陳肖新,秦 儉

(1.右江民族醫(yī)學院,廣西 百色 533000;2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院,廣西 南寧 533002)

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)是一種嚴重的皮膚-黏膜反應,80%由藥物引起,以水皰及泛發(fā)性表皮松解為特征,可伴有多系統(tǒng)受累[1]。信迪利單抗是常見的免疫檢查點抑制劑(ICIs)之一,廣泛應用于食管癌、霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌等[2],可顯著改善患者總生存期和生活質量。然而,ICIs也存在著許多潛在的并發(fā)癥,稱為免疫相關不良事件(irAEs),最常受累的是皮膚[3],其中TEN的死亡率高達50%。有相關文獻報道,ICIs過度激活患者免疫系統(tǒng)后,皮膚受累可發(fā)展成TEN[4-5]。本文通過閱讀相關文獻并結合本例患者治療經(jīng)驗,簡要介紹了ICIs在腫瘤方面的應用及不良反應、TEN的診治、淋巴血漿置換術(LPE)在TEN方面的應用,為臨床診治TEN提供參考。

1 臨床資料

患者,男,78歲,因“確診食管癌2個月余,全身皮膚多發(fā)皮疹2 d”于2022年5月11日就診于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院?；颊呒韧颉笆彻馨┣址笟夤馨槎喟l(fā)淋巴結轉移,氣管狹窄”行氣管成形手術,有高血壓病史,無其他特殊病史。入院查體:生命體征正常,神清,貧血貌,體形消瘦。面頸部灰黑色斑片狀皮損,眼睛可見大量黃色分泌物,與眼瞼粘連,口腔黏膜糜爛。軀干、外生殖器、四肢近端皮疹融合成大片狀,多發(fā)大小不一水皰,最大的水皰長徑達5 cm,大部分水皰破潰滲液后表面潮紅,部分皮損壞死、剝脫,似燙傷樣外觀,伴皮損明顯觸痛不適。全身大于50%皮膚表皮分離,皮損處未見活動性出血(圖1)。心臟及腹部查體未見明顯異常。?？撇轶w:體力狀況評分1分,數(shù)字分級法評分1分,營養(yǎng)風險篩查2002評分大于3分,全身淺表淋巴結未觸及腫大。肺部呼吸稍促,聽診兩肺呼吸音粗,兩肺未聞及明顯干濕性啰音,兩肺呼吸運動度兩側相等,叩診清音。輔助檢查:血常規(guī)提示中度貧血,感染指標提示白細胞計數(shù)水平升高至13.11×109/L,中性粒細胞百分比91.7%,C-反應蛋白大于200 mg/L,降鈣素原0.41 ng/mL,白細胞介素6(IL-6)175.20 pg/mL;血生化檢查提示白蛋白水平低至27.2 g/L,D-二聚體1.66 mg/L,電解質紊亂(低鈉、低氯、低鈣血癥),空腹血糖水平升高(7.71 mmol/L)。大便隱血陽性。心肌酶譜五項指標、B型腦鈉肽水平升高,但無臨床指導意義。補體C3水平下降,免疫球蛋白(Ig)G水平升高,其他補體C4、IgA、IgM水平處于正常參考值范圍。尿常規(guī)、腎功能、腫瘤標志物、12項細胞因子檢查、血栓彈力圖處于正常參考值范圍。食道CT示:(1)氣管后方腫塊,大小約3.8 cm×5.5 cm×6.7 cm,考慮食管癌,侵犯氣管;(2)左鎖骨下窩、右側頸部V區(qū)及縱隔多發(fā)淋巴結轉移。臨床診斷為:胸中段食管鱗癌(cT4bN3Mx,Ⅳ期,AJCC8th)。入院時已完成2周期化療聯(lián)合免疫治療,具體方案為:靜滴信迪利單抗200 mg(第1天)+白蛋白紫杉醇175 mg/m2(第1天)+卡鉑(AUC=5,第1天,3周1次)。在計劃行第3周期治療前5 d,患者開始出現(xiàn)皮疹,2 d后皮疹從軀干迅速蔓延至四肢,全身大于50%皮膚表皮分離,為Ⅲ～Ⅳ皮疹(圖1)。經(jīng)多學科討論,排查了既往用藥史,并結合皮疹特點,考慮irAEs的皮膚毒性,皮疹可能與程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑信迪利單抗相關,臨床診斷為TEN。建議行皮膚組織活檢,進一步明確診斷,但患者拒絕。暫停原計劃第3周期抗腫瘤治療,予頭孢哌酮舒巴坦2 g(每12小時1次)、甲強龍80 mg/d,同時給予補充人血白蛋白、補液、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、加強創(chuàng)面護理等治療。2022年5月12日,患者皮疹繼續(xù)增大,予床邊LPE術治療。2 d后,患者面頸部滲液較前減少,大量皮痂形成,可見少許新鮮皮膚組織形成,未見臟器衰竭征兆?？紤]治療有效,再次行床旁LPE治療。2022年5月18日,患者眼睛分泌物明顯減少,大部分濕性脫皮轉為干性脫皮,頭面部大范圍皮痂脫落,可見表皮基本愈合,軀干及四肢皮損剝脫區(qū)可見多處新鮮皮膚組織形成。調(diào)整甲強龍用量,即80 mg/d減量至60 mg/d。2022年5月25日,患者一般情況可,復查感染指標降至正常參考值范圍,停用抗生素,激素用量逐漸減量至40 mg/d。在院第16天,患者未見新發(fā)皮損,剝脫皮損區(qū)基本結痂愈合,復查血常規(guī)、血生化指標,未見異常,食道CT提示食管癌經(jīng)治療后腫塊明顯縮小(圖2),予辦理出院。

