李良 李燕 張燕

【摘要】 目的：探究二甲雙胍降糖效果欠佳的2型糖尿?。═2DM）合并慢性心力衰竭（CHF）患者應用達格列凈、利拉魯肽聯(lián)合治療的臨床價值。方法：選取2020年1月—2022年10月萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的80例二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40，給予常規(guī)治療+利拉魯肽治療）和聯(lián)合組（n=40，在對照組基礎上聯(lián)合達格列凈治療）。比較兩組血糖水平、心功能、臨床療效、炎癥因子指標[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）]、胱抑素C（Cys C）和纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）及不良反應。結(jié)果：治療后，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均下降，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組左室射血分數(shù)均升高，聯(lián)合組高于對照組，兩組N末端腦鈉肽前體均降低，聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，聯(lián)合組心功能優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯(lián)合組總有效率為97.50%，高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6均降低，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組PAI-1均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組Cys C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；聯(lián)合組不良反應總發(fā)生率為17.50%，對照組為12.50%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高臨床療效，降低炎癥反應，且具有較高的安全性。

【關鍵詞】 2型糖尿病 慢性心力衰竭 利拉魯肽 達格列凈

Clinical Observation of Combination Therapy of Dapagliflozin and Liraglutide in Patients with Diabetes Mellitus Type 2 Complicated with Chronic Heart Failure with Poor Hypoglycemic Effect of Metformin/LI Liang， LI Yan， ZHANG Yan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of combination therapy of Dapagliflozin and Liraglutide in patients with diabetes mellitus type 2 （T2DM） complicated with chronic heart failure （CHF） with poor hypoglycemic effect of Metformin. Method： A total of 80 patients with T2DM complicated with CHF with poor hypoglycemic effect of Metformin admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of Pingxiang No.2 People's Hospital from January 2020 to October 2022 were selected and divided into control group （n=40， given conventional treatment + Liraglutide treatment） and combination group （n=40， combined with Dapagliflozin treatment on the basis of the control group） according to random number table method. Blood glucose level， cardiac function， clinical efficacy， inflammatory factors indexes [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）]， cystatin C （Cys C）， plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1） and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， fasting plasma glucose， 2 h postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin in both groups were decreased， and those in the combination group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the left ventricular ejection fraction of both groups were increased， and that in the combination group was higher than that in the control group， the N-terminal pro-brain natriuretic peptide of both groups were decreased， and that in the combination group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the heart function of the combination group was better than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the combination group was 97.50%， which was higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， TNF-α and IL-6 were decreased in both groups， and those in the combination group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， PAI-1 was decreased in both groups， and PAI-1 in the combination group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no significant difference in Cys C between the two groups （P>0.05）. The total incidence of adverse reactions was 17.50% in the combination group and 12.50% in the control group， there was no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Liraglutide in the treatment of patients T2DM complicated with CHF with poor hypoglycemic effect of Metformin can improve blood glucose control effect， improve cardiac function， improve clinical efficacy， reduce inflammatory reaction， and have a high safety.

[Key words] Diabetes mellitus type 2 Chronic heart failure Liraglutide Dapagliflozin

First-author's address： Department of Cardiovascular Medicine， Pingxiang No.2 People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.005

2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）屬于終身性慢性疾病，是因胰島素分泌不足或胰島素抵抗而造成的高血糖狀態(tài)[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是因多種器質(zhì)性或功能性心臟疾病導致的一系列臨床綜合征，其特點是心室收縮或舒張功能不全，其高危因素包括高血脂、冠心病、高血糖等[2]，與T2DM危險因素高度一致，這些危險因素相互影響、相互作用，導致T2DM、CHF共病[3]，故臨床T2DM合并CHF患者治療方案的選擇至關重要。

