后中醫(yī)證候積分、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、心電圖改變、全血血清超敏C反應(yīng)蛋白(儀器:邁瑞B(yǎng)C-6800、試劑盒廠家:邁瑞)、空腹血清血脂四項(xiàng)(儀器:羅氏L1-CD-CC流水線設(shè)備、試劑盒廠家:羅氏)等觀測(cè)指標(biāo)及安全性指標(biāo)。

1.6.1 對(duì)照組 對(duì)照組予以西醫(yī)常規(guī)治療,包括調(diào)控血壓、降脂穩(wěn)定斑塊、控制心率、抗血小板等冠心病二級(jí)預(yù)防措施。

1.6.2 觀察組 在上述西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用通心痹膏劑穴位貼敷聯(lián)合耳穴壓豆,通心痹膏由揚(yáng)州市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一配制,藥物組成為黃精、金銀花、當(dāng)歸、玄參、瓜蔞皮、川芎、水蛭,藥物比例為3∶3∶2∶3∶1.2∶1∶0.6(所有中藥均由蘇州市天靈中藥飲片公司提供,制作儀器為:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001VN;數(shù)顯加熱套ZNHW3000ML)。操作方法:將通心痹膏劑取適量涂勻在穴位貼上,范圍2 cm×2 cm,厚度2 mm。根據(jù)2018年《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》取穴心俞(雙側(cè))、膻中及內(nèi)關(guān)(雙側(cè)),每次貼敷4 h,每周3次[13];耳部常規(guī)消毒,選取雙側(cè)心、神門、交感、皮質(zhì)下、小腸穴位,采用小塊膠布將王不留行籽固定于穴位處,并進(jìn)行按壓,以產(chǎn)生發(fā)熱、發(fā)脹感為宜,留置3 d,間隔2 d再次進(jìn)行耳穴壓豆。

1.7 觀察指標(biāo) 主要指標(biāo):1)臨床綜合療效;2)胸痹中醫(yī)證候積分。次要指標(biāo):1)血清超敏C反應(yīng)蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)水平;2)血脂代謝,包括血清總膽固醇(Total Cholesterol,TC)、三酰甘油(Triacylglycerol,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol,LDL-C)水平;3)不良反應(yīng)發(fā)生率;4)安全性指標(biāo),包括生命體征、血尿便常規(guī)、肝腎功能;5)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo),參照2011年版《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2011版)》[14],選用效果-成本分析評(píng)價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1)CSAP綜合療效參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定。臨床控制:心絞痛等主要癥狀消失或達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn),心電圖恢復(fù)至正常心電圖或達(dá)到大致正常(即正常范圍心電圖)。顯效:心絞痛等主要癥狀較輕或達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn),心電圖改善達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)步:心絞痛等主要癥狀無(wú)改善,心電圖基本與治療前相同。無(wú)效:心絞痛等主要癥狀與心電圖較試驗(yàn)前加重。2)中醫(yī)證候積分參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,包括胸悶、氣短、心悸、神疲乏力、舌象、脈象等6項(xiàng),中醫(yī)證候積分為6項(xiàng)積分之和,療效指數(shù)n為(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%,分為顯效:n≥70%、有效:70%>n≥30%和無(wú)效:n<30%。3)2組治療前后心絞痛每周發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間。4)2組治療前后hs-CRP水平。5)2組治療前后血脂指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者綜合療效比較 2組患者綜合有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者對(duì)CSAP臨床干預(yù)的綜合有效率比較

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較 通過(guò)比較2組患者治療前后中醫(yī)證候積分發(fā)現(xiàn),觀察組較對(duì)照組的中醫(yī)證候積分顯效例數(shù)更多、無(wú)效例數(shù)更少,2組有效例數(shù)則相差不大,中醫(yī)證候積分效果總有效率觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者中醫(yī)證候積分效果比較

2.3 2組患者心絞痛發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間比較 2組患者的心絞痛發(fā)生頻率及持續(xù)時(shí)間均較治療前有所改善(均P<0.05),且觀察組在減少CSAP患者每周心絞痛發(fā)生頻次及持續(xù)時(shí)間上效果優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者心絞痛發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間比較

2.4 2組患者血清hs-CRP水平比較 治療后,2組患者血清hs-CRP水平均有所降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),觀察組的下降水平較對(duì)照組顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清hs-CRP水平治療前后比較

2.5 2組患者治療前后血脂四項(xiàng)比較 2組患者較治療前TC、TG、LDL-C水平均有所下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);HDL-C水平的提升方面2組較治療前均有提升,但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后血脂四項(xiàng)比較

2.6 成本-效果分析 對(duì)照組成本/效果比為12.31元,觀察組成本/效果比為13.96元。2組成本/效果比差距較小,觀察組每月醫(yī)療增量成本為73.8元,遠(yuǎn)低于2021年人均GDP。見(jiàn)表6。

表6 成本-效果分析

2.7 不良反應(yīng) 患者治療前后血壓、心率等生命體征,血、尿常規(guī),肝腎功能均正常,無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