圖1 患者胸部及背部皮疹表現(xiàn)

注:A.化療前;B.化療后。

2 討 論

2.1ICIs在惡性腫瘤方面的應用 ICIs的應用極大地改變了多種惡性腫瘤的治療格局,其中以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法,包括帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等,適應證覆蓋多種惡性腫瘤[6]。國內(nèi)外已獲批上市的ICIs有10余種[7],大幅度提升了患者生存期及生活質量。免疫治療在食管癌領域也取得了巨大進展。基于KEYNOTE-590、ESCORT、ORIENT-15等大型的多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究[8-10],確立了免疫治療在晚期食管癌中的地位,指南推薦將PD-1抑制劑(信迪利單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗)作為晚期食管癌的可選方案。2023年,中國臨床腫瘤學會在此基礎上新增了斯魯利單抗、替雷利珠單抗作為Ⅰ級推薦。本案例患者診斷為晚期食管癌,腫瘤負荷大且侵犯氣管伴多發(fā)淋巴結轉移,根據(jù)指南推薦使用信迪利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑方案治療。

2.2irAEs與ICIs的抗腫瘤機制密切相關 ICIs的抗腫瘤機制不同于放化療直接殺傷腫瘤細胞,而是通過抑制免疫檢查點的活性,重新激活體內(nèi)T細胞對腫瘤的免疫應答效應,從而進行殺滅和抑制腫瘤細胞增殖[11]。正常情況下,腫瘤細胞死亡后釋放腫瘤細胞抗原,由樹突狀細胞呈遞腫瘤細胞抗原,促使T細胞激活,進一步分化為CD4+、CD8+細胞[12],活化的T細胞將遷移、聚集、浸潤至腫瘤細胞,發(fā)揮識別并殲滅腫瘤細胞的作用。然而,腫瘤細胞會通過目前熟知的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4[13]和PD-1/PD-L1免疫檢查點進行免疫逃逸[14]。ICIs可阻斷PD-1與PD-L1的相互作用,消除對CD4+T、CD8+T細胞的抑制,使T細胞恢復對腫瘤的識別功能,進而增強T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視和殺傷能力,產(chǎn)生免疫應答?；颊呤褂?個周期免疫聯(lián)合化療治療后,復查影像學提示部分緩解。與傳統(tǒng)化療相比,免疫治療的聯(lián)合應用明顯增加了該患者的客觀有效率。然而,ICIs在增強T細胞抗腫瘤能力的同時,過度激活全身免疫也會引起一些不良反應,即irAEs,其發(fā)病的分子機制尚不明確,可能與免疫檢查點在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關。ICIs會破壞原有的免疫耐受機制,免疫細胞也會釋放一些炎性介質(如腫瘤壞死因子、IL-6、IL-17、IL-23等),致組織免疫損傷,腫瘤細胞釋放宿主抗原時可發(fā)生抗原交叉呈遞,多因素作用下促進自身的免疫進展,引發(fā)自身免疫反應[15]。任何器官都可能受累,最常累及皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌腺、肝臟[15-16],而中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管、肺、肌肉骨骼和血液系統(tǒng)受累較少見。一項旨在評估irAEs的meta研究納入了125項臨床試驗,涉及20 128例患者,結果顯示,66%患者出現(xiàn)了至少1個任何級別的irAEs,3級或以上的irAEs占14%[17]。本案例患者出現(xiàn)了3級以上的TEN,由此可見,irAEs不容忽視。

