張懿敏 邵樹銘 于晨 張曉蕊 劉崢 李洋洋 秦炯

（1.北京大學人民醫(yī)院兒科，北京 100044；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院麻醉專業(yè)，河南新鄉(xiāng) 453003；3.北京大學公共衛(wèi)生學院，北京 100191）

小于胎齡兒（small for gestational age, SGA）是指出生體重低于同胎齡同性別嬰兒平均體重的第10百分位數(shù)或平均體重2個標準差的嬰兒［1］。作為新生兒中的高危兒，SGA 是各種圍產(chǎn)期疾病發(fā)生和圍產(chǎn)期死亡的高危人群，也易合并多種遠期代謝性疾病、心血管疾病等，同時生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)發(fā)育障礙的風險亦明顯增加，嚴重影響兒童近遠期生存質(zhì)量［2-3］。目前通常將SGA按新生兒出生體重在同胎齡同性別出生體重的百分位分為輕度SGA 和重度SGA［4］。研究發(fā)現(xiàn)，重度SGA 兒童病死率和圍產(chǎn)期各種疾病發(fā)生率較非SGA 及輕度SGA 明顯升高，且生長發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育不良的風險隨著SGA 嚴重程度的增加而呈現(xiàn)遞增趨勢［5］，因此早期識別SGA，尤其是重度SGA 發(fā)生的影響因素，對于改善其生存結(jié)局、提高生活質(zhì)量有重要臨床意義。目前對于不同程度SGA 危險因素的研究相對較少［6］。本研究回顧性分析不同程度SGA發(fā)生的相關(guān)信息，并采用有序多分類logistic 回歸分析探索不同程度SGA發(fā)生的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018 年1 月—2022 年12 月北京大學人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的所有新生兒及其母親孕期的臨床資料（共計15 256 例），除外臨床資料不完整的新生兒，最終共14 821 例新生兒納入研究。所有新生兒按診斷標準［7］分為3 組：重度SGA 組（258例）、輕度SGA 組（902 例）、非SGA 組（13 661例）。本研究已通過北京大學人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會倫理審查（批準號：2023PHB353）。

1.2 資料采集

從產(chǎn)科和新生兒科電子病歷系統(tǒng)中回顧性收集新生兒及其母親的圍產(chǎn)期資料。其中從母親病歷中獲取孕期一般情況（包括年齡、生育史、孕前身高、體重、受孕方式、分娩方式）、主要合并癥情況（妊娠合并糖尿病、高血壓、子癇前期、貧血、甲狀腺功能減退、結(jié)締組織病）及臍帶、胎盤、羊水情況；從新生兒病歷中獲取的新生兒資料包括性別、胎齡、出生體重及新生兒窒息、新生兒死產(chǎn)發(fā)生情況等。

1.3 診斷標準

母孕期相關(guān)合并癥的診斷以出院診斷為準。孕前體重情況根據(jù)孕前體重指數(shù)（body mass index,BMI）劃分為消瘦（BMI＜18.5 kg/m2）、體重正常（BMI 18.5～＜24.0 kg/m2）、 超 重 （BMI 24.0～＜28.0 kg/m2）、肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）［8］。新生兒期合并癥診斷標準均參照《實用新生兒學》［9］。采用《中國不同胎齡新生兒出生體重、身長和頭圍的生長參照標準及曲線》對新生兒進行分組：與同胎齡同性別新生兒比較，出生體重＜第3 百分位數(shù)入重度SGA 組，出生體重≥第3 百分位數(shù)且＜第10 百分位數(shù)入輕度SGA 組，出生體重≥第10 百分位數(shù)入非SGA組［7］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料呈偏態(tài)分布，采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Kruskall-WallisH檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用χ2分割法。以SGA 嚴重程度為因變量進行有序多分類logistic回歸分析，探討SGA 發(fā)生的影響因素。χ2分割法以P＜0.0125 為差異有統(tǒng)計學意義，其余檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 SGA新生兒及其母親情況

共納入2018 年1 月—2022 年12 月北京大學人民醫(yī)院產(chǎn)科分娩的14 821 例新生兒，其中重度SGA 258 例（1.74%），早產(chǎn)兒比例24.03%；輕度SGA 902 例（6.09%），早產(chǎn)兒比例為13.08%；非SGA 13 661 例（92.17%），早產(chǎn)兒比例為9.03%。重度SGA 組及輕度SGA 組新生兒窒息比例相似，均明顯高于非SGA 組（P＜0.0125）；早產(chǎn)兒比例、新生兒死產(chǎn)比例均為重度SGA 組＞輕度SGA 組＞非SGA組（P＜0.0125）；出生體重為重度SGA組＜輕度SGA組＜非SGA組（P＜0.0125）。見表1。

