孔金玉,劉怡文,錢夢凡, 孫 蔚,邢 玲 綜述 高社干審校

食管癌是中國發(fā)病率較高的惡性腫瘤,其發(fā)病(32.4萬)及死亡人數(shù)(30.1萬)占全球發(fā)病人數(shù)55%左右[1]。盡管食管癌的診療取得了一定的進(jìn)展,但早期診斷率和5年生存率仍然較低,我國以食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)為主[2]。食管癌病因復(fù)雜,涉及多種因素,包括吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、遺傳因素和生活環(huán)境等[2]。自幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系被證實(shí)后,病原微生物感染逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn),大約20%的惡性腫瘤與微生物感染有關(guān)[3]。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)是一種革蘭陰性厭氧菌,具有調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng),促進(jìn)微生物生物膜的增殖,破壞宿主體內(nèi)平衡,引起生態(tài)失調(diào)和疾病,與慢性牙周炎與惡性腫瘤密切相關(guān)[4-5]。本文旨在介紹P.gingivalis與ESCC的發(fā)生發(fā)展的相互作用及其潛在機(jī)制,為食管癌防治提供依據(jù)。

1 P.gingivalis的生物學(xué)特征

P.gingivalis是革蘭陰性無芽孢球桿菌,表面有纖毛,專性厭氧,分布在口腔齦溝或牙周袋內(nèi),直接與齦溝上皮、袋內(nèi)上皮接觸或位于附著性齦下菌斑的表面,是牙周病的主要病原體,與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)[5]。P.gingivalis分泌多種毒力因子,包括菌毛(FimA)、脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、牙齦蛋白酶(Gingipains)、核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase, NDK)等[5]。FimA通過與宿主細(xì)胞的β1整合素相互作用并引起細(xì)胞骨架重排來促進(jìn)口腔上皮細(xì)胞的侵襲,其中,FimA II和FimA IV具有更強(qiáng)的黏附性和侵襲性,與牙周病有關(guān)[5]。P.gingivalisLPS通過與Toll樣受體1(Toll-likereceptors,TRL1)和Toll樣受體4(Toll-likereceptors,TLR4)相互作用來破壞宿主的先天免疫系統(tǒng),分泌細(xì)胞因子如白介素6(interleukin 6,IL-6)、白介素8(interleukin 8,IL-8)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α),并產(chǎn)生炎癥[6]。Gingipains是一種半胱氨酸蛋白酶,可分為精氨酸(RgpA和RgpB)和賴氨酸(Kgp)特異性半胱氨酸蛋白酶,它具有多種功能,包括上皮細(xì)胞黏附和侵襲,紅細(xì)胞血凝和溶血,炎癥反應(yīng)和宿主蛋白降解[7]。NDK作為ATP酶,裂解ATP,阻止ATP與嘌呤能受體(P2X7)的結(jié)合,從而抑制細(xì)胞凋亡[5]。

2 牙周病與食管癌的流行病學(xué)關(guān)系

牙周病是一種與多種細(xì)菌相關(guān)的慢性感染性疾病,可破壞牙周結(jié)構(gòu),影響多種全身系統(tǒng)性疾病,如癌癥、心血管疾病、糖尿病等。近年來發(fā)現(xiàn),牙周炎、牙齒缺失與食管癌密切相關(guān)。Nwizu et al[8]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,結(jié)果表明,絕經(jīng)后婦女牙周病增加食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)(HR=3.28,95%CI1.64～6.53)。2001年,Abnet et al[9]對28 868人進(jìn)行了5.25年的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)牙齒脫落顯著增加患食管癌的風(fēng)險(xiǎn),這可能與口腔細(xì)菌菌群的改變以及隨后體內(nèi)致癌物(如亞硝胺)產(chǎn)生的增加有關(guān)。Chen et al[10]進(jìn)行了一項(xiàng)基于中國人群的病例對照研究,發(fā)現(xiàn)口腔衛(wèi)生不良與ESCC的發(fā)生密切相關(guān),推測口腔衛(wèi)生習(xí)慣及微生態(tài)環(huán)境變化可能發(fā)揮重要作用。

