莊文文　杜明亮　惠慧　鄭曉群

【摘要】炎癥是導(dǎo)致冠心病發(fā)生和發(fā)展的重要因素，抗炎治療成為進(jìn)一步降低冠心病殘余風(fēng)險(xiǎn)的希望，然而目前臨床上并無(wú)規(guī)范的抗炎治療策略。近年來(lái)多項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)為尋找冠心病的抗炎治療策略指引了方向?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)循證證據(jù)就冠心病抗炎治療的進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】冠心?。豢寡字委?；殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.017

Clinical Research Progress in Anti-Inflammatory Therapy of Coronary Heart Disease

ZHUANG Wenwen，DU Mingliang，HUI Hui，ZHENG Xiaoqun

（Department of Coronary Heart Disease，Dalian Central Hospital，Dalian 116032，Liaoning，China）

【Abstract】Inflammation can lead to the development of coronary heart disease（CHD），and anti-inflammatory therapy has become the hope to further reduce the residual risk of CHD.However，there is no standard anti-inflammatory therapy strategy in clinical practice.In recent years，a number of large-scale randomized，double-blind，placebo-controlled clinical studies have guided the search for anti-inflammatory therapy for CHD.This article reviews the progress of anti-inflammatory therapy for CHD based on evidence-based research in recent years.

【Keywords】Coronary heart disease；Anti-inflammatory treatment；Residual inflammation risk

冠心病指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死，大量的循證證據(jù)已證實(shí)膽固醇濃度升高（主要由低密度脂蛋白顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)）會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生和發(fā)展，降低膽固醇水平能延緩斑塊進(jìn)展，降低不良心血管事件的發(fā)生率，在冠心病的二級(jí)預(yù)防中起到基石作用［1］。過(guò)去30年通過(guò)強(qiáng)化降脂治療，冠心病的死亡率已大幅降低［2］，即便如此，仍存在不可忽視的殘余風(fēng)險(xiǎn)。研究者此前更多的將目光聚焦于降脂治療相關(guān)的“殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)”，而忽視了“殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)（residual inflammation risk，RIR）”在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的作用［3］。越來(lái)越多的研究［4］表明，炎癥是AS的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，在其發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損及修復(fù)功能障礙，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）通過(guò)受損的內(nèi)皮進(jìn)入管壁內(nèi)膜，氧化修飾成氧化低密度脂蛋白加重內(nèi)皮損傷，巨噬細(xì)胞通過(guò)清道夫受體吞噬氧化低密度脂蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，形成最早的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋，隨著時(shí)間的推移，通過(guò)與該區(qū)域的炎癥分子和平滑肌細(xì)胞的相互作用，脂肪條紋最終會(huì)發(fā)展，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊形成，這些相互作用引起下游炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促進(jìn)斑塊的進(jìn)展及破裂，引起急性冠脈綜合征［5-6］?？梢哉f(shuō)，沒(méi)有膽固醇就沒(méi)有AS，沒(méi)有血管壁的炎癥，也就難以啟動(dòng)AS。AS“炎癥假說(shuō)”的理論為冠心病的治療提供了新的方向，但將抗炎治療由理論轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。

1 炎癥與冠心病

1.1 高敏C反應(yīng)蛋白

PROVE-IT研究［7］發(fā)現(xiàn)，在LDL-C＜1.8 mmol/L的患者中，高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）≥2 mg/L的患者不良心血管事件發(fā)生率更高，證實(shí)了“越低越好”不僅適用于LDL-C，同樣適用于炎癥因子。JUPITER研究［8］提出他汀類(lèi)藥物對(duì)冠心病患者的獲益部分來(lái)源于其抗炎效應(yīng)，研究納入血脂“正?！?，但存在RIR，即hs-CRP≥2 mg/L的人群，應(yīng)用瑞舒伐他?。?0 mg/d）治療，結(jié)果顯示使用他汀類(lèi)藥物治療顯著降低了hs-CRP水平并減少了心血管事件的發(fā)生。近期Lancet上發(fā)表的針對(duì)3項(xiàng)臨床隨機(jī)研究的分析［9］表明，與LDL-C相比，hs-CRP能反映機(jī)體的炎癥水平，可更好地預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。上述研究初步證實(shí)炎癥與心血管疾病的相關(guān)性，篩選具有RIR的患者是冠心病抗炎治療成功的關(guān)鍵。

