喬慧，韋艷，劉玉，白瑞，楊萍*

1.832000 新疆維吾爾自治區(qū)石河子市，石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院

2.832000 新疆維吾爾自治區(qū)石河子市，國家衛(wèi)生健康委中亞高發(fā)病防治重點實驗室

2020年8月，WHO消除宮頸癌（cervical cancer，CC）的全球戰(zhàn)略在世界衛(wèi)生大會批準(zhǔn)通過［1］。雖然過去10年我國在CC防控方面投入巨大，但距離達到WHO 2030年戰(zhàn)略目標(biāo)值還很遠(yuǎn)。2022年發(fā)表的中國腫瘤發(fā)病和死亡情況分析顯示，國內(nèi)CC的發(fā)病率和死亡率在2016年之前增加明顯［2］。子宮頸高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，hrHPV）的持續(xù)感染是CC的主要危險因素［3］。目前對于CC及癌前病變有成熟規(guī)范的篩查體系，研究顯示以人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）為初篩的CC篩查方案靈敏度高于液基細(xì)胞學(xué)篩查［4］。作為目前可以通過早期篩查發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤，開展大型CC篩查是降低其發(fā)病率和死亡率的有效措施［5］，根據(jù)篩查結(jié)果積極探索適合當(dāng)?shù)氐腃C防治策略是篩查工作的重點之一。由于新疆地區(qū)文化、經(jīng)濟水平與其他地區(qū)有所差異，因此探索該地區(qū)篩查工作的實施效果及篩查結(jié)果，對新疆石河子市CC篩查方案的優(yōu)化具有重要意義。自2019年起，新疆石河子地區(qū)已經(jīng)連續(xù)3年開展大規(guī)模CC篩查，課題組前期已將2019年和2020年篩查數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)2020年CC篩查完成率較2019年有明顯提高。石河子市CC篩查以3年為1個周期，目前篩查范圍基本覆蓋石河子市滿足篩查條件的所有人群。本研究在課題組既往研究的基礎(chǔ)上，對比分析2019—2021年該地區(qū)CC篩查完成情況、hrHPV感染情況及陰道鏡檢出異常的結(jié)果，旨在尋找該地區(qū)3年間hrHPV基因型變化情況及宮頸病變的變化特點，為新疆石河子市更進一步防治CC提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來自2019—2021年在石河子地區(qū)自愿參加CC篩查的68 300名婦女信息，并從石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院、石河子市人民醫(yī)院、石河子市婦幼保健院3家醫(yī)院收集對應(yīng)的篩查結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）居住地為石河子市且自愿參加篩查的女性；（2）年齡30～65歲；（3）有性生活史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有宮頸病變史；（2）行宮頸椎切或子宮全切術(shù)；（3）有盆腔放化療史；（4）妊娠期或哺乳期女性。本研究通過相關(guān)醫(yī)院的婦產(chǎn)科及病理科獲得數(shù)據(jù)，并經(jīng)過石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理審批（KJ2019-144-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 HPV取樣及其亞型檢測方法：采樣前3 d無性生活，無陰道內(nèi)用藥，不在月經(jīng)期采樣。篩查對象取膀胱結(jié)石位，窺器充分暴露宮頸，0.9%氯化鈉溶液擦凈宮頸周圍分泌物后，將專用HPV取樣刷頭伸入宮頸口內(nèi)2～3 cm，停留5 s后順時針旋轉(zhuǎn)3～5圈，將刷頭置于洗脫管中，按編號做好標(biāo)記，密閉送檢。提取樣本HPV DNA，基于PCR技術(shù)檢測樣本HPV亞型，可同時檢測包括HPV16/18型在內(nèi)的15種hrHPV（HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，53，56，58，59，66，68型），檢測結(jié)果包括單一感染和多重感染。

1.2.2 薄層液基細(xì)胞學(xué)檢測（thinprep cytologic test，TCT）取樣及檢測方法：篩查對象取膀胱結(jié)石位，窺器充分暴露宮頸，將專用TCT取樣刷平行置于宮頸口內(nèi)，中央刷毛部分輕輕插入宮頸通道內(nèi)，順時針旋轉(zhuǎn)3～5圈，取出后將刷頭置于裝有細(xì)胞保存液的洗脫管中，按編號做好標(biāo)記，密閉送檢。由病理科醫(yī)生制片，在顯微鏡下進行觀察診斷后將結(jié)果進行分級。