3 P.gingivalis在ESCC患者口腔微生物群中的作用

人類口腔微生物群包括700多種細(xì)菌,這些細(xì)菌構(gòu)成了復(fù)雜的口腔微生態(tài), 其組成可能受宿主遺傳、年齡、地理環(huán)境、口腔健康、生活習(xí)慣、社會因素、藥物等多種因素的影響[11]?？谇晃⑸鷳B(tài)的平衡對口腔健康至關(guān)重要,并影響宿主對疾病的反應(yīng)。在正常生理狀態(tài)下,口腔微生態(tài)保持動態(tài)平衡,當(dāng)暴露于某些環(huán)境因素時,會引起口腔微生物群組成失衡,從而破壞菌群與宿主免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡,導(dǎo)致免疫激活和食管黏膜慢性炎癥,從而增加微環(huán)境中的細(xì)胞因子、趨化因子和活性氧,促進(jìn)食管癌的發(fā)生發(fā)展[2]。因此,口腔微生物組成的變化在食管癌發(fā)展中起重要作用。牙周病是多種細(xì)菌感染介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病,所以,牙周病與食管癌的相關(guān)性可能與牙周致病菌有關(guān),而P.gingivalis感染是牙周病和牙齒脫落的主要致病菌[4],因此,P.gingivalis在食管癌中的作用引起了研究者的關(guān)注。

Chen et al[12]在一項(xiàng)大型病例對照研究中,收集了87例ESCC患者、63例不典型增生患者和85名健康對照者的空腹唾液樣本,通過16S rRNA基因測序,與健康對照組和不典型增生組相比,ESCC組的口腔微生物多樣性顯著減少(P<0.001),而卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)在ESCC中顯著富集。Meng et al[13]收集了30例ESCC患者和22名健康對照組的唾液樣本,通過16S rRNA測序結(jié)果顯示,ESCC患者唾液中Porphyromonas、鏈球菌屬(Streptococcus)和纖毛菌屬(Leptotrichia)含量最高。最近的一項(xiàng)研究表明,ESCC患者唾液中Leptotrichia、Porphyromonas、Streptococcus、羅氏菌屬(Rothia)、乳酸桿菌屬(Lactobacillus)和消化鏈球菌屬(Peptostrecoccus)含量均高于健康對照組[14]。以上結(jié)果表明,口腔微生態(tài)失衡可能與ESCC有關(guān)。

Peters et al[15]采用16S rRNA基因測序技術(shù)對81例食管腺癌(esophageal adenocarcinoma, ECA)和25例ESCC患者的診斷前漱口水樣本進(jìn)行口腔細(xì)菌評估,結(jié)果顯示P.gingivalis增加了ESCC患病風(fēng)險(xiǎn)。Kageyama et al[16]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對照研究,檢查了不同胃腸道癌癥患者的唾液微生物群,包括12例食管癌患者及其年齡和性別匹配的對照組。食管癌患者唾液中P.gingivalis和棒狀桿菌(Corynebacterium)比健康對照組更豐富。此外,Chen et al[17]發(fā)現(xiàn),與健康志愿者相比,ESCC患者的口腔生物膜中含有更多的Streptococcus、小韋榮球菌(Veillonellaparvula)和P.gingivalis。雖然目前研究較少,且樣本量少,但這些研究表明P.gingivalis可能增加了ESCC的風(fēng)險(xiǎn)。

4 P.gingivalis在ESCC患者食管微生物群中的作用

由于食管鄰近口腔,均為鱗狀上皮,因此極有可能成為口腔細(xì)菌的定植場所。與胃腸道微生物組類似,食管微生物組構(gòu)成也極其復(fù)雜。2004年,Pei et al[18]采集4名成人正常食管活檢標(biāo)本,利用16S rRNA基因測序技術(shù),在正常食管微生物組中鑒定出6門41屬95種細(xì)菌,最常見的是Streptococcus(占39%)、普雷沃氏菌(Prevotella,占17%)和韋榮氏球菌屬(Veilonella,占14%)。Yang et al[19]發(fā)現(xiàn)食管微生物群可分為2類。I型微生物組以革蘭陽性鏈球菌為主,與正常食管的關(guān)系更為密切。II型微生物含有更多的革蘭陰性厭氧菌,主要與食管異常相關(guān),包括食管炎和Barrett食管。Yu et al[20]研究證明,食管微生物菌群相對豐度與食管不典型增生呈負(fù)相關(guān),該研究認(rèn)為上消化道微生物群可能在食管癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。Yang et al[21]通過16S rRNA基因測序?qū)?8例ESCC患者和11例生理正常食管患者的食管菌群進(jìn)行了前瞻性研究,結(jié)果表明,Porphyromonas在ESCC中顯著富集。冼博鴻 等[22]對105例ESCC患者腫瘤組織標(biāo)本和54例健康對照者的食管組織標(biāo)本進(jìn)行16S rRNA基因測序,與健康對照組相比,ESCC組Porphyromonas、梭桿菌屬(Fusobacterium)豐度升高。經(jīng)qPCR驗(yàn)證結(jié)果表明ESCC組織內(nèi)P.gingivalis、具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)含量明顯升高。上述研究結(jié)果提示食管微生態(tài)改變可能在ESCC癌變進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。

