張學(xué)偉,趙 云,徐建偉,趙 靜

(1.泰安市腫瘤防治院,山東 泰安 271000;2.山東省泰山醫(yī)院,山東 泰安 271000)

惡性腫瘤與心血管疾病具有某些共同的發(fā)病危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)理[1]。隨著人口老齡化不斷加劇,腫瘤、心血管疾病共患患者數(shù)逐年增加。幾乎所有的抗腫瘤治療手段均可導(dǎo)致不同程度的心血管并發(fā)癥,隨著腫瘤患者生存期不斷延長,抗腫瘤治療相關(guān)的并發(fā)癥尤其是心血管毒性逐漸增加并成為影響患者生存的重要問題[2]。因此,探討腫瘤治療相關(guān)心血管毒性(CTR-CVT)的機(jī)制及臨床表現(xiàn),尋找合適的檢測方法及防治方案,對改善腫瘤患者預(yù)后,延長生存期具有重要意義。本研究探討了CTR-CVT的早期監(jiān)測指標(biāo)及益氣活血類中藥對CTR-CVT的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2019年1月至2022年1月本院行抗腫瘤治療且經(jīng)病理學(xué)診斷確診的惡性腫瘤患者40例,將其按照1∶1比例隨機(jī)分為對照組及治療組。治療組中男18例,女2例;年齡46～73歲,平均(62.40±7.76)歲。對照中男17例,女3例;年齡49～76歲,平均(63.20±7.01)歲。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批同意,患者知情同意。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn):參照2021年國家中醫(yī)藥管理局/國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2部分:證候》[3],符合氣虛證及血瘀證表現(xiàn)。氣虛證表現(xiàn):主證為短氣,乏力,神疲,脈虛;次證為自汗,懶言,舌淡。血瘀表現(xiàn):主證為刺痛,痛有定處,拒按,脈絡(luò)瘀血,局部包塊,皮下瘀斑,舌質(zhì)紫暗或有瘀斑和瘀點(diǎn),脈澀或沉弦;次證為肌膚甲錯(cuò),肢體麻木,狂躁,善忘。同時(shí)符合主證2項(xiàng)或主證1項(xiàng)加次證1項(xiàng)即可確診。(2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于食管癌、肺癌、下咽癌的診療指南,分期標(biāo)準(zhǔn)參照國際抗癌聯(lián)盟關(guān)于食管癌、肺癌、下咽癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診。

1.1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理確診的食管癌、肺癌、下咽癌,首選化療或需要化療治療;(2)年齡>20～<80歲;(3)KPS評分大于或等于70分,一般狀況良好,無化療禁忌;(4)白細(xì)胞(WBC)大于或等于4.0×109/L,中性粒細(xì)胞(NEUT)大于或等于2.0×109/L,血紅蛋白(Hb)大于或等于110 g/L,血小板(PLT)大于或等于100×109/L;(5)預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月;(6)中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀證;(7)無明顯進(jìn)食梗阻癥狀,至少可進(jìn)半流質(zhì)飲食;(8)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)中醫(yī)辨證不屬血瘀證或有明顯出血傾向;(2)存在明顯進(jìn)食梗阻癥狀或無法進(jìn)食;(3)拒絕參與臨床試驗(yàn)。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者均完成2個(gè)周期的化療治療(21 d為1個(gè)周期)。對照組接受多西他賽(0.5毫升∶20毫克/支,江蘇恒瑞醫(yī)藥,75 mg/m2,第1天)/紫杉醇酯質(zhì)體(30毫克/支,南京綠葉制藥公司,135 mg/m2,第1天)+順鉑(6毫升∶30毫克/支,江蘇豪森藥業(yè)公司,75 mg/m2,第1天)/卡鉑(10毫升∶100毫克/支,齊魯制藥公司,濃度-時(shí)間曲線下面積為5～7,第1天)方案化療。治療組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血為基本原則的組方中藥或中成藥。中藥處方:人參10 g、黃芪30 g、炙甘草9 g、麥冬20 g、五味子15 g、當(dāng)歸15 g、丹參15 g、桂枝9 g、川芎12 g、三七3 g、冰片0.3 g。以上中藥除冰片外水煎400 mL,將冰片兌入湯劑中沖服,每次口服200 mL,每天2次,于化療當(dāng)天開始。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)心肌酶譜:α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。(2)B型腦鈉肽(BNP)。(3)肌鈣蛋白Ⅰ(CTNⅠ)。(4)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。(5)相關(guān)心電圖指標(biāo)。(6)心血管不良事件:參考紐約心臟協(xié)會關(guān)于心臟功能的評估或不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn),具體包括急性冠脈綜合征、心絞痛、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、心臟傳導(dǎo)及節(jié)律異常、心臟瓣膜疾病、心包疾病、血壓異常等。在化療前及2周期化療后對2組進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.12組心肌酶譜指標(biāo)及BNP、CTNⅠ水平比較 2組化療前CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、AST、BNP、CTNⅠ水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組化療后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化療前,AST、CTNⅠ低于化療前,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組化療后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平與化療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后,2組BNP、α-HBDH、LDH水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但AST、CK-MB、CK、CTNⅠ水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組心肌酶譜指標(biāo)及BNP、CTNⅠ水平比較 [M(P25,P75)]