1.2.3 陰道鏡檢查及宮頸組織活檢：HPV16/18型陽性或TCT分級≥非典型鱗狀上皮細(xì)胞（atypical squamous epithelial cells，ASC-US）的患者需行陰道鏡檢查，由專科醫(yī)生多點取宮頸組織送病理科進行組織學(xué)診斷。病理診斷分為炎癥/濕疣樣變、宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）、宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion of cervix，HSIL）和CC。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 27.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2019—2021年CC篩查總體分布情況

2019—2021年在石河子市行以hrHPV為初篩的CC篩查，3年共篩查68 300例。篩查以3年為1個周期，2019年已篩查過的人原則上不再參加2020年和2021年篩查，2019年和2020年篩查情況見課題組前期文獻報道［6-7］。2021年篩查21 306例，hrHPV感染率為9.90%（2 109/21 306），411例（19.63%，411/2 109）初篩異常者行陰道鏡檢查，病理結(jié)果提示≥LSIL者217例（52.80%，217/411）。2019—2021年具體篩查情況詳見圖1。

圖1 2019—2021年石河子市CC篩查流程和結(jié)果Figure 1 CC screening and testing results in Shihezi City during 2019-2021

2019—2021年非HPV16/18型需行TCT檢查完成率、需要轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查完成率、HPV16/18型轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查完成率、非HPV16/18型且TCT≥ASC-US需行陰道鏡檢查完成率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中2020年和2021年非HPV16/18型需行TCT檢查完成率、需要轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查完成率、HPV16/18型轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查完成率、非HPV16/18型且TCT≥ASCUS需行陰道鏡檢查完成率均高于2019年，2021年非HPV16/18型需行TCT檢查完成率高于2020年，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017），見表1。

表1 2019—2021年hrHPV陽性患者進一步檢查完成率的比較［例（%）］Table 1 Comparison of the completion rate of a further testing in hrHPV-positive cases during 2019-2021

2.2 2019—2021年hrHPV陽性率變化情況

2019年參加CC篩查女性hrHPV陽性率為15.32%（2 816/18 378），2020年為9.13%（2 612/28 616），2021年為9.90%（2 109/21 306）。2019—2021年參加CC篩查女性hrHPV陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=478.201，P＜0.001）；其中2020年和2021年hrHPV陽性率低于2019年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017）。

在感染hrHPV的女性中，2019—2021年hrHPV16/18型陽性數(shù)和hrHPV其他亞型陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2019—2021年參加CC篩查女性hrHPV亞型陽性率比較［例（%）］Table 2 Comparison of positive rate of hrHPV subtypes in women screened for cervical cancer during 2019-2021

2.3 2019—2021年hrHPV感染分布及其變化情況

2021年在石河子市hrHPV感染人群中，陽性率最高的是hrHPV52型（19.10%），其次為hrHPV16型（16.21%），這與2020年和2019年陽性率排名前兩位的hrHPV基因型相同。

2019年hrHPV單一感染率為74.25%（2 091/2 816），2020年為81.55%（2 130/2 612），2021年為82.17%（1 733/2 109），2019—2021年hrHPV單一感染率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=61.222，P＜0.001）；其中2020年和2021年hrHPV單一感染率高于2019年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017）。對單一感染hrHPV基因型進行對比分析，結(jié)果顯示，2019—2021年hrHPV52型、hrHPV16型、hrHPV66型、hrHPV56型、hrHPV35型、hrHPV59型、hrHPV45型感染率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2019—2021年hrHPV58型、hrHPV53型、hrHPV31型、hrHPV51型、hrHPV68型、hrHPV39型、hrHPV33型、hrHPV18型感染率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中2020年和2021年hrHPV58型、hrHPV53型、hrHPV31型感染率均高于2019年，hrHPV51型、hrHPV68型、hrHPV39型、hrHPV33型感染率均低于2019年，2021年hrHPV18型感染率低于2019年，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017），見表3。

表3 2019—2021年單一hrHPV感染類型感染率比較［例（%）］Table 3 Comparison of the infection rate of a single hrHPV subtype during 2019-2021

2019年hrHPV多重感染率為25.75%（725/2 816），2020年為18.45%（482/2 612），2021年為17.83%（376/2 109）。2019—2021年2種、3種、≥4種hrHPV感染率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=61.222，P＜0.001）；其中2020年和2021年2種hrHPV感染率高于2019年，2020年和2021年3種、≥4種hrHPV感染率低于2019年，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017），見表4。