根據(jù)CSAP的臨床表征可歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”“卒心痛”等病范疇。全國(guó)名老中醫(yī)、江蘇省中醫(yī)院博士研究生導(dǎo)師李七一教授認(rèn)為,當(dāng)今社會(huì)冠心病心絞痛的病因病機(jī)較古代發(fā)生了重大改變,提出“熱毒痰瘀、氣陰兩虛”是當(dāng)前冠心病心絞痛高發(fā)的重要病機(jī)。李教授援引《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·刺熱篇》“心熱病者,先不樂(lè),數(shù)日乃熱,熱爭(zhēng)則卒心痛”,提出嗜食肥甘厚味,脾胃損傷,津液輸布失常,變生痰濁,痰濁郁久化熱,形成伏邪,若遇煙酒、情志刺激,則成熱毒,耗損心營(yíng),痹阻心脈,發(fā)為胸痹。李教授認(rèn)為熱、毒、痰、瘀是造成胸痹本虛標(biāo)實(shí)重要的病理基礎(chǔ)。故益氣養(yǎng)陰、活血化痰、清熱解毒是治療胸痹的重要治法[15]。李七一教授根據(jù)多年的理論積累和臨床實(shí)踐將古方“四妙勇安湯”去甘草,加瓜蔞皮、川芎、水蛭、黃精化裁而成“通心痹合劑”,用于治療胸痹熱毒痰瘀、氣陰兩虛證。研究發(fā)現(xiàn)通心痹合劑具有改善CSAP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度、抑制血小板活化、抗動(dòng)脈炎癥反應(yīng)、改善動(dòng)脈硬化的作用[16],可以顯著改善CSAP患者的臨床癥狀和中醫(yī)證候積分[17]。本研究選取心俞(雙側(cè))、膻中及內(nèi)關(guān)(雙側(cè))作為貼敷穴位,其中心俞為心之背俞穴,位于背部,近心臟,與心臟里外相應(yīng),是手少陰心經(jīng)之氣的輸注之所,具有通絡(luò)安神、理氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)的作用,主治驚悸、胸痹、心痛等心臟疾病。膻中為心包之募穴、八脈交會(huì)穴,具有通利上焦、理氣寬中、活血通脈的作用,主治胸痹心痛、心悸等。內(nèi)關(guān)為手厥陰心包經(jīng)之絡(luò)穴、八脈交會(huì)穴,具有益心安神、理氣止痛、活血通經(jīng)的作用,是治療心絞痛的特定穴。本研究選取心、神門、交感、皮質(zhì)下、小腸5個(gè)穴位進(jìn)行耳穴壓豆,心、小腸屬于五臟六腑穴位,心與小腸臟腑相表里。神門、皮質(zhì)下、交感屬于神經(jīng)系統(tǒng)穴位,耳郭的神經(jīng)均有分支到此,可通過(guò)刺激神經(jīng)末梢起到調(diào)節(jié)心臟功能的作用。

本研究通過(guò)對(duì)120例冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)觀察組與對(duì)照組對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者均有治療作用,且觀察組的臨床綜合療效、減少心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間效果優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。提示通心痹膏穴位敷貼聯(lián)合耳穴壓豆治療在改善患者臨床癥狀、提升患者生命質(zhì)量及減少不良反應(yīng)方面具有較大優(yōu)勢(shì),表明通心痹合劑外用同樣具有較好的療效,值得臨床進(jìn)一步推廣。同時(shí)本研究通過(guò)對(duì)比患者治療前后血清hs-CRP、血脂四項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),觀察組在降低患者血清hs-CRP、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平等優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05),但在提升高密度脂蛋白水平上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示通心痹膏穴位敷貼聯(lián)合耳穴壓豆可能是通過(guò)改善患者血管炎癥、調(diào)節(jié)血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面起到臨床干預(yù)作用的,相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示通心痹合劑具有調(diào)節(jié)血脂、降低炎癥介質(zhì)水平及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[18]。本研究發(fā)現(xiàn)通心痹膏穴位敷貼聯(lián)合耳穴壓豆治療在改善患者臨床癥狀、提升患者生命質(zhì)量及減少不良反應(yīng)方面具有較大優(yōu)勢(shì),擴(kuò)大了通心痹合劑的臨床使用范圍,同時(shí)為口服中藥湯劑依從性差的患者提供了一條新的治療路徑。但目前本研究尚存在諸多不足,如臨床樣本量不足、缺少多中心研究、缺乏廣泛性的研究,尚不能完全明確通心痹膏穴位敷貼聯(lián)合耳穴壓豆干預(yù)冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者的作用機(jī)制,觀察指標(biāo)較少,藥物透皮效率低等問(wèn)題。希望可以在接下來(lái)的研究中,進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥在治療相關(guān)疾病中的優(yōu)勢(shì),更好地造福人民大眾。

利益沖突聲明:無(wú)。