邢 帥 張盼盼 邵旭鵬 遲培楓 張 鐸 范開亮△

（1.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東省濟南市章丘區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟南 250200；3.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性氣流受限為特點的疾病，其受限程度多呈進行性發(fā)展，多與吸入有毒或刺激性顆粒氣體所致的呼吸道系統(tǒng)炎癥不斷增強有關，持續(xù)性的氣流受限最終導致肺功能的不可逆損傷［1］。COPD 急性加重期（AECOPD）可造成患者肺功能的惡化，氣道反應加重，病情較難逆轉(zhuǎn)。AECOPD 在中醫(yī)學中屬于“肺脹”“喘癥”等范疇，清金化痰湯出自明代醫(yī)家葉文齡所著《醫(yī)學統(tǒng)旨》卷六治療“咳嗽”篇章［2］，全方具有清熱化痰、養(yǎng)陰潤肺之效，是治療痰熱郁肺證之咳喘的代表方劑。因此，本研究旨在對國內(nèi)外有關清金化痰湯聯(lián)合西醫(yī)治療AECOPD的隨機對照試驗（RCT）進行評價，以期為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 納入標準 1）研究類型：納入文獻的研究類型均為隨機對照試驗，限定文獻語言為中文及英文，所有研究分配方案隱藏及盲法不限。2）研究對象：所納入所有患者其西醫(yī)診斷符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識》中的相關診斷標準；中醫(yī)診斷符合（1）咳嗽或伴有喘促；（2）痰多質(zhì)黏、色黃；（3）發(fā)熱；（4）大便秘結(jié)；（5）舌質(zhì)紅、苔黃、脈數(shù)。必須同時滿足（1）、（2）項及（3）、（4）、（5）中的任意兩項。納入患者的種族、年齡、性別不限。3）干預措施：對照組為西醫(yī)標準治療，觀察組在西醫(yī)標準治療基礎上加用清金化痰湯加減。4）結(jié)局指標：（1）臨床療效；（2）中醫(yī)證候積分；（3）動脈氧分壓（PO2）；（4）動脈二氧化碳分壓（PCO2）；（5）1 秒用力呼氣量（FEV1）；（6）1 秒率（FEV1/FVC%）；（7）白細胞（WBC）；（8）C 反應蛋白（CRP）。

1.1.2 排除標準 1）文獻綜述類、經(jīng)驗或個案報道等文章；2）動物實驗等基礎性研究；3）重復發(fā)表的文章；4）無法獲取數(shù)據(jù)資料的研究。

1.2 文獻檢索

中文檢索式為（“慢性阻塞性肺部疾病急性加重” OR “AECOPD” OR “慢阻肺急性加重”）AND（“清金化痰湯”），英文檢索式為（“AECOPD”）AND（“Qingjin Huatan Decoction”）。2 位研究者分別檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、PubMed、The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫中關于清金化痰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對AECOPD患者臨床療效的隨機對照研究，檢索時間限定為自建庫以來至2023年8月31日。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據(jù)所檢索的文獻，由2 位研究者分別通過去除重復文獻、閱讀題目、摘要及全文確定所納入的最終文獻研究，在篩選過程中，若存在異議，2 位研究者通過商議決定，若無法達成共識，請第三方介入?yún)f(xié)助解決。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表年限、年齡、樣本量、干預措施及結(jié)局指標（臨床療效、中醫(yī)證候積分、PO2、PCO2、FEV1、FEV1/FVC%、WBC、CRP）。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 偏倚風險評估工具對所納入的25篇文獻研究進行質(zhì)量評價，評價的內(nèi)容包括隨機分配方案的應用、分配隱藏的實施、是否采用盲法、研究結(jié)果的選擇性報告、數(shù)據(jù)完整性、其他偏倚來源。根據(jù)評價的標準，最終分為高風險（H）、低風險（L）、不清楚（U）3 個等級，分別對應實施方法錯誤、實施方法正確及缺少對本部分的描述。

1.5 統(tǒng)計學處理

使用Review Manger5.3 軟件對所提取的數(shù)據(jù)進行Meta 分析，本研究的結(jié)局指標均為計量資料，屬于連續(xù)性變量，故采用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）及其95%的置信區(qū)間（95%CI）表示。首先對納入的研究數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，當P＞0.1，I2≤50%時表明所納入的研究之間異質(zhì)性不明顯，采用固定效應模型；當P≤0.1，I2＞50%時表明所納入的研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型，通過漏斗圖檢驗納入研究之間的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索

根據(jù)中英文檢索式共檢索出相關文獻共229 篇，經(jīng)過剔除重復文獻、綜述、Meta 分析、系統(tǒng)評價、動物基礎實驗以及閱讀文獻摘要及全文后共納入25 篇文獻，納入總數(shù)為2 061 例，其中觀察組1 037 例，對照組1 024例，均為中文期刊文獻，見圖1。