1.2 NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體通路

有研究［10］表明，AS斑塊炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素是NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體復(fù)合物，在斑塊結(jié)構(gòu)中，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞暴露于各種刺激因素（如膽固醇晶體），這些因素均會(huì)激活NLRP3炎癥小體復(fù)合物，繼而促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子［如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18］的分泌。NLRP3炎癥小體復(fù)合物由3個(gè)成分組成［11］：（1） NLRP3；（2）凋亡相關(guān)點(diǎn)狀蛋白；（3）胱天蛋白酶-1。IL能啟動(dòng)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，典型的IL是IL-1，其有兩種亞型（即IL-1α和IL-1β），前者主要在細(xì)胞內(nèi)和局部發(fā)揮作用，而后者則在局部和全身都發(fā)揮作用。NLRP3炎癥小體通過(guò)激活胱天蛋白酶-1將IL-1β前體剪切為具有活性的IL-1β，這些細(xì)胞因子的釋放會(huì)激活各種炎癥細(xì)胞并產(chǎn)生IL-6，從而刺激肝臟產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），并放大血管壁內(nèi)的炎癥反應(yīng)［11］。在血管壁內(nèi)，IL-1β可誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)，以招募白細(xì)胞和促進(jìn)白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，此外IL-1β可通過(guò)正反饋回路放大其表達(dá)，使炎癥反應(yīng)呈指數(shù)增加［12］。如上所述，IL-1β是驅(qū)動(dòng)IL-6信號(hào)通路的炎癥反應(yīng)的核心上游細(xì)胞因子，IL-6是一種來(lái)源于T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的細(xì)胞因子，主要用于刺激CRP和纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，加速AS。此外，高水平的IL-6可能與健康男性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)［13］。IL家族的另一成員IL-18在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于IL-1β，也被胱天蛋白酶-1激活，IL-18在AS斑塊中表達(dá)，尤其是在不穩(wěn)定或有癥狀的病變中的表達(dá)水平更高［14］。由此可見(jiàn)，NLRP3炎癥小體及其下游細(xì)胞因子IL-1β、IL-18、IL-6與冠心病的炎癥反應(yīng)息息相關(guān)，因此NLRP3炎癥小體通路是冠心病抗炎治療的潛在靶點(diǎn)。

大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示局部和全身炎癥都可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈斑塊向不穩(wěn)定以及破裂的趨勢(shì)發(fā)展，IL-6是hs-CRP更上游的炎癥標(biāo)志物，也是NLRP3炎癥小體、IL-1β和IL-18的下游炎癥標(biāo)志物，它與未來(lái)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［15］。孟德?tīng)栯S機(jī)化研究支持IL-6在AS血栓形成中的潛在因果作用，但I(xiàn)L-6水平降低是否與血管事件減少直接相關(guān)的數(shù)據(jù)仍不足［16］。一項(xiàng)關(guān)于冠心病患者與NLRP3炎癥小體激活以及IL-1β和IL-18水平之間的關(guān)系研究［17］表明，IL-1β主要表達(dá)于冠狀動(dòng)脈管腔、血管外膜內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，參與及促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程；血清IL-18水平也與冠心病患者的心血管死亡呈正相關(guān)。Zheng等［18］研究了NLRP3炎癥小體與冠心病患者之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者中，通過(guò)免疫組化測(cè)定的NLRP3表達(dá)與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度（通過(guò)Gensini評(píng)分測(cè)定）高度相關(guān)（P≤0.05）。有研究［19］比較冠心病患者與非冠心病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中NLRP3炎癥小體水平以及血漿IL-1β和IL-18水平，結(jié)果顯示冠心病患者的上述指標(biāo)均高于非冠心病患者，支持NLRP3炎癥小體激活與冠心病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)性。上述這些研究結(jié)果對(duì)冠心病的抗炎治療提供了方向。