T2DM患者臨床常用的治療藥物包括胰島素、二甲雙胍等，主要作用為控制血糖、緩解臨床癥狀、防止急性嚴重代謝紊亂及預防/延緩并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，但對于T2DM合并CHF患者，還應考慮用藥是否能改善心力衰竭，提高遠期預后[4]。二甲雙胍是T2DM防治指南建議使用的首選藥物，但該藥物有較嚴重的胃腸道反應，且T2DM患者存在個體差異性，故而血糖控制效果也存在一定差異，部分患者可能出現(xiàn)血糖控制不理想、后續(xù)治療難以進行等問題；同時T2DM防治指南提出，若二甲雙胍治療效果不理想，則推薦二聯(lián)藥物治療[5]。利拉魯肽是一種新的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，可發(fā)揮降低體重指數(shù)、改善胰島素抵抗、保護心血管、減輕內(nèi)臟脂肪、降低血壓、減少水鈉潴留的效果，進而改善T2DM患者心功能[6]。達格列凈是一種具有高度選擇性、可逆性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑，不但能減少腎臟對葡萄糖的重吸收，刺激糖排泄，發(fā)揮降糖、降血壓、減重的功效，還能降低心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)生風險[7]。但關于達格列凈對T2DM合并CHF患者的防治作用，以及控制CHF的發(fā)生、發(fā)展的相關文獻尚不多見?；诖?，本研究探究二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者應用達格列凈、利拉魯肽聯(lián)合治療的臨床價值，現(xiàn)將有關情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年10月萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的80例二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者。（1）納入標準：①滿足T2DM診斷標準[5]；②病情穩(wěn)定，意識清晰，配合度高；③紐約心臟病協(xié)會（New York heart association，NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[8]；④使用二甲雙胍后無法有效控制血糖；⑤左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%；⑥近3個月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素類藥物。（2）排除標準：①急性心力衰竭；②呼吸衰竭、肝腎等重要臟器功能不全；③合并糖尿病急性并發(fā)癥；④惡性腫瘤；⑤妊娠期、哺乳期；⑥格列凈、利拉魯肽藥物過敏。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（n=40）和聯(lián)合組（n=40）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

常規(guī)治療：兩組均予常規(guī)降糖治療及標準的抗心力衰竭治療。（1）常規(guī)降糖治療：阿卡波糖（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥江東有限公司，批準文號：國藥準字H20150012，規(guī)格：50 mg）0.1 g/次，3次/d，飯前嚼服；重組人胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：通化東寶藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字S20040045，規(guī)格：1 000 IU/10 mL），胰島素日用量=（空腹血糖-5.6）mmol/L×0.6×體重（kg）/11.1；低糖、低鹽飲食。（2）抗心力衰竭治療：合理使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑[氯沙坦（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20133120，規(guī)格：100 mg）25～50 mg/d口服]、利尿劑[氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（生產(chǎn)廠家：北京雙吉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20083666，規(guī)格：每片含氯沙坦鉀50 mg和氫氯噻嗪12.5 mg）1～2 片/d口服]、β受體阻滯劑[酒石酸美托洛爾緩釋片（生產(chǎn)廠家：江西南昌濟生制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H10950118，規(guī)格：0.15 g）0.1～0.2 g/d口服]、血管

緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑{卡托普利[生產(chǎn)廠家：重慶科瑞制藥（集團）有限公司，批準文號：國藥準字H50020362，規(guī)格：25 mg]12.5～50.0 mg/d口服}、洋地黃{地高辛[生產(chǎn)廠家：上海玉瑞生物科技（安陽）藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H41022833，規(guī)格：0.25 mg]，0.125～0.5 mg/d口服}，合理休息。

對照組：予0.6 mg/d利拉魯肽注射液[生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg（預填充注射筆）]作為起始劑量皮下注射，依據(jù)患者血糖控制效果及耐受情況，1周后調(diào)整劑量為1.2 mg/d。

聯(lián)合組：在對照組的基礎上，予10 mg達格列凈（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊證號：國藥準字HJ20170119，規(guī)格：10 mg）晨間口服，1次/d。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）血糖：治療前、治療1個月后，使用GA-3型血糖儀（三諾）連續(xù)3 d監(jiān)測患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和三餐餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG），取平均值；晨間抽取患者空腹靜脈血3～5 mL，使用由上海酶聯(lián)公司提供的試劑盒用親和層析法檢測患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。（2）心功能：治療前、治療2周后，使用MPI-E型電致化學發(fā)光檢測儀（瑞邁）檢測N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平；使用DU8-M3全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀（瑞華）檢測患者LVEF；依據(jù)文獻[8]NYHA分級標準評價兩組患者心功能。

（3）臨床療效：治療1個月后，F(xiàn)PG與2 h PG每日檢測1次，連續(xù)2周，取最后1次的數(shù)值，顯效為

3.9 mmol/L

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。用（x±s）表示計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗，等級資料行秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組血糖水平比較

