李東丹 申月琳 王美辰 楊文利 夏露露 張雨晴 趙順英 閆潔

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 1.臨床營養(yǎng)科；2.呼吸二科，北京 100045）

囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）是一種嚴(yán)重的、進(jìn)展性的多系統(tǒng)受累的常染色體隱性遺傳病，由CF跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）缺陷導(dǎo)致。兒童CF 臨床特征主要包括進(jìn)行性阻塞性肺病、鼻竇炎、胰腺分泌功能不全、營養(yǎng)不良，以及CF相關(guān)性肝病、糖尿病等。近幾十年來，由于新生兒篩查的早期診斷、肺部疾病優(yōu)化治療以及終末期肺病的肺移植等診治方面的不斷進(jìn)展，CF 患者的生存率已顯著提高［1］。目前國內(nèi)針對兒童CF 的研究較少，多數(shù)樣本量小，且主要側(cè)重于呼吸系統(tǒng)疾病治療及影像學(xué)特征方面的研究，對營養(yǎng)問題的關(guān)注度相對不夠，而營養(yǎng)不良和生長障礙在CF 兒童中十分常見，與疾病進(jìn)展、發(fā)病率和病死率增加等密切相關(guān)。因此，鑒于目前國內(nèi)缺乏CF 患兒營養(yǎng)狀況相關(guān)研究及其對疾病發(fā)展、預(yù)后的重要性，本研究回顧性分析我院收治的CF 患兒的臨床資料，對患兒營養(yǎng)狀態(tài)及臨床特征、肺功能等情況進(jìn)行分析，旨在提高臨床醫(yī)師對兒童CF的認(rèn)識及CF營養(yǎng)管理的重視，以期改善患兒肺功能、生長發(fā)育及預(yù)后等。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2016年1月—2023 年6 月確診的52 例CF 患兒為研究對象。CF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）存在呼吸、消化、內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)等1 個或多個特征性表現(xiàn)：（2）具有CF家族史；（3）新生兒篩查試驗(yàn)陽性；（4）汗液氯離子濃度≥60 mmol/L；（5）CFTR基因存在復(fù)合雜合致病突變；（6）汗液氯離子濃度≥30 mmol/L 且CFTR 功能障礙。其中滿足（1）～（3）中至少1條，加上（4）～（6）中至少1 條即可診斷為CF。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（［2022］-E-152-R）。

1.2 資料收集

收集患兒臨床資料，包括姓名、性別、年齡、體重、身高、母親孕產(chǎn)史、既往史、家族史、體格檢查、臨床表現(xiàn)，以及實(shí)驗(yàn)室檢查、基因檢測、汗液試驗(yàn)、胰腺影像學(xué)、肺功能檢查等結(jié)果。

1.3 營養(yǎng)風(fēng)險篩查

應(yīng)用改良兒科營養(yǎng)不良評估篩查工具（Screening Tool for Assessment for Malnutrition in Pediatrics, STAMP）進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查，STAMP 總評分為疾病因素、營養(yǎng)攝入情況、生長情況三者之和［3］。STAMP 總評分0～1 分為無/低營養(yǎng)風(fēng)險，2～3 分為中度營養(yǎng)風(fēng)險，≥4 分為高度營養(yǎng)風(fēng)險（表1）。

表1 兒科患者營養(yǎng)異常風(fēng)險改良STAMP評分表［3］

1.4 營養(yǎng)狀況評價

根據(jù)2006 版世界衛(wèi)生組織兒童及青少年生長發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)評定［5］，0～5 歲兒童采用WHO Anthro 軟件、＞5 歲兒童采用WHO AnthroPlus 軟件計(jì)算年齡別體重指數(shù)（body mass index, BMI） 的Z 評分，BMI Z 評分＞-2～-1 為輕度營養(yǎng)不良，＞-3～-2 為中度營養(yǎng)不良，≤-3為重度營養(yǎng)不良［6］，其中＜2歲早產(chǎn)兒采用校正年齡。營養(yǎng)不良發(fā)生率=輕度營養(yǎng)不良例數(shù)+中度營養(yǎng)不良例數(shù)+重度營養(yǎng)不良例數(shù)）/總例數(shù)。