2.22組LVEF水平比較 治療組、對照組化療前LVEF水平分別為(64.500±3.550)、(64.700±3.600)%,二者比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組、對照組化療后LVEF水平分別為(64.800±2.530)、(62.950±3.190)%,與化療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?2組LVEF水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.32組心肌酶譜、心電圖等異常及心血管不良事件發(fā)生情況比較 2組化療后心肌酶譜、BNP水平、CTNⅠ水平異常情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3?；熀?2組心電圖改變主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、房早及室早、QRS波形改變、QT間期變化、T波異常、ST-T異常等,均未發(fā)生明顯的心率及節(jié)律改變。2組化療后心電圖異常情況比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?2組心血管不良事件主要表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)及節(jié)律異常、血壓異常、胸悶、胸痛、心悸、BNP水平升高、CTNⅠ水平升高等,均未發(fā)生急性冠脈綜合征、心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重心血管不良事件。2組化療后心血管不良事件發(fā)生情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 2組心肌酶譜、BNP水平、CTNⅠ水平異常情況比較(n)

表4 2組心電圖異常及心血管不良事件發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

幾乎抗腫瘤治療藥物都可以造成心血管毒性[4-5],抗腫瘤治療對心臟的損傷主要集中在心肌細(xì)胞和傳導(dǎo)系統(tǒng),進(jìn)而影響到心臟傳導(dǎo)功能及整體心功能[6]。2022年,《歐洲心臟病學(xué)會腫瘤心臟病學(xué)指南(2022版)》對CTR-CVT的定義、心血管風(fēng)險(xiǎn)動態(tài)評估方法、腫瘤治療過程心血管健康監(jiān)測方法等進(jìn)行了詳細(xì)闡述[7]。指南推薦應(yīng)綜合患者臨床資料、血清生物標(biāo)志物、心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像(MRI)等對CTR-CVT的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估與管理。心臟超聲及心臟MRI在心功能檢測及心肌損害評估中具有重要意義,但其操作要求較高、費(fèi)用較高,且人為誤差和機(jī)器誤差均會影響心功能評估的準(zhǔn)確性[5,8-9]。血清生物標(biāo)志物、心電圖是仍然是臨床監(jiān)測心血管毒性最常用的方式,雖然其特異度和準(zhǔn)確度較低,但操作簡單、重復(fù)性高、經(jīng)濟(jì)性好,臨床應(yīng)用廣泛。CTNⅠ和BNP是目前比較公認(rèn)的監(jiān)測CTR-CVT的血清生物標(biāo)志物[10-11],但其診斷標(biāo)準(zhǔn)和閾值尚未確定,且檢測時(shí)間點(diǎn)也上未獲得統(tǒng)一的認(rèn)識。心肌酶廣泛存在于肝臟、腎臟和骨骼肌中,這些部位的損傷也會造成心肌酶的改變,單獨(dú)應(yīng)用心肌酶譜檢測心臟功能的特異度和靈敏度較低,但聯(lián)合BNP、CTNI等指標(biāo)監(jiān)測心血管毒性仍具有重要參考價(jià)值[12]。

CTR-CVT的防治并沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)診療方案,目前主要遵循非腫瘤患者心血管疾病診療指南,但其并不完全與非腫瘤患者心血管疾病相同,因此常規(guī)治療方案可能效果有限。右丙亞胺、氨磷汀、左卡尼汀、卡維地洛、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及他汀類藥物等廣泛應(yīng)用于CTR-CVT的防治,但臨床療效并未獲得肯定。改變藥物劑型比如通過脂質(zhì)體包封修飾是降低蒽環(huán)類藥物心血管毒性的重要手段;運(yùn)動治療和心臟康復(fù)方案可能具有改善心臟功能、預(yù)防和減輕CTR-CVT的作用;埋藏式心臟復(fù)律除顫器和植入心臟再同步化治療在CTR-CVT防治方面有少量報(bào)道,但臨床證據(jù)有限[5,13-14]。