表1 3組新生兒一般資料的比較

比較3組母親基本情況及妊娠期情況發(fā)現(xiàn)，重度SGA 組和輕度SGA 組經(jīng)產(chǎn)婦比例低于非SGA 組（P＜0.0125），輕度SGA組羊水性狀異常比例高于非SGA 組（P＜0.0125）。重度SGA 組和輕度SGA 組母親孕前消瘦、體外受精-胚胎移植、妊娠合并結(jié)締組織病、羊水量過少及帆狀胎盤等指標的比例高于非SGA 組（P＜0.0125）；重度SGA 組母親孕前肥胖比例高于輕度SGA組及非SGA組（P＜0.0125）；雙胎、妊娠合并高血壓、妊娠合并子癇前期、宮內(nèi)生長受限等指標的比例為重度SGA組＞輕度SGA組＞非SGA組（P＜0.0125）。見表2。

表2 不同程度SGA危險因素單因素分析 ［例（%）］

2.2 不同程度SGA 發(fā)生影響因素的有序多分類logistic回歸分析

以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量，包括經(jīng)產(chǎn)婦、孕前消瘦、孕前肥胖、雙胎、體外受精-胚胎移植、妊娠合并高血壓、妊娠合并子癇前期、妊娠合并結(jié)締組織病、臍帶繞頸、羊水少、羊水性狀異常、帆狀胎盤和宮內(nèi)生長受限為自變量（均為二分類變量），非SGA、輕度SGA、重度SGA共3 個等級為因變量（賦值：重度SGA=0，輕度SGA=1，非SGA=2），采用有序多分類logistic 回歸方程進行分析。平行線檢驗的結(jié)果為χ2=15.134，P=0.369，說明比例優(yōu)勢假設(shè)存在。Deviance 擬合優(yōu)度檢驗顯示模型擬合好（χ2=1 013.591，P=0.973），但是有大部分（53.7%）頻數(shù)為0 的單元格。模型擬合信息顯示，本模型優(yōu)于只有常數(shù)項的模型（χ2=1 061.570，P＜0.001）。結(jié)果顯示：孕前消瘦、孕前肥胖、體外受精-胚胎移植、妊娠合并子癇前期、妊娠合并結(jié)締組織病、羊水少、臍帶繞頸、宮內(nèi)生長受限與發(fā)生更嚴重的SGA相關(guān)（P＜0.05）；孕母為經(jīng)產(chǎn)婦更傾向于不發(fā)生嚴重的SGA（P＜0.05）。見表3。

表3 不同程度小于胎齡兒發(fā)生的影響因素的有序多分類logistic回歸分析

3 討論

近5年來國內(nèi)單中心研究提示SGA發(fā)生率較前有升高趨勢（7.1%～8.78%）［10-11］，其中重度SGA嬰兒死產(chǎn)率、圍產(chǎn)期各種疾病發(fā)生比例均較輕度SGA 及非SGA 明顯升高，且神經(jīng)發(fā)育不良的風險隨著SGA 嚴重程度的增加而呈現(xiàn)遞增趨勢［12］。Tamai 等［5］所進行的一項日本全國性大型調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與適于胎齡兒（appropriate for gestational age,AGA）相比，在2.5歲時重度SGA兒童語言、運動發(fā)育遲緩及不良行為問題等神經(jīng)行為發(fā)育異常的風險明顯增高，而輕度SGA 兒童語言、運動發(fā)育結(jié)局則與AGA 無明顯差異［5］，因此對于引起重度SGA 發(fā)生的危險因素以及相關(guān)預后識別及監(jiān)測，對改善其結(jié)局有重要意義。