圖1 Meta分析納入文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

在所納入的文獻中提取基本資料，包括文獻的作者、各組樣本量、干預措施、對照措施、結(jié)局指標等?；厩闆r見表1。

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

對納入Meta 分析的25 篇參考文獻按照Cochrane偏倚風險評價標準進行偏倚風險評估，具體見圖2、圖3。

圖2 25篇文獻偏倚風險比例圖

圖3 25篇文獻偏倚風險總結(jié)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效本次研究的 18 篇文獻［3，5-6，8，11-17，20-25，27］提供了觀察組和對照組臨床療效這一觀察指標。從森林圖可以得出兩組臨床療效的基線期差值無異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），選擇固定效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖4。在增加臨床療效方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=1.2，95%CI（1.15，1.25），P＜0.000 01］。

圖4 兩組臨床療效Meta分析森林圖

2.4.2 中醫(yī)證候積分 本次研究的9 篇文獻［3-9，12，18］，提供了觀察組和對照組中醫(yī)證候積分這一觀察指標。從森林圖可以得出兩組中醫(yī)證候積分的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=82%，P＜0.01），選擇隨機效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖5。在改善中醫(yī)證候積分方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=-3.2，95%CI（-4.06，-2.34），P＜0.01］。

圖5 兩組中醫(yī)證候積分Meta分析森林圖

2.4.3 PO2本次研究的10 篇文獻［4，6，8-9，12，14，17-18，22-23］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標PO2。從森林圖可以得出兩組PO2的基線期差值無異質(zhì)性（I2=23%，P=0.23），選擇固定效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖6。在增加PO2方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=4.43，95%CI（3.52，5.35），P＜0.01］。

圖6 兩組PO2 Meta分析森林圖

2.4.4 PCO2本研究的10篇文獻［4，6-9，12，14，17-18，22］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標PCO2。從森林圖可以得出兩組PCO2的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=51%，P=0.03），選擇隨機效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖7。在降低PCO2方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = -5.93，95%CI（-7.11，-4.76），P＜0.01］。

圖7 兩組PCO2 Meta分析森林圖

2.4.5 FEV1 本研究的12 篇文獻［4，11，13-15，17，22-27］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標FEV1。從森林圖可以得出兩組FEV1 的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=75%，P＜0.01），選擇隨機效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖8。在增加FEV1 方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD=0.27，95%CI（0.17，0.37），P＜0.01］。

圖8 兩組FEV1 Meta分析森林圖

2.4.6 FEV1/FVC% 本研究有7 篇文獻［6，9，15，22-24，26］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標FEV1/FVC%。從森林圖可以得出兩組FEV1/FVC%的基線期差值無異質(zhì)性（I2=20%，P=0.28），選擇固定效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖9。在增加FEV1/FVC%方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［MD = 4.4，95%CI（3.46，5.34），P＜0.01］。

圖9 兩組FEV1/FVC%Meta分析森林圖

2.4.7 WBC 本研究有6篇文獻［6，9，18-20，22］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標WBC。從森林圖可以得出兩組WBC 的基線期差值無異質(zhì)性（I2=18%，P=0.3），選擇固定效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖10。在降低WBC 方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（MD=-0.7，95%CI（-1.05，-0.36），P＜0.01）。

圖10 兩組WBC Meta分析森林圖

2.4.8 CRP 本研究有11 篇文獻［5-6，9-10，14-15，18-20，22，27］提供了觀察組和對照組的結(jié)局指標CRP。從森林圖可以得出兩組CRP 的基線期差值存在異質(zhì)性（I2=98%，P＜0.01），選擇隨機效應合并基線期的效應量，結(jié)果見圖11。在降低CRP 方面，觀察組雖優(yōu)于對照組但是差異不具有統(tǒng)計學意義［MD = -2.11，95%CI（-4.57，0.36），P＜0.09］。

圖11 兩組CRP Meta分析森林圖

2.4.9 敏感性分析 Meta 分析示中醫(yī)證候積分、PCO2、FEV1、CRP 的異質(zhì)性較高，I2分別為82%、51%、75%、98%，通過逐一剔除單項研究并合并其他研究，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性無明顯下降，敏感性分析提示結(jié)果較穩(wěn)健。結(jié)合臨床，推測可能與中藥用量、對照措施及療程的不統(tǒng)一有關。

2.4.10 發(fā)表偏倚 臨床療效在本研究中具有重要的監(jiān)測意義，故對其進行發(fā)表偏倚檢驗。關于臨床療效的研究共納入18 篇［3，5-6，8，11-17，20-25，27］，檢驗是否存在發(fā)表偏倚，見圖12。通過漏斗圖分析，各研究點基本呈現(xiàn)對稱分布，可以說明該Meta 分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