表4 2019—2021年2種、3種、≥4種hrHPV感染率比較［例（%）］Table 4 Comparison of the infection rates of two，three and four and above hrHPV subtypes during 2019-2021

2.4 2019—2021年不同年齡組hrHPV感染情況

2019—2021年不同年齡組hrHPV陽性率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=67.867，P＜0.001）。2019—2021年40～49歲hrHPV陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2019—2021年30～39歲、50～59歲、60～65歲hrHPV陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中2020年和2021年30～39歲hrHPV陽性率均高于2019年，2021年30～39歲hrHPV陽性率高于2020年，2020年和2021年50～59歲、60～65歲hrHPV陽性率均低于2019年，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017），見表5。

表5 2019—2021年不同年齡組hrHPV陽性率比較［例（%）］Table 5 Comparison of hrHPV-positive rate in age groups during 2019-2021

2.5 2019—2021年陰道鏡檢出異常情況比較

2019年、2020年及2021年分別有375例、577例和411例初篩異常者行陰道鏡檢查。2019—2021年HSIL、≥HSIL陽性率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2019—2021年炎癥/濕疣樣變、LSIL、CC、≥LSIL陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其中2020年和2021年炎癥/濕疣樣變陽性率低于2019年，2020年和2021年LSIL、≥LSIL陽性率高于2019年，2021年炎癥/濕疣樣變陽性率低于2020年，2021年LSIL、≥LSIL陽性率高于2020年，2021年CC陽性率低于2019年，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.017），見表6。

表6 2019—2021年陰道鏡活檢結(jié)果比較［例（%）］Table 6 Comparison of vaginoscopic biopsy results during 2019-2021

3 討論

作為威脅女性生殖系統(tǒng)健康的惡性腫瘤之一［8］，CC在國內(nèi)不同地區(qū)的發(fā)病率和死亡率不同，西部地區(qū)死亡率略高于中部及東部地區(qū)，這可能與西部地區(qū)經(jīng)濟落后及人群預(yù)防意識不強有關(guān)［9］。規(guī)范開展CC篩查，及時發(fā)現(xiàn)異常人群并在早期積極處理，對降低CC的發(fā)病率和病死率有重要意義［10］。2019年以來，新疆石河子市政府開始進行大規(guī)模的免費CC篩查，本研究通過對比分析2019—2021年的篩查數(shù)據(jù)，評價自開展篩查項目以來的實施效果及發(fā)現(xiàn)篩查異常的變化情況，有望對石河子市CC篩查方案的制訂提供更多的參考方向。

WHO在2020年發(fā)布的《Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem》中提出低收入和中等收入國家CC發(fā)病率和死亡率較高，其關(guān)鍵原因是缺乏高質(zhì)量的CC篩查［11-12］。本研究結(jié)果顯示，自石河子市開展CC篩查項目以來，石河子市的婦女參加下一步檢查的完成率有明顯的提高，這與當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)療機構(gòu)大力開展CC相關(guān)知識的普及和對篩查異常人群的規(guī)范化管理及隨訪是分不開的。與當(dāng)?shù)厣鐣嶋H結(jié)合，有針對性地切實解決影響篩查完成率的相關(guān)問題，是目前進行篩查工作的重點之一。

不同地域和人群的HPV感染率可能因為地理因素和生活方式等原因的影響有所差異。一項回顧性分析研究顯示，中國女性hrHPV總感染率為19.0%（95%CI=17.1%～20.9%），其中健康女性體檢或常規(guī)CC篩查的hrHPV感染率為12.9%（95%CI=11.7%～14.1%）［13］，而石河子市2019—2021年HPV陽性率分別為15.32%（2 816/18 378）、9.13%（2 612/28 616）和9.90%（2 109/21 306），與上述研究結(jié)果相接近。另外本研究結(jié)果提示，石河子市在開展CC篩查第1年的HPV陽性率最高，這與我國一項大型流行病學(xué)調(diào)查研究相反［14］，分析可能與初次開展篩查后，隨著當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)對健康教育的普及，相關(guān)目標(biāo)人群衛(wèi)生知識水平的提高有關(guān)。