2 冠心病抗炎治療的研究進(jìn)展

2.1 卡那單抗

卡那單抗是一種靶向IL-1β炎癥途徑的單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于罕見(jiàn)自身免疫病的治療。以IL-1β為靶點(diǎn)的抗炎治療能否降低冠心病患者的炎癥反應(yīng)，就此問(wèn)題CANTOS研究［20］入選了10 061例既往患有心肌梗死且合并RIR的患者，在標(biāo)準(zhǔn)冠心病二級(jí)預(yù)防治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)接受卡那單抗（50、150或300 mg，每3個(gè)月皮下注射1次）和安慰劑，主要終點(diǎn)事件為非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡，隨訪(fǎng)3.7年（中位時(shí)間）后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，卡那單抗在不影響血脂水平的情況下，顯著降低炎癥標(biāo)志物hs-CRP水平（50 mg組：26%；150 mg組：37%；300 mg組：41%），并降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率（50 mg組：7%；150 mg組：15%；300 mg組：14%）。CANTOS研究是首個(gè)證實(shí)單純抗炎治療可減少心血管事件的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，一方面證實(shí)抗炎治療需選擇具有RIR的冠心病患者，另一方面證實(shí)NLRP3炎癥小體通路是冠心病抗炎治療的有效靶點(diǎn)。

2.2 托珠單抗

CANTOS研究為冠心病的抗炎治療帶來(lái)了曙光，但該研究的大部分參與者仍有相當(dāng)大的心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)與IL-18水平有關(guān)，卡那單抗對(duì)IL-1β的選擇性抑制未能降低IL-18水平，而NLRP3炎癥小體的激活導(dǎo)致IL-1β和IL-18同時(shí)激活，因此僅抑制IL-1β仍有一定的RIR。IL-6位于NLRP3炎癥小體、IL-1β和IL-18的下游，與未來(lái)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，越來(lái)越多的研究希望通過(guò)選擇性抑制IL-6來(lái)降低炎癥風(fēng)險(xiǎn)［16］。托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6受體的單克隆抗體，目前用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，然而MEASURE試驗(yàn)［21］發(fā)現(xiàn)托珠單抗顯著升高了總膽固醇、LDL-C及甘油三酯的水平，有悖于冠心病的膽固醇學(xué)說(shuō)，因此其抗炎效應(yīng)并不適合推廣至冠心病患者。

2.3 澤韋奇單抗

澤韋奇單抗（ziltivekimab）是一種直接拮抗IL-6配體的全人源單克隆抗體，RESCUE研究［22］探討澤韋奇單抗能否降低心血管風(fēng)險(xiǎn)高?；颊叩难装Y和血栓標(biāo)志物水平。該研究納入了264例中度至重度慢性腎臟病合并hs-CRP≥2 mg/L的患者，隨機(jī)分配至澤韋奇單抗組（7.5、15或30 mg，每4周1次皮下注射）和安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)澤韋奇單抗顯著降低了hs-CRP等與AS相關(guān)的炎癥和血栓標(biāo)志物水平。在此基礎(chǔ)上，正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究旨在證明澤韋奇單抗在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病合并慢性腎臟病和系統(tǒng)性炎癥受試者中的有效性及安全性。

2.4 VIA-2291

VIA-2291是一種選擇性5-脂氧合酶抑制劑，它是參與花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)并催化白三烯（leukotriene，LT） 合成的關(guān)鍵酶，LT是由花生四烯酸代謝的5-脂氧合酶通路衍生的炎癥介質(zhì)，在AS的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。5-脂氧合酶包括兩種主要活性類(lèi)型，即不含半胱氨酸的二羥基LTB4和半胱氨酰LT（LTC4、LTD4和LTE4）［23］。LTB4主要用于招募炎癥細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞），以促進(jìn)白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，增加血管通透性和平滑肌細(xì)胞增殖；LTC4、LTD4和LTE4通過(guò)增加血管收縮、血栓形成、血管通透性和動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖來(lái)促進(jìn)AS。通過(guò)表達(dá)LTB4和半胱氨酸LT受體亞型的細(xì)胞表面受體，LT合成酶在AS病變中表達(dá)，并能在血管壁內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的促炎作用［13］。