5 P.gingivalis對ESCC診斷及預(yù)后的意義

P.gingivalis作為牙周病的重要病原菌,近年來發(fā)現(xiàn)它與ESCC密切相關(guān)。2016年,Gao et al[23]收集100例ESCC患者癌組織及鄰近癌旁組織,30例正常食管黏膜組織,采用免疫組化(immunohistochemistry, IHC)及聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction, PCR)檢測P.gingivalis的感染率,結(jié)果顯示,P.gingivalis在ESCC組織中的感染率(61%,71%)顯著高于鄰近癌旁組織(12%,12%)和正常食管黏膜組織(0%,1%)。此外,P.gingivalis與多種臨床病理特征(腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期)和預(yù)后相關(guān),P.gingivalis表達(dá)陽性患者平均生存時間(20.139個月)顯著低于陰性患者(25.971個月)。該研究不僅首次證明了P.gingivalis感染是ESCC發(fā)生發(fā)展的高危因素,而且有望成為食管癌預(yù)后生物標(biāo)志物。2021年,Chen et al[17]也得到了非常相似的結(jié)果,ESCC患者中,P.gingivalis感染率為57%,同樣發(fā)現(xiàn)P.gingivalis與ESCC臨床分期和預(yù)后不良有關(guān)。2017年,Yuan et al[24]發(fā)現(xiàn)P.gingivalis在食管癌中的感染率顯著高于賁門癌,而在胃癌中不存在。這可能與P.gingivalis不耐受酸性環(huán)境有關(guān)。此外,作者在ESCC組織中檢測了3種常見細(xì)菌的感染率,P.gingivalis的檢出率為48.3%,F.nucleatum和咽峽炎鏈球菌(S.anginosus)分別為35%和17.5%,表明P.gingivalis可能是ESCC的主要厭氧菌。2023年,Gao et al[25]采用IHC檢測205例經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)后早期ESCC或高級別上皮內(nèi)瘤變(high-grade dysplasia, HGD)患者中P.gingivalis的表達(dá),分析P.gingivalis對局部復(fù)發(fā)的影響。研究表明,HGD和早期ESCC中存在P.gingivalis的富集,P.gingivalis高表達(dá)與侵襲深度和局部復(fù)發(fā)呈正相關(guān),P.gingivalis感染是 ESD術(shù)后早期ESCC或HGD局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和潛在的預(yù)測因子。因此,清除P.gingivalis可改善預(yù)后和預(yù)防早期ESCC。2012年,在美國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查報(bào)告III中,采用ELISA檢測7 852例受試者的血清P.gingivalisIgG抗體水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn)P.gingivalisIgG 抗體水平(>69.1 EU)增加消化系統(tǒng)惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=3.03; 95%CI: 0.99～9.31),該研究表明P.gingivalis可作為口腔消化系統(tǒng)癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[26]。2018年,Gao et al[27]采用ELISA法對96例ESCC、50例食管炎以及80例健康對照人群的血清P.gingivalisIgG和IgA 抗體水平進(jìn)行了測定,結(jié)果發(fā)現(xiàn),ESCC患者血清P.gingivalisIgG 和 IgA 抗體水平明顯高于食管炎患者及健康對照組(P<0.01)。P.gingivalisIgG 和 IgA 水平與患者預(yù)后相關(guān),P.gingivalisIgG>138.23 EU 或 IgA>56.56 EU的ESCC患者預(yù)后較差,生存時間短,IgG和IgA水平均較高的患者預(yù)后最差。綜上所述,P.gingivalis在食管的定植不僅與ESCC發(fā)生有關(guān),而且與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān),其血清生物標(biāo)志物 IgG 和 IgA 可能對ESCC早期診斷及預(yù)后具有重要意義。