1.5 營養(yǎng)干預(yù)治療

所有患兒在評估營養(yǎng)狀況的基礎(chǔ)上強(qiáng)化營養(yǎng)干預(yù)，給予高能量飲食，力求患兒達(dá)到每日推薦熱量（正常兒童能量需求的120%～150%）［7］，治療膳食攝入不足者根據(jù)情況口服補(bǔ)充腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，臨床疑診胰腺外分泌功能不全的情況下給予診斷性胰酶替代治療，依據(jù)兒童CF指南［7］根據(jù)年齡個體化給予維生素D、維生素A、維生素E 等脂溶性維生素及鋅制劑補(bǔ)充治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入52例CF患兒，其中男童25例（48%），女童27 例（52%），年齡7 月齡至17 歲，平均（9±4）歲；病程1 個月至12 年，平均（51±37）個月；臨床表現(xiàn)以呼吸系統(tǒng)癥狀為主50 例（96%），消化系統(tǒng)癥狀為主2 例（4%）；同時存在消化及呼吸系統(tǒng)癥狀13例（25%），合并變異性支氣管肺曲霉病16例（31%），合并CF相關(guān)肝病9例（17%），合并CF相關(guān)糖尿病2例（4%），合并膽石癥1例（2%）。父母為近親結(jié)婚2例（4%）。

2.2 營養(yǎng)風(fēng)險情況

52例CF兒童改良STAMP營養(yǎng)風(fēng)險篩查結(jié)果顯示，高度營養(yǎng)風(fēng)險者35例（67%），其中4分8例，5分1例，6分20例，8分6例；中度營養(yǎng)風(fēng)險者17例（33%），均為3分。

2.3 營養(yǎng)狀況評價

采用BMI Z 評分對52 例患兒的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評定，結(jié)果顯示營養(yǎng)正常者18例（35%），營養(yǎng)不良者34例（65%），其中輕度營養(yǎng)不良12例，中度營養(yǎng)不良10例，重度營養(yǎng)不良12例。

2.4 營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)及輔助檢查

52 例CF 患兒血清前白蛋白、白蛋白、總蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、血清鉀、血清鈉、脂肪酶、淀粉酶、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等，均出現(xiàn)不同比例的升高和降低（表2）。大便常規(guī)示脂肪球陽性8 例（15%）；胰腺超聲示胰腺影像學(xué)改變35 例（67%）。36 例年齡＞6 歲CF患兒完成肺功能檢測，肺功能異常者22 例（61%）。

表2 52例CF患兒營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)及輔助檢查結(jié)果［例（%）］

2.5 營養(yǎng)干預(yù)情況

52 例CF 患兒均給予膳食指導(dǎo)，除1 例肥胖患兒外，其他均給予高熱量治療飲食，其中23 例（45%）飲食干預(yù)后能量攝入仍未達(dá)標(biāo)，遂額外補(bǔ)充口服腸內(nèi)營養(yǎng)制劑（整蛋白高能量密度配方9例，短肽含中鏈甘油三酯高能量密度配方14 例）；36例（69%）臨床疑診胰腺外分泌功能不全，但由于實(shí)驗(yàn)室條件限制未能行胰腺外分泌功能檢測，給予診斷性胰酶替代治療，并同時補(bǔ)充維生素D、維生素A、維生素E 等脂溶性維生素及鋅制劑等治療。

2.6 營養(yǎng)不良組與營養(yǎng)正常組的臨床特征比較

與營養(yǎng)正常組患兒比較，營養(yǎng)不良組患兒病程更長，合并消化系統(tǒng)癥狀比例更高，血清白蛋白水平更低（P＜0.05）。兩組患兒性別、年齡、血清總蛋白、前白蛋白、血紅蛋白、汗液氯離子濃度、住院次數(shù)、曲霉菌感染方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 營養(yǎng)不良組與營養(yǎng)正常組患兒的臨床特征分析

2.7 營養(yǎng)不良組與營養(yǎng)正常組的肺功能比較

營養(yǎng)不良組患兒第1 秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second, FEV1）占預(yù)測值百分比（FEV1%pred）、第1 秒用力呼氣量/用力肺活量（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity, FEV1/FVC）、用力呼出25%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 25% of forced vital capacity exhaled, FEF25） 占 預(yù) 計(jì) 值 百 分 比（FEF25%pred）、用力呼出50%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity exhaled, FEF50）占預(yù)測值百分比（FEF50%pred）、用力呼出75%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity exhaled, FEF75）占預(yù)測值百分比（FEF75%pred）、最大呼氣中期流量（maximal mid-expiratory flow, MMEF）占預(yù)測值百分比（MMEF%pred）均低于營養(yǎng)正常組（P＜0.05）。兩組患兒用力肺活量（forced vital capacity, FVC）占預(yù)測值百分比（FVC%pred）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow, PEF） 占 預(yù) 測 值 百 分 比（PEF% pred）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 營養(yǎng)不良組與營養(yǎng)正常組的肺功能比較 （± s）