本研究回顧性總結(jié)及分析了2018 年1 月—2022 年12 月住院的14 821 例母嬰資料發(fā)現(xiàn)，SGA總發(fā)生率為7.83%（1 160/14 821），與目前國內(nèi)大部分研究結(jié)果［10-11］大致相當。對重度SGA 組、輕度SGA組、非SGA組3組資料進行比較，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒比例為重度SGA 組＞輕度SGA 組＞非SGA 組，考慮可能與本研究人群中孕母重度子癇前期、結(jié)締組織病等合并癥比例重度SGA 組＞輕度SGA 組＞非SGA 組有關(guān)。一方面孕母相關(guān)合并癥可能影響胎盤血流供應(yīng)狀態(tài)，同時當臨床評估胎兒留在宮內(nèi)的風險可能大于早產(chǎn)所致風險時，往往會及時終止妊娠，從而導致不同程度SGA 人群早產(chǎn)率呈階梯式變化，這與胡緒林等［6］的研究結(jié)果相一致，即隨著SGA 嚴重程度增加，早產(chǎn)兒比例亦增加。而重度SGA組新生兒窒息比例與輕度SGA組相似，均明顯高于非SGA 組，考慮因窒息是臨近分娩和分娩時的缺氧或缺血性損傷，本研究中輕度和重度SGA 組羊水少、羊水性狀異常、臍帶繞頸等比例均高于非SGA 組，而輕重度SGA 組羊水臍帶異常比例相似，可能是導致窒息比例有所差別的主要原因。因此，針對不同程度SGA 圍產(chǎn)期監(jiān)測重點應(yīng)有所不同：對于輕度SGA，需做好窒息復蘇搶救準備工作，而對于重度SGA，除此之外，還需做好生后各器官系統(tǒng)的臨床管理。另外，本研究中死產(chǎn)比例隨SGA 程度增加而明顯增高，重度SGA組＞輕度SGA組＞非SGA組（6.59%比1.66%比0.34%）?，F(xiàn)有國外研究發(fā)現(xiàn)SGA是死胎常見原因，并且隨著SGA 嚴重程度增加，死產(chǎn)比例呈增加趨勢［13］，可能主要與孕婦妊娠期合并癥所致胎盤功能障礙相關(guān)。因此，對于宮內(nèi)監(jiān)測發(fā)育落后明顯的胎兒，產(chǎn)科和兒科醫(yī)師需注意重度SGA 發(fā)生相關(guān)影響因素的監(jiān)測，同時注意圍產(chǎn)期早期干預，密切監(jiān)測超聲表現(xiàn)，必要時完善遺傳學相關(guān)檢查，同時避免圍產(chǎn)期缺氧、死產(chǎn)等情況的發(fā)生，改善新生兒預后［14］。

在不同程度SGA 發(fā)生危險因素的單因素分析基礎(chǔ)上，本研究進一步應(yīng)用有序多分類logistic 回歸分析，對SGA 不同嚴重程度的相關(guān)影響因素進行探索，以明確傾向發(fā)生重度SGA 的影響因素。對于有序多分類的變量，可以通過擬合因變量水平數(shù)-1 個logistic 回歸模型，分析事件發(fā)生傾向性的相關(guān)影響因素［15］。本研究將因變量分為3 個有序分類，即重度SGA、輕度SGA、非SGA，經(jīng)過有序多分類logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕前消瘦及肥胖與發(fā)生更嚴重的SGA 相關(guān)。母親孕前體內(nèi)能量不足或激素代謝水平紊亂可導致孕婦孕早期能量不足以滿足支持胎兒組織生長所需，同時影響胎兒激素調(diào)節(jié)［16］，因此容易導致胎兒發(fā)育受限。本研究中，輕、重度SGA 組母親孕前消瘦率，均明顯高于非SGA 組，考慮與此有關(guān)。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)孕前肥胖的孕婦更易分娩SGA，考慮母親孕前肥胖可能引起全身炎癥狀態(tài)加劇和氧化應(yīng)激等病理生理學變化，從而影響胎盤生長和功能，導致SGA 的發(fā)生［17］。本研究中重度SGA 組孕婦孕前肥胖率明顯高于輕度SGA 組和非SGA 組。有序多分類回歸分析提示孕前肥胖與發(fā)生更嚴重的SGA 相關(guān)，提示備孕女性應(yīng)養(yǎng)成健康的生活習慣，適當調(diào)節(jié)飲食攝入以調(diào)整孕前體重狀態(tài)，避免孕前BMI過高，以減少重度SGA的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)接受輔助生殖技術(shù)的母親更傾向于分娩更嚴重的SGA，這與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果［6，18］一致，但也有研究發(fā)現(xiàn)與自然受孕相比，接受輔助生殖技術(shù)受孕的母親分娩的新生兒SGA發(fā)生率無明顯升高［19］。目前動物實驗研究發(fā)現(xiàn)胚胎移植會導致胎盤血管生成和血流量的改變，從而影響胎兒生長［20］。因此，輔助生殖技術(shù)與更嚴重的SGA 發(fā)生存在一定相關(guān)性，其原因為技術(shù)本身還是需輔助生殖技術(shù)受孕原發(fā)病的影響尚需進一步探索。本研究有序多分類logistic 回歸分析還發(fā)現(xiàn)，妊娠合并子癇前期與發(fā)生更嚴重的SGA 相關(guān)，考慮妊娠合并子癇前期可導致滋養(yǎng)細胞和蛻膜病變、血管內(nèi)皮損傷和氧化應(yīng)激、過度炎癥反應(yīng)等［21］，同時可出現(xiàn)大量蛋白尿，導致血漿膠體滲透壓下降及有效循環(huán)血量減少，引起胎盤血流灌注減少，從而影響胎兒生長發(fā)育，引起重度SGA 的發(fā)生。有研究顯示，分娩SGA 產(chǎn)婦的胎盤質(zhì)量、體積小且存在絨毛膜血管病等［22-23］，亦支持胎盤功能異常對SGA 的發(fā)生存在影響。因此對于孕婦需注意加強孕期保健，控制血壓，對于妊娠合并高血壓孕婦有子癇前期高危因素者可應(yīng)用低劑量阿司匹林預防干預［24］，避免子癇前期的發(fā)生，從而降低重度SGA 的發(fā)生率，減少圍產(chǎn)期不良結(jié)局。同時產(chǎn)后注意完善胎盤病理學檢查，有助于相關(guān)病因確認。