口腔P.gingivalis的主要檢查方法有分離培養(yǎng)法、DNA提取法,這些檢測方法或靈敏度較低或耗時耗力,不適合大規(guī)模的現(xiàn)場檢測,因此,需要一種無創(chuàng)的、簡單快速且靈敏特異的檢測方法。Gu et al[28]利用TE-直接qPCR法快速有效擴(kuò)增樣本,建立了一步法核酸檢測體系,其靈敏度和特異性分別達(dá)100%和97.3%。與常規(guī)qPCR相比,該法是一種無需提取DNA,簡便快速靈敏的口腔P.gingivalis定量方法,適合ESCC大規(guī)模流行病學(xué)研究。目前,臨床上常用抗生素治療P.gingivalis的感染,但因其耐藥性、毒副作用及治療時間長等問題,效果較差。因此,迫切需要尋找高效、副作用較小的新型抗菌藥物。已有研究發(fā)現(xiàn)植物提取物,如丁香酚、姜黃素和白藜蘆醇等,對P.gingivalis具有良好的抗菌和抗生物膜活性,通過降低P.gingivalis主要毒力因子編碼基因的表達(dá),減弱了P.gingivalis的毒力,并抑制生物膜的形成[29]。另外,小分子化合物唾液酸酶抑制劑(2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid, DANA)抑制了P.gingivalis的生長和生物膜的形成,并顯著降低了FimA、FimR和FimS基因的表達(dá)以及牙齦蛋白酶的活性[30]。1,25-二羥基維生素D3通過降低黏附素(FimA、HagA和HagB)和蛋白酶(RgpA、RgpB和Kgp)等重要毒力因子編碼基因的表達(dá),降低了P.gingivalis的毒力,起到抗菌作用[31]。Suwandecha et al[32]合成了一種較短的抗菌肽Pep-7,在最低殺菌濃度為1.7 μmol/L時,對P.gingivalis具有抑制作用。Halkai et al[33]利用真菌生物合成的銀納米粒子(AgNPs)對P.gingivalis具有良好的抗菌效果。對于多種新型抗菌物質(zhì),目前缺乏臨床試驗(yàn),其療效需要進(jìn)一步證實(shí)。

6 P.gingivalis促進(jìn)ESCC發(fā)展的可能機(jī)制

目前,關(guān)于P.gingivalis與食管癌機(jī)制的研究較少,P.gingivalis的長期定植可能參與了ESCC的發(fā)生發(fā)展。P.gingivalis可能通過產(chǎn)生毒力因子或活性代謝物、激活致癌信號通路、促進(jìn)異常免疫反應(yīng)、抑制宿主細(xì)胞凋亡等途徑促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展(圖1)。

圖1 P.gingivalis促進(jìn)ESCC發(fā)展的分子機(jī)制

Rousseau et al[34]通過食管癌繼發(fā)性肝轉(zhuǎn)移體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?證實(shí)了TLR4在LPS刺激下增加食管癌細(xì)胞的黏附能力,此外,確定了選擇素及其配體在LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮黏附中的重要作用,食管癌細(xì)胞在LPS刺激下對纖維連接蛋白和肝竇內(nèi)皮的黏附增加了兩倍。因此,LPS通過TLR4信號通路和選擇素配體增強(qiáng)食管癌細(xì)胞的遷移能力。張慶慧 等[35]采用CCK-8、Transwell 和劃痕實(shí)驗(yàn)檢測P.gingivalisLPS對ESCC細(xì)胞的增殖和遷移能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn),和空白對照組相比,加入特定濃度P.gingivalis的 LPS可促進(jìn)ESCC細(xì)胞增殖、遷移。P.gingivalis的LPS作用于ESCC細(xì)胞后,神經(jīng)鞘胚素(artemin, ARTN)蛋白表達(dá)升高,進(jìn)一步促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1(serine/threonine protein kinase 1, AKT1)、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1, CCND1)、腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(metastasis associated protein 1, MTA1)、趨化因子受體4(CXC chemokine receptor type 4, CXCR4,)表達(dá),進(jìn)而影響ESCC細(xì)胞的生物學(xué)行為,該研究表明,LPS可能為ESCC的潛在致癌因素。Meng et al[13]通過體外研究發(fā)現(xiàn),P.gingivalis感染后,細(xì)胞核中核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)及下游關(guān)鍵靶基因CCND1、c-Myc表達(dá)上調(diào);此外,熒光素酶檢測結(jié)果顯示,P.gingivalis刺激Eca109和KYSE510細(xì)胞后,NF-κB活性顯著升高;這些數(shù)據(jù)表明,P.gingivalis在ESCC的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用,可能誘導(dǎo)NF-κB的激活進(jìn)而促進(jìn) ESCC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。Liang et al[36]通過高通量測序發(fā)現(xiàn),P.gingivalis感染后,miR-194顯著上調(diào);雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)GRHL3是miR-194的直接靶點(diǎn)。P.gingivalis感染后,GRHL3及PTEN表達(dá)下調(diào),p-Akt表達(dá)水平上調(diào),這些結(jié)果表明,P.gingivalis可能通過miR-194/GRHL3/PTEN/Akt信號軸促進(jìn)ESCC的增殖、遷移和侵襲。此外,Gao et al[37]對P.gingivalis感染的ESCC細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序,發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染增加轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)水平;通過裸鼠皮下荷瘤和肺轉(zhuǎn)移模型,發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染顯著激活TGF-β信號,促進(jìn)腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移;此外,通過體外細(xì)胞模型,發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染可通過增強(qiáng)A重復(fù)優(yōu)勢蛋白(glycoprotein A repetitions predominant, GARP)表達(dá),激活TGF-β/Smad信號促進(jìn)ESCC細(xì)胞惡性發(fā)展。Jia et al[38]發(fā)現(xiàn)感染P.gingivalis后,正常人食管上皮細(xì)胞的增殖和遷移上調(diào),并出現(xiàn)異倍體細(xì)胞。P.gingivalis可通過激活Sonic hedgehog基因通路中的關(guān)鍵基因HHIP和GLI1誘導(dǎo)正常食管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。該研究為牙周致病菌對正常食管的致癌作用提供了直接的因果證據(jù)。以上結(jié)果證實(shí)了P.gingivalis通過激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)ESCC細(xì)胞的惡性病變的能力。