表4 營養(yǎng)不良組與營養(yǎng)正常組的肺功能比較 （± s）

注：［FVC%pred］用力肺活量占預(yù)測值百分比；［FEV1%pred］第1 秒用力呼氣量占預(yù)測值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼氣量/用力肺活量；［PEF%pred］呼氣流量峰值占預(yù)測值百分比；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［MMEF%pred］最大呼氣中期流量占預(yù)測值百分比。

P值0.060 0.011 0.003 0.112 0.038 0.015 0.009 0.010項(xiàng)目FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC PEF%pred FEF25%pred FEF50%pred FEF75%pred MMEF%pred營養(yǎng)正常組(n=14)95±18 89±21 94±6 80±21 76±23 66±25 49±26 61±27營養(yǎng)不良組(n=22)83±16 69±16 83±12 66±17 57±19 44±21 27±14 37±19 t值-1.882-2.548-2.953-1.590-2.077-2.434-2.596-2.564

2.8 CF患兒營養(yǎng)不良嚴(yán)重程度與肺功能相關(guān)性

將BMI Z評分與肺功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示CF患兒BMI Z評分與FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF25%pred、 FEF50%pred、 FEF75%pred、 MMEF%pred均呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），見圖1。

圖1 CF患兒BMI Z評分與肺功能指標(biāo)相關(guān)性分析 ［BMI］體重指數(shù)；［FEV1%pred］第1秒用力呼氣量占預(yù)測值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼氣量/用力肺活量；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼氣流量占預(yù)測值百分比；［MMEF%pred］最大呼氣中期流量占預(yù)測值百分比。

3 討論

CF是位于7號染色體CFTR基因突變引起的單基因遺傳病，根據(jù)缺陷類型分為6 類，Ⅰ～Ⅲ類突變通常導(dǎo)致嚴(yán)重的多系統(tǒng)器官受累［8］。CF 的多系統(tǒng)器官受累常對患兒的營養(yǎng)狀況產(chǎn)生不良影響。目前評估CF 兒童營養(yǎng)狀態(tài)應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)是BMI Z 評分及身高別體重（weight for length, WFL）的Z評分。研究顯示BMI Z評分可能比WFL Z評分更適于評估及發(fā)現(xiàn)CF 患兒營養(yǎng)不良狀態(tài)［9］。本研究采用BMI Z 評分對CF 患兒營養(yǎng)狀況進(jìn)行評估，營養(yǎng)不良發(fā)生率為65%。Dhochak 等［10］研究顯示CF兒童營養(yǎng)不良的發(fā)生率以及隨訪1年和2年的發(fā)生率分別為65.5%、54.1%和57.3%。另一項(xiàng)研究顯示嬰兒CF 中重度營養(yǎng)不良發(fā)生率高達(dá)89%，病死率達(dá)37%［11］。美國有報道CF患兒營養(yǎng)不良多為1歲以下和10歲以上兒童，除早期發(fā)育遲緩，青春期也常對CF 兒童成長造成“第二次打擊”［12］。因此，應(yīng)尤其重視CF 嬰兒期、青春期及診斷初期的營養(yǎng)篩查評估。CF 患兒通過生命早期及整個兒童期和青春期的積極營養(yǎng)干預(yù)實(shí)現(xiàn)WFL 和BMI 大于第50 百分位數(shù)，可以防止疾病進(jìn)展，提高患兒生存率［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良在CF 患兒中十分普遍，有研究顯示CF患兒營養(yǎng)不良風(fēng)險與年齡呈正相關(guān)，年齡越大風(fēng)險越高，女童更加明顯［14］。而本研究結(jié)果顯示，營養(yǎng)不良患兒病程更長、合并消化系統(tǒng)癥狀比例更高，而與營養(yǎng)正?；純涸谀挲g及性別上無顯著差異。存在消化系統(tǒng)癥狀的患兒更容易發(fā)生營養(yǎng)不良，可能由于這些患兒大都合并胰腺外分泌功能不全，是CF 患兒營養(yǎng)不良的一個重要促成因素。因此，應(yīng)更加關(guān)注胰腺外分泌功能不全患兒的營養(yǎng)問題，注意在高能量飲食的基礎(chǔ)上，同時給予胰酶替代療法和脂溶性維生素補(bǔ)充等。