2.3TEN的特點及診斷 TEN是irAEs中最嚴重的一種皮膚毒性,具有急、危、重的特點,其致死率隨疾病嚴重程度評分[18]增加而升高,主要表現(xiàn)為廣泛的表皮剝脫與壞死、黏膜糜爛,全身累及面積大于30%。絕大多數(shù)的TEN與藥物相關,主要包括抗生素類、磺胺類、抗癲癇藥、抗結核藥等[1,19]。盡管irAEs引起TEN的概率較低,但也有不少免疫相關性TEN的報道[20-22]。本案例患者使用2周期信迪利單抗治療后出現(xiàn)irAEs,起病初期主要表現(xiàn)為散在面部及軀干的斑丘疹伴瘙癢,隨即出現(xiàn)皮疹迅速蔓延,水皰形成,進而發(fā)展為水皰融合、表皮剝脫,全身累及面積大于50%,臨床診斷為TEN。irAEs的皮膚毒性[23]臨床表現(xiàn)多不典型,需注意與常見的過敏性蕁麻疹、苔蘚樣變、白癜風樣皮損、銀屑病樣外觀、大皰性類天皰瘡及嚴重的Stevens-Johnson綜合征/TEN等鑒別。本案例中,患者無藥物過敏史、皮膚相關病史,進一步排查既往可能誘導藥物性皮疹的藥物(信迪利單抗、白蛋白紫杉醇、卡鉑)。TEN并非紫杉醇與卡鉑的已知不良反應,目前關于白蛋白紫杉醇、卡鉑致TEN的不良反應的研究較少見,但對于信迪利單抗、帕博利珠單抗、替雷利珠單抗、納武利尤單抗等均有相關文獻支持[21,24-25]。據(jù)ALDEN評分標準[26]對白蛋白紫杉醇、卡鉑、信迪利單抗進行評分,分別是-1分(極不可能)、0分(不可能)、2分(可能)。多因素考慮該患者為信迪利單抗導致TEN的相關性大,與白蛋白紫杉醇、卡鉑相關性小。遺憾的是,患者拒絕行藥物斑貼試驗、藥物誘導的T細胞增殖試驗、淋巴細胞功能試驗等進行輔助診斷,也不同意行皮膚組織活檢進行病理確診。

2.4TEN的治療策略 目前,國內(nèi)外尚無TEN診治的統(tǒng)一標準。關于TEN的治療策略,專家共識主要包括以下內(nèi)容:(1)停用可疑藥物,促進可疑藥物的排泄;(2)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,避免出現(xiàn)多臟器衰竭;(3)系統(tǒng)性聯(lián)合治療,包括應用糖皮質激素、人血丙種球蛋白、生物制劑及行血漿置換療法等[1,27];(4)加強創(chuàng)面護理,避免感染;(5)對癥支持治療?；颊呷朐簳rTEN疾病嚴重程度評分為4分(年齡、伴惡性腫瘤、入院時表皮松解面積大于10%、血清碳酸氫鹽水平,各1分),死亡率約62%。經(jīng)主管醫(yī)生及輸血科治療團隊評估后決定實施床邊LPE聯(lián)合潑尼松[起始量為1～2 mg/(kg·d)]治療。約2周后,患者皮痂脫落,新鮮皮膚組織形成,表皮基本愈合。該患者全程未出現(xiàn)皮疹進展及多器官衰竭征象,短期內(nèi)療效顯著。由此可見,LPE的應用在治療上有別于傳統(tǒng)的血漿置換術。

LPE是近年來在血漿置換基礎上新發(fā)展的一項輸血治療技術,廣泛應用于各種難治性免疫系統(tǒng)相關性疾病[28-30],包括吉蘭-巴雷綜合征、重癥肌無力、銀屑病、自身免疫性腦炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。LPE本質是離心式血漿置換,在血漿置換去除炎癥因子和致病因子的免疫球蛋白的基礎上將血漿分離,可有效去除活化的免疫T細胞、B細胞、自然殺傷細胞等,同時補充正常血漿,阻斷免疫物質活化的產(chǎn)生[28,31]。與傳統(tǒng)血漿置換術相比,LPE在血漿置換去除致病物質的基礎上,還可以清除產(chǎn)生這些致病物質的免疫活性細胞,避免出現(xiàn)抗體“反跳”現(xiàn)象而加重病情。本案例患者首次實施LPE時共歷時74 min,術中使用枸櫞酸抗凝劑233 mL,總循環(huán)量2 743 mL,輸注B型血漿1 320 mL、0.9%氯化鈉注射液250 mL,去除患者體內(nèi)淋巴細胞及血漿2 772 mL,2次LPE共置換病理血漿5 001 mL。繼LPE治療2～3 d后,觀察到患者皮損逐漸愈合,療效顯著。目前,LPE也有一定的局限性,極少數(shù)患者會出現(xiàn)皮疹、感染、低血糖、低血壓、低血鈣等常見不良反應,嚴重者可見血栓形成、出血、肺水腫及過敏性休克等[29,31]。在LPE治療期間,患者有輕微口唇麻木,予葡萄糖酸鈣對癥治療后好轉,未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。

隨著免疫治療的不斷探索,繼化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療之后,免疫治療已是治療腫瘤的重要手段之一。從動物試驗到臨床實踐,免疫治療的有效性及安全性已驗證,但仍有極少的嚴重不良反應有待監(jiān)測,需要更多的臨床實踐去發(fā)掘潛在的毒性反應,進而吸取教訓。因個體差異,少數(shù)患者在使用ICIs治療后出現(xiàn)了可致命性的TEN,可考慮LPE綜合治療。但目前LPE的應用尚未普及,更多的還是沿用傳統(tǒng)的血漿置換。本案例經(jīng)床邊LPE成功救治了1例TEN患者,為免疫相關TEN的治療策略提供了一定的參考。