P.gingivalis分泌的Gingipains誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá),降解細(xì)胞外基質(zhì),破壞免疫球蛋白和補(bǔ)體系統(tǒng)(C3和C5成分)以及中性粒細(xì)胞衍生的α-防御素來損害宿主的防御機(jī)制[39]。Yuan et al[40]發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染ESCC細(xì)胞后,可使免疫檢查點(diǎn)分子B7-H4及組蛋白去甲基化酶(lysine demethylase 5B,KDM5B)表達(dá)升高;兩者上調(diào)不僅可抑制CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖,還可抑制T淋巴細(xì)胞浸潤,從而逃避或破壞宿主免疫應(yīng)答,進(jìn)而持久定植。該研究為食管癌免疫靶向藥物研發(fā)提供了理論基礎(chǔ),為P.gingivalis陽性感染ESCC患者治療提供新策略。Chen et al[17]發(fā)現(xiàn),P.gingivalis感染誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞中IL-6表達(dá),此外,還發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染通過促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)招募,調(diào)節(jié)局部ESCC微環(huán)境,從而使癌細(xì)胞逃離宿主免疫反應(yīng)。郭靜宜 等[41]也發(fā)現(xiàn)P.gingivalis感染ESCC細(xì)胞,IL-6和IL-10表達(dá)升高,促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)向 M2型極化,使腫瘤細(xì)胞逃避宿主免疫系統(tǒng)的殺傷,進(jìn)而促進(jìn)ESCC惡性進(jìn)展。

Gao et al[42]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了P.gingivalis感染可通過激活STAT3信號通路,削弱ESCC細(xì)胞對化療藥物的敏感性。在化療藥物的作用下,P.gingivalis感染可激活STAT3,降低caspase-3的表達(dá),抑制宿主細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞化療抵抗。此外,P.gingivalis可通過誘導(dǎo)糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK3β)高表達(dá),增強(qiáng)ESCC細(xì)胞的線粒體功能,并降低其對化療藥物的敏感性,促進(jìn)其惡性演進(jìn)[43]。提示有效清除P.gingivalis,抑制其對GSK3β介導(dǎo)的線粒體氧化磷酸化的促進(jìn)作用可能為ESCC治療提供新策略和治療手段。

7 總結(jié)與展望

近年來,微生態(tài)在食管癌中的作用引起了學(xué)者的關(guān)注。P.gingivalis作為牙周疾病的重要病原體,已證實(shí)與ESCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但腫瘤的發(fā)生是多因素協(xié)同的結(jié)果,P.gingivalis是否單獨(dú)致病或協(xié)同其他相關(guān)致病因素,以及與相關(guān)因素的關(guān)系,均需進(jìn)一步探索。目前,多數(shù)研究僅停留在兩者之間的相關(guān)性方面,P.gingivalis引起食管癌的機(jī)制以及對藥物治療的影響機(jī)制研究較少,且缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)。由于微生物群組與腫瘤之間復(fù)雜的關(guān)系,因此,想要通過檢測及清除P.gingivalis來達(dá)到防治食管癌的效果,并通過P.gingivalis引起食管癌的相關(guān)機(jī)制研究尋找治療靶點(diǎn),仍需要大樣本、多中心前瞻性隊(duì)列研究以及多學(xué)科聯(lián)合研究,最終制定更有價(jià)值的惡性腫瘤防治策略?？傊?保持口腔衛(wèi)生、尋找更多的生物標(biāo)志物、改善治療措施和食管癌的預(yù)后是未來臨床研究和工作的重點(diǎn)。