治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c均下降，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組心功能比較

治療前，兩組LVEF、NT-proBNP、心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組LVEF均升高，且聯(lián)合組高于對照組，兩組NT-proBNP均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后聯(lián)合組心功能優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3、4。

2.4 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率為97.50%，高于對照組的80.00%（字2=6.135，P=0.013），見表5。

2.5 兩組炎癥因子指標比較

治療前，兩組TNF-α、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-6均降低，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表6。

2.6 兩組Cys C和PAI-1比較

治療前，兩組Cys C、PAI-1比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組PAI-1均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組Cys C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表7。

2.7 兩組不良反應發(fā)生情況比較

聯(lián)合組不良反應總發(fā)生率為17.50%，高于對照組的12.50%，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.392，P=0.531），見表8。

3 討論

T2DM已逐漸成為全球范圍內(nèi)最主要的慢性非傳染性疾病，成年人發(fā)病人數(shù)已超過4.5億[9]。CHF是各種心臟結(jié)構或心臟功能性疾病的終末期，臨床提出的“金三角”治療方案雖能一定程度地控制疾病進展，但有研究指出其5年存活率不足50%[10]。彭可玲等[11]研究結(jié)果表明，T2DM患者高糖狀態(tài)與微血管病變可影響心室重構，促進CHF的發(fā)生與發(fā)展，同時，CHF也是T2DM的主要死亡原因，T2DM與CHF容易呈共病狀態(tài)。Seferovi?等[12]研究結(jié)果表明，T2DM合并CHF患者遠期預后較差，平均存活時間僅為4年，因此，在選擇降糖治療方案時，不僅要考慮藥物的控糖能力，還應該考慮藥物對心力衰竭、CVD風險的控制能力，以提高T2DM合并CHF患者遠期預后。自1980年至今，T2DM治療藥物從僅有的雙胍類、磺脲類、人胰島素類，逐漸發(fā)展增加了GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑、糖苷酶抑制劑等多類藥物。不過，二甲雙胍至今仍屬于T2DM的首選藥物，其可以提高組織細胞的糖利用率，抑制肝、腎的糖原異生，發(fā)揮降低血糖及胰島素抵抗作用的效果，但部分患者使用二甲雙胍療效欠佳[13]。故而對使用二甲雙胍療效欠佳的T2DM合并CHF患者而言，如何選用及優(yōu)化聯(lián)合用藥方案是至關重要的，值得進一步研究探索。

利拉魯肽不僅能增加機體對胰島素的敏感性，而且還可以促進胰島β細胞的繁殖，抑制其凋亡，發(fā)揮出高效的降糖能力，同時，利拉魯肽還能發(fā)揮出減輕患者體重，降低低血糖發(fā)生風險的優(yōu)勢[14]。利拉魯肽在治療T2DM合并CHF中，臨床療效及安全性得到了國內(nèi)外學者的驗證。Arturi等[15]研究結(jié)果表明，利拉魯肽可通過減重、改善胰島素抵抗、降低血壓、減輕內(nèi)臟脂肪、減少水鈉潴留，提高糖尿病患者的心功能。馮紅云等[16]研究結(jié)果表明，利拉魯肽可明顯改善T2DM合并CHF患者心功能。