HPV的基因型分布也存在地域和人群的差異，了解本地區(qū)的HPV流行特征對預(yù)防性接種疫苗具有重要的指導(dǎo)意義。本研究結(jié)果顯示，HPV52和HPV16型感染率連續(xù)3年排在石河子市常見的感染亞型前兩位。有研究顯示，中國女性HPV52和HPV16型檢出率最高［15-16］，由此可見，石河子市最常見的HPV基因型與新疆乃至全國地區(qū)一致。有文獻報道，HPV58型可能與宮頸病變的發(fā)生有關(guān)［16］，而HPV53型作為一種非疫苗亞型，也可能在腫瘤的發(fā)展中起作用［17］。石河子市HPV53型和HPV58型在2019年以后表現(xiàn)出了較高的感染率，與新疆近十年HPV感染基線調(diào)查結(jié)果一致［18］，這需要臨床對這兩種亞型給予更高的關(guān)注。另外，致癌性較高且在全國其他地區(qū)較為流行的HPV18型并不是石河子市的主要流行類型。這對現(xiàn)階段HPV疫苗迭代研發(fā)提出了新的方向，同時也對當(dāng)?shù)嘏越臃NHPV疫苗類型提供了新的選擇。

HPV的感染在不同的年齡段均有發(fā)生，多篇文獻研究顯示，HPV的感染率呈雙峰分布，高峰出現(xiàn)在20歲以下和50歲以上的女性中，其中，60～65歲女性HPV的感染率最高［19-23］。在本研究結(jié)果中，HPV的陽性率在30～39年齡段的女性中逐年升高，這可能與該年齡段的婦女性生活活躍有關(guān)；另外，石河子市50～59歲的婦女HPV陽性率最高，這可能與中老年女性免疫力下降，對HPV的清除能力降低有關(guān)，HPV疫苗接種局限和基層醫(yī)療衛(wèi)生保健的缺乏也是其原因之一。因此積極呼吁絕經(jīng)后婦女對CC篩查工作提高重視具有重要的意義。

在石河子市開展CC篩查以來，宮頸病變的檢出率明顯提高。本研究結(jié)果顯示，參加陰道鏡檢查的婦女≥LSIL的檢出率在開展宮頸癌篩查的第3年最高，這可能與轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的完成率提升有很大關(guān)系。多數(shù)CC患者在早期并沒有明顯的臨床癥狀，然而隨著病情發(fā)展，會逐漸影響女性身心健康和生活質(zhì)量［24］，對檢出早期病變?nèi)巳旱囊?guī)范化管理和長期隨訪仍是基層醫(yī)療機構(gòu)的弱點之一。

在本課題組早期發(fā)表的文章中提到，2019年石河子市女性HPV感染以單一感染為主［6］，本研究發(fā)現(xiàn)石河子市發(fā)生宮頸病變的女性HPV單一感染率在持續(xù)上升，這與國內(nèi)另一項大型CC篩查的研究一致［25］。HPV與CC之間的聯(lián)系已經(jīng)得到了很好的證實，多項研究提示，在致癌的HPV基因型中，仍以HPV16型和HPV18型為主［26-27］，盡管如此，在民族、地理和社會經(jīng)濟多元化的新疆地區(qū)，容易導(dǎo)致宮頸病變HPV的基因類型還是可能與國內(nèi)其他地區(qū)有所區(qū)別。在石河子市，HPV18型的感染并不普及，但HPV16型依舊是導(dǎo)致宮頸病變的主要亞型，仍然需要高度關(guān)注。

在本研究中，缺乏對孕產(chǎn)史、性行為史及生活史的資料收集，不能分析這些因素對CC篩查結(jié)果的影響。此外，在進一步TCT的檢查及陰道鏡的轉(zhuǎn)診過程中，有部分人群數(shù)據(jù)的丟失，存在信息偏倚及混雜偏倚。有報道提出，由于婦產(chǎn)科醫(yī)生和陰道鏡醫(yī)生能力不足，CC和癌前病變存在著漏診的情況［28］，因此加強對當(dāng)?shù)貐⑴cCC篩查醫(yī)生隊伍的規(guī)范培訓(xùn)也是目前的重要任務(wù)之一。盡管在首次開展CC篩查以來，當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)就大力呼吁目標(biāo)人群應(yīng)篩盡篩，但下一步檢查的完成率還是不夠理想，篩而不查的現(xiàn)象依舊存在，這也對今后CC篩查工作提出了新的要求。

致謝：感謝石河子市人民醫(yī)院及石河子市婦幼保健院婦科及病理科為本研究所提供的數(shù)據(jù)支撐。

作者貢獻：喬慧、楊萍負(fù)責(zé)文章思路的構(gòu)建；喬慧、韋艷、劉玉負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理；喬慧負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析；喬慧和白瑞負(fù)責(zé)文章結(jié)果部分的分析討論；楊萍負(fù)責(zé)文章修訂，對論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。