另外，國內(nèi)外目前對于妊娠合并結(jié)締組織病與重度SGA 發(fā)生的相關(guān)性研究較少。本研究有序多分類分析發(fā)現(xiàn)妊娠合并結(jié)締組織病者更易分娩更嚴重的SGA，考慮滋養(yǎng)層細胞對螺旋動脈的侵襲能力不足，導致母胎血管改變以及氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)交換出現(xiàn)缺陷，是結(jié)締組織病對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響的主要機制［25］。另外，作為保證胎兒營養(yǎng)成分、氧氣供應(yīng)的主要因素，羊水量減少可增加重度SGA 的發(fā)生率。而羊水性狀異常則與重度SGA 發(fā)生無顯著的相關(guān)性，其主要與輕度SGA發(fā)生相關(guān)性較大，考慮羊水性狀異常往往在分娩后期發(fā)生，與胎兒宮內(nèi)生長關(guān)聯(lián)性有限。因此對于孕婦接受輔助生殖技術(shù)、妊娠合并子癇前期、妊娠合并結(jié)締組織病者，需積極干預，改善胎盤功能狀態(tài)；對于臍帶繞頸、羊水量減少者，需及時干預糾正。

除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)產(chǎn)婦更傾向于不發(fā)生嚴重的SGA。既往有研究顯示，經(jīng)產(chǎn)可降低SGA的發(fā)生率［26］。Prefumo 等［27］通過多普勒超聲發(fā)現(xiàn)產(chǎn)次對子宮動脈阻力指數(shù)和子宮動脈血流波形存在有益影響，提示首次妊娠時母體子宮、血管的生理結(jié)構(gòu)改變可導致再次妊娠時母體與胎兒之間的物質(zhì)交換更加便捷，從而增加了胎兒營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，避免SGA 發(fā)生。我國近年來進一步優(yōu)化生育政策，鼓勵生育二孩乃至三孩，這有利于改善我國人口結(jié)構(gòu)，落實積極應(yīng)對人口老齡化國家戰(zhàn)略，保持我國人力資源稟賦優(yōu)勢，經(jīng)產(chǎn)婦分娩的嬰兒早產(chǎn)兒、低出生體重兒及SGA 發(fā)生率均較初產(chǎn)婦低［26］，為鼓勵生育政策提供了可行依據(jù)。

綜上所述，孕前消瘦、孕前肥胖、體外受精-胚胎移植、妊娠合并子癇前期、妊娠合并結(jié)締組織病、臍帶繞頸、羊水少、宮內(nèi)生長受限與發(fā)生更嚴重的SGA 密切相關(guān)；孕母為經(jīng)產(chǎn)婦是發(fā)生嚴重SGA 的保護因素。本研究結(jié)果提示，臨床中需及時識別重度SGA發(fā)生的影響因素，以早期干預，減少重度SGA的發(fā)生，改善圍產(chǎn)結(jié)局。

作者貢獻聲明：張懿敏負責數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、文章的構(gòu)思設(shè)計、初步撰寫；邵樹銘、于晨負責數(shù)據(jù)收集、整理和分析；張曉蕊負責數(shù)據(jù)分析、文章的構(gòu)思與修改；劉崢負責數(shù)據(jù)分析、文章的修改；李洋洋負責數(shù)據(jù)收集；秦炯負責文章的修改。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。