本研究中，聯(lián)合組聯(lián)合應用達格列凈、利拉魯肽治療后發(fā)現(xiàn)，其FPG、2 h PG、HbA1c、NT-proBNP均低于對照組，LVEF、總有效率均高于對照組，心功能優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高臨床療效。達格列凈屬于非胰島素依賴性降糖藥，通過減少腎小管對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，促進尿糖排泄，從而達到降糖的目的。鐘斌理等[17]研究結(jié)果顯示，達格列凈不僅具有降糖的作用，還具有保護心血管的作用，對腎臟也有一定的保護作用。達格列凈保護心血管的機制如下：（1）達格列凈可有效地降低體內(nèi)的間質(zhì)液，減少血漿容量消耗量，避免低灌注現(xiàn)象的發(fā)生，從而預防腎功能惡化，對預防心力衰竭發(fā)生有積極作用。其次，相較于利尿劑而言，使用達格列凈在電解質(zhì)紊亂、腎功能減退、神經(jīng)激素激活等不良反應方面都有很明顯的優(yōu)越性。（2）在T2DM合并CHF患者中，達格列凈同樣有利于逆轉(zhuǎn)心室重構。Verma等[18]研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈治療6個月后，其左心室質(zhì)量指數(shù)顯著下降，舒張功能明顯增強。Brown等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM左心肥大患者中，達格列凈對其左心室質(zhì)量有明顯的改善作用，提示達格列凈能逆轉(zhuǎn)心室重構。（3）達格列凈可以通過直接影響心肌能量代謝產(chǎn)生，減輕心肌氧化應激反應。在T2DM和CHF患者中，鈉氫交換器-1（NHE-1）活性明顯增高，達格列凈可通過對NHE-1受體的抑制作用，防止心肌細胞鈣超載。此外，達格列凈還具有抑制心臟纖維化，改善體內(nèi)脂肪因子分泌、血管內(nèi)皮功能，控制高血壓水平，以及預防動脈硬化等功能，從而發(fā)揮抗心力衰竭作用。

研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗、糖脂代謝障礙等都會影響體內(nèi)纖溶與抗纖溶過程的動態(tài)平衡，同時也可促使炎癥因子的生成，導致T2DM患者長期處于微炎癥狀態(tài)，顯著提高T2DM患者CVD的發(fā)生風險[20]。TNF-α屬于炎癥反應指標，其與胰島素抵抗密切相關，TNF-α可促進內(nèi)皮細胞的通透性，此外還可調(diào)節(jié)其他組織的代謝活性。田功等[21]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可抑制纖溶酶原激活物的表達，并能促進PAI-1的表達。IL-6可以趨化白細胞活化，并刺激溶酶體酶等分泌，從而促使白細胞大量聚集于血管內(nèi)皮組織表面，同時刺激促炎因子的產(chǎn)生，并激活機體的免疫應答反應，進而導致內(nèi)皮細胞和組織受損，并促進PAI-1的分泌[22]。而PAI-1是一項重要的CVD發(fā)生預測因子，其水平的升高可抑制局部纖溶作用，降低纖維蛋白的降解，導致血管基底膜厚度增加，從而引起血管內(nèi)皮受損，最終可誘發(fā)T2DM患者發(fā)生CVD[23]。Cys C是一項反映血管早期損傷的指標，與CVD有密切的聯(lián)系，其水平升高會提高血管脆性，降低纖維膠原含量，破壞血管平滑肌細胞結(jié)構，進而引起動脈粥樣硬化；此外，Cys C分泌紊亂，會導致抗衡組織蛋白酶作用障礙，導致半胱氨酸蛋白酶在損傷血管部位的高水平表達，加速動脈粥樣硬化進程[24]。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組TNF-α、IL-6、PAI-1均降低，且聯(lián)合組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者夠明顯減輕炎癥反應，改善血管內(nèi)皮功能。但Cys C同組治療前后及治療后兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可能是因為Cys C與腎功能同樣密切相關，而本次納入的研究對象腎功能均正常。達格列凈其降低血糖的作用與胰島β細胞功能無關，且與利拉魯肽的降糖作用靶點存在一定差異，聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，使降糖效果提高，從而有利于減輕由于高血糖狀態(tài)所導致的血管內(nèi)皮損傷。此外，達格列凈能提高身體的熱能消耗量，有助于T2DM患者減輕體重，進而減少炎癥細胞因子的釋放，同時改善因其引起的內(nèi)皮損傷，最終改善心功能、降低CVD發(fā)生風險[25]。

最后，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組不良反應總發(fā)生率為17.50%，略高于對照組的12.50%，但比較差異并無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者具有較高的安全性。兩組患者的不良反應主要是胃腸道反應，可能與利拉魯肽屬于GLP-1受體激動劑有關，GLP-1是一種由小腸黏膜L細胞產(chǎn)生的腸促胰島素，不良反應主要為惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應[26]。本次研究中出現(xiàn)的胃腸道不良反應患者均可耐受，且但通過止吐、止瀉等對癥處理后，癥狀均消失。

綜上所述，達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療二甲雙胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高臨床療效，降低炎癥反應，且具有較高的安全性。

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（收稿日期：2023-05-05） （本文編輯：陳韻）