圖12 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

AECOPD 在中醫(yī)學中屬于“肺脹”“喘證”等范疇，肺主氣，司呼吸，肺是機體氣機的正常升降的關鍵，當受邪入侵時，則肺氣宣將受損，患者出現(xiàn)咳嗽、咯痰、憋喘的癥狀，多數(shù)辨證當屬痰熱阻肺證，需清熱化痰，止咳平喘。清金化痰湯組方及化學成分復雜，其黃芩為君藥，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，其中黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷是黃芩的特征性成分［28］，具有調(diào)節(jié)雌性激素的活動、抑制脂多糖誘導的炎癥反應的作用。梔子為臣藥，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒的功效，近年來已經(jīng)從梔子中提取超過40 種有效成分，其中京尼平苷、山梔子苷、梔子酮苷等含量豐富［29］，具有抑菌、化痰的作用，可以使氣道分泌物黏性降低，減輕憋喘癥狀。浙貝母為臣藥，具有清熱化痰止咳、散結(jié)解毒消癰的功效，生物堿及皂苷類成分是其主要的生物活性成分［30］，可以降低氣道上皮細胞中黏蛋白5AC 的表達，且具有一定的鎮(zhèn)咳作用。桑白皮為臣藥，具有瀉肺平喘、利水消腫的功效，其有效成分包括黃酮類、苯駢呋喃類、香豆素類等［31］，具有祛痰和抗炎作用。瓜蔞為臣藥，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)、潤腸通便之功效，其中瓜蔞仁二醇等萜類成分是瓜蔞的主要活性成分［32］，具有祛痰、止咳、抗菌的功效，且對多種革蘭陽性菌均有明顯的抑制作用。橘紅為臣藥，具有理氣寬中、化痰止咳之功效，其中柚皮苷等黃酮類成分［33］具有明顯的抗炎及鎮(zhèn)咳作用。桔梗為佐藥，具有宣肺祛痰、利咽排膿的功效，其主要藥效成分是三萜皂苷類和多糖類化合物［34］，具有化痰止咳的效果。麥冬為佐藥，具有養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩之功效，甾體皂苷類成分和高異黃酮類成分是麥冬的主要藥效活性成分［35］，不但具有明顯的抗炎作用，而且其通過降低毛細血管的通透性，進一步促進機體分泌相關的抑制酶，對革蘭陽性菌有一定的抑制作用。知母為佐藥，具有清熱瀉火、滋陰潤燥、止渴除煩的功效，其中皂苷類成分是其主要的活性成分且種類繁多［36］，可以減少炎癥因子的生成。茯苓為佐藥，可利水滲濕、健脾寧心，其多糖類及三萜類［37］具有調(diào)節(jié)機體免疫功能，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。甘草為使藥，具有補益脾氣、祛痰止咳、調(diào)和諸藥等多重功效，其中三萜皂苷類成分是其主要成分，具有止咳化痰之功效［38］。AECOPD 患者的氣道黏液分泌量高，導致氣道黏液阻塞，清金化痰湯可以通過減少氣道黏液分泌量，降低血清彈性蛋白酶表達水平，阻斷多種炎癥因子的基因表達，進而降低炎癥反應［39］。

動物實驗表明，清金化痰湯能夠明顯改善COPD大鼠MUC5AC 分泌量，且BALF 中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）含量明顯降低［40］，研究發(fā)現(xiàn)其作用機制可能是通過下調(diào)JAK/STAT 信號通路［41］以改善AECOPD 大鼠的炎癥反應狀態(tài)。此外研究表明服用清金化痰湯的患者血清中其免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平均顯著升高，說明清金化痰湯具有提高免疫功能的作用［42］。

本研究系統(tǒng)檢索了AECOPD患者應用清金化痰湯的相關文獻，最終納入25 篇文獻，對2 061 例患者進行了Meta 分析，均為RCT 研究。結(jié)果顯示，AECOPD 患者在常規(guī)治療的基礎上應用清金化痰湯能夠有效提高臨床療效、改善中醫(yī)證候積分、提高PO2、FEV1、FEV1/FVC%，降低PCO2、WBC，差異均有統(tǒng)計學意義，應用清金化痰湯雖然能夠降低CRP，但是沒有統(tǒng)計學意義。結(jié)果提示清金化痰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能更好地改善患者的癥狀、肺功能及炎癥指標。

本研究存在的局限性：1）本研究納入的文獻均未比較聯(lián)合用藥對患者死亡率的影響；2）納入的所有研究均為國內(nèi)研究，可能存在發(fā)表偏倚；3）納入的研究均為單中心RCT。4）部分結(jié)局指標的異質(zhì)性較大。因此，應結(jié)合AECOPD 特點，開展更高質(zhì)量的多中心、大樣本、雙盲隨機對照試驗，進一步驗證清金化痰湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD的有效性與安全性。