CTR-CVT的臨床癥狀大多表現(xiàn)為心慌、胸悶,甚至胸痛,一般將其歸屬于中醫(yī)“心悸”“胸痹”病范疇,病因主要以體虛及藥食不當(dāng)為主,體虛為內(nèi)因,藥物毒邪為外因。腫瘤患者大多年齡較大、體弱或先天稟賦不足[15],久病傷正,心氣虧虛,而抗腫瘤治療藥物毒邪會進(jìn)一步耗傷心氣、脾胃,導(dǎo)致氣血生化功能降低,氣血陰陽虧虛,臟腑功能紊亂。心主血脈,心氣虧虛,氣之推動及溫煦作用失司,不能促進(jìn)血液在脈道中順利運(yùn)行,日久而成瘀,血脈瘀阻,不通則痛,其病機(jī)為正氣虧虛,心脈瘀阻,病位在心,病性為本虛標(biāo)實(shí)[16]。作者在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上,結(jié)合臨床診療經(jīng)驗(yàn),以益氣活血為組方原則,制訂益氣活血方,在治療心血管疾病方面取得顯著療效。方中人參、黃芪為君藥健脾補(bǔ)氣;當(dāng)歸、丹參、川芎、三七為臣藥,行氣活血,化瘀通絡(luò);桂枝溫通經(jīng)脈,助陽化氣,冰片辛香走竄,通竅止痛,共助君藥補(bǔ)氣行氣,活血化瘀;麥冬養(yǎng)心滋陰,五味子益氣生津,補(bǔ)腎寧心,并防止行氣活血藥物傷及心氣心陰;炙甘草益氣復(fù)脈,調(diào)和諸藥。組方緊扣氣虛血瘀的病機(jī),補(bǔ)氣養(yǎng)心,活血化瘀,氣行則血行,脈絡(luò)通暢,心氣平和。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示,黃芪中的多種成分可以通過促進(jìn)一氧化氮合成及抑制血小板黏附、白細(xì)胞激活和血管平滑肌細(xì)胞增殖等改善心肌缺血,從而減輕氧化應(yīng)激造成的心肌損傷[17-18]。人參皂苷Rg5具有優(yōu)異的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制活性,并可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體氨基酸代謝和脂肪代謝來改善心率,減輕外周靜脈充血和心臟擴(kuò)張,增大心排血量[19];人參皂苷Rg3可能通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝、抑制心肌肥大和纖維化,從而抑制心力衰竭(HF)進(jìn)展[20]。甘草能夠改善心肌細(xì)胞的間質(zhì)纖維化程度,抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的HF大鼠心肌細(xì)胞凋亡[21]。三七總皂苷具有抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡、抗凝和抗血小板形成、促血管生成、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用,其通過增加心肌血流量、抑制心室重塑、減輕心肌缺血來改善心功能[22]。丹參通過擴(kuò)張血管、抑制炎性反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)線粒體功能以維持心肌細(xì)胞功能,抑制心肌纖維化[23]。當(dāng)歸揮發(fā)油及有機(jī)酸能夠通過多種途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用[24]。川芎嗪可以保護(hù)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的小鼠急性心肌缺血細(xì)胞,減少氧化應(yīng)激引起的損傷,從而提高抗氧化能力[25]。麥冬中的麥冬多糖可抗心肌缺血、麥冬皂苷D抗心肌損傷,麥冬總皂苷具有抗心肌損傷及抗心律失常等作用[16]。

本研究結(jié)果顯示,對照組化療后CK、CK-MB、α-HBDH、LDH、BNP水平高于化療前,AST、CTNⅠ水平低于化療前,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能與本研究的檢測時(shí)間超過了上述指標(biāo)的代謝時(shí)間相關(guān)(3～14 d)。本研究結(jié)果顯示,治療組化療后α-HBDH、LDH、BNP、AST、CK、CK-MB、CTNⅠ水平與化療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);2組化療后BNP、α-HBDH、LDH水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組化療后LVEF水平及心血管不良事件發(fā)生情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示心肌酶譜、BNP、CTNⅠ可以作為監(jiān)測化療后患者心功能損傷的指標(biāo),但監(jiān)測時(shí)機(jī)和頻率必須綜合考慮標(biāo)志物本身及特定腫瘤治療的特點(diǎn)。益氣活血的中藥在一定程度上具有預(yù)防和減輕CTR-CVT的作用,可以改善患者心臟功能,尤其在改善BNP、LVEF水平及減少心血管不良事件方面具有顯著作用。既往研究結(jié)果顯示,在化療過程中采用益氣活血類中藥及中成藥能有效改善化療帶來的心功能下降、LVEF水平下降、心電圖異常及生物學(xué)指標(biāo)異常[26]。本研究結(jié)果同樣提示了中醫(yī)藥干預(yù)在減輕化療引起的心臟毒性、改善患者心臟功能方面具有積極作用。既往研究主要聚焦于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心血管毒性的研究,關(guān)于中藥改善紫杉醇類藥物心血管毒性的研究較少見,本研究進(jìn)一步豐富了益氣活血類中藥在防治CTR-CVT方面的臨床數(shù)據(jù),對指導(dǎo)臨床診療具有重要意義。

綜上所述,心肌酶譜、BNP、CTNⅠ可以作為CTR-CVT的早期監(jiān)測指標(biāo)。益氣活血類中藥在一定程度上具有預(yù)防CTR-CVT的作用,其可以改善患者心臟功能及BNP、LVEF水平,降低心血管不良事件發(fā)生率。本研究入組病種比較單一,病例數(shù)量較少,未進(jìn)一步區(qū)分不同劑型紫杉醇類藥物及不同鉑類藥物對患者心臟功能的影響。因患者配合度問題,本研究選擇的檢測節(jié)點(diǎn)為2周期化療后、第3周期化療前,而心肌酶譜、CTNⅠ的代謝時(shí)間大部分為3～14 d,這可能是導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)未能表現(xiàn)出顯著差異的主要原因。