CF患者的營養(yǎng)狀況與不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)。CF 肺部疾病進(jìn)展及肺功能可能是患者生存率的最重要預(yù)測因子［15］。本研究顯示營養(yǎng)不良CF 患兒FEV1%pred、FEV1/FVC 明顯低于營養(yǎng)正?；純海移渑c營養(yǎng)不良嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。CF 基金會數(shù)據(jù)也表明，BMI百分位數(shù)高的兒童具有更好的肺功能，青春期BMI 快速下降是肺功能下降的預(yù)測因素之一，并與病死率增加有關(guān)［16］。Sanders等［17］研究顯示W(wǎng)FL 及BMI 高于第50 百分位數(shù)的CF 患兒具有更好的FEV1%pred，2 歲之前WFL 高于第50百分位數(shù)患兒6歲時的FEV1%pred更高，早期營養(yǎng)干預(yù)可能影響最終的肺健康。Ashkenazi等［18］研究顯示CF 兒童期營養(yǎng)狀況與成年期FEV1呈正相關(guān)，10 歲時BMI 評分低于-0.75 是成年期肺移植的危險因素。另外，研究顯示6歲前生長曲線參數(shù)一直高于第50 百分位數(shù)，其FEV1%pred 表現(xiàn)最高，低于第50 百分位數(shù)患兒FEV1%pred 比前者降低近10%［19］，因此，推薦遵循CF營養(yǎng)指南建議的生長發(fā)育軌跡，持續(xù)保持CF患兒BMI在第50百分位數(shù)以上仍是重要營養(yǎng)干預(yù)目標(biāo)，盡可能避免經(jīng)歷追趕線性生長。

CF 患者反復(fù)肺部感染及肺功能下降可導(dǎo)致營養(yǎng)狀況惡化，營養(yǎng)不良也會導(dǎo)致肺部問題加劇。積極的營養(yǎng)干預(yù)可以減少肺部感染的頻率及肺功能改善。一項(xiàng)研究顯示營養(yǎng)不良的CF 患者肺功能明顯降低，BMI Z 評分改善后患者FEV1%pred 由89.28%±33.08% 增 加 至103.43%±43.58%［20］。Libeert等［21］研究顯示給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療后CF患者的BMI Z評分明顯改善，肺功能下降有所減少。另一研究顯示CF 患者腸內(nèi)營養(yǎng)治療1 年內(nèi)肺功能顯著提高，并與肺功能長期穩(wěn)定有關(guān)［22］。因此，對于CF 患兒應(yīng)積極開展以維持良好的營養(yǎng)和保護(hù)肺功能為營養(yǎng)目標(biāo)的治療。但在胰腺功能充足的CF患者中，隨著BMI 的增加，F(xiàn)EV1%pred 的增益較小，而超重/肥胖則可能與較低的肺功能有關(guān)［23］。

本研究也存在明顯不足，雖然對52例CF患兒均給予了膳食指導(dǎo)，但未能對患兒進(jìn)行長期營養(yǎng)狀態(tài)及肺功能監(jiān)測及隨訪，如果能在給予飲食營養(yǎng)干預(yù)后，對患兒進(jìn)行定期的營養(yǎng)狀況及肺功能監(jiān)測，并根據(jù)患兒營養(yǎng)狀態(tài)的改善情況，進(jìn)一步分析與肺功能相關(guān)性將更加有意義，為彌補(bǔ)缺陷，希望今后可以開展前瞻性研究來進(jìn)一步完善。

總之，CF 兒童營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，營養(yǎng)狀況不佳與肺功能下降密切相關(guān)。兒童?？漆t(yī)生在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)密切監(jiān)測CF兒童的營養(yǎng)狀況，積極營養(yǎng)干預(yù)改善患兒預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)聲明：李東丹負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及實(shí)施；申月琳負(fù)責(zé)分析/解釋數(shù)據(jù)；王美辰負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析；楊文利、夏露露負(fù)責(zé)采集數(shù)據(jù)；張雨晴參與研究實(shí)施；趙順英、閆潔負(fù)責(zé)對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。