有一項(xiàng)研究［24］納入191例急性冠脈綜合征患者，除標(biāo)準(zhǔn)的冠心病治療外，每天給予25、50或100 mg VIA-2291，與安慰劑組對(duì)比，在治療12周后治療組中所有患者LTB4水平均降低（P＜0.000 1），尤其是在100 mg治療組中90%以上的患者LTB4水平顯著降低。該研究還應(yīng)用冠狀動(dòng)脈CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）研究了VIA-2291對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊體積的影響。其中60例受試者接受了2次冠狀動(dòng)脈CTA檢查（初始和治療24周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)18例對(duì)照組中有5例（27.8%）、42例治療組中有2例（4.8%）發(fā)現(xiàn)了新生的冠狀動(dòng)脈斑塊（P=0.01）。與接受安慰劑相比，接受VIA-2291治療24周時(shí)，hs-CRP水平降低了67%（P＜0.01）。心外膜脂肪組織已被證明與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展相關(guān)，被認(rèn)為是不良心血管事件的預(yù)測(cè)因子。Almeida等［25］研究了VIA-2291對(duì)近期急性冠脈綜合征患者心外膜脂肪組織體積的影響，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，治療組（即使用VIA-2291 25、50或100 mg）可顯著減少心外膜脂肪組織和心包脂肪組織（P=0.001）。在亞組分析中，治療組總AS斑塊體積的減少與心外膜脂肪組織體積的減少呈正相關(guān)（P=0.04）。

2.5 秋水仙堿

秋水仙堿作為經(jīng)典的抗炎藥物，目前的臨床適應(yīng)證為痛風(fēng)、心包炎和家族性地中海熱。秋水仙堿通過(guò)抑制微管形成進(jìn)而抑制炎癥細(xì)胞生成，也可減少黏附分子、炎癥因子和炎癥小體，導(dǎo)致包括NLRP3炎癥通路在內(nèi)的各種炎癥途徑下調(diào)。COLCOT研究［26］入選了4 745例新近（30 d內(nèi)）發(fā)生的心肌梗死患者，每日口服秋水仙堿0.5 mg或安慰劑，平均隨訪(fǎng)22.6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿組不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了22.6%（HR=0.77，95%CI 0.61～0.96，P=0.02），在藥物不良反應(yīng)方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.0% vs 15.8%，P=0.89），但秋水仙堿組重癥肺炎的發(fā)生率略高（0.9% vs 0.4%，P=0.03）。COLCOT和CANTOS研究的成功有兩個(gè)共同特點(diǎn)：（1）二者均作用于NLRP3炎癥小體通路——卡那單抗特異性阻斷NLRP3炎癥小體通路的IL-1β，秋水仙堿通過(guò)抑制微管形成，非特異性地抑制NLRP3炎癥小體的激活；（2）CANTOS和COLCOT研究納入的患者均存在RIR，CANTOS研究人群基線(xiàn)hs-CRP為4.2 mg/L，COLCOT研究雖僅在207例患者中檢測(cè)了基線(xiàn)hs-CRP，但其hs-CRP中位數(shù)為4.28 mg/L，結(jié)果類(lèi)似于CANTOS研究。COLCOT研究證實(shí)秋水仙堿能降低冠心病患者的炎癥反應(yīng)，該研究的二次分析探討了秋水仙堿治療的啟動(dòng)時(shí)間是否影響心血管預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 d內(nèi)啟動(dòng)秋水仙堿治療的患者，顯著降低了主要終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議心肌梗死后患者應(yīng)盡早（＜3 d）在醫(yī)院內(nèi)給予秋水仙堿治療［27］。

秋水仙堿不僅可抑制急性炎癥反應(yīng)，也可靶向治療穩(wěn)定性冠心病階段的RIR。LoDoCo系列研究開(kāi)創(chuàng)了秋水仙堿防治穩(wěn)定性冠心病的先河，Nidorf等［28］開(kāi)展的LoDoCo研究，共入組532例穩(wěn)定性冠心病患者，在使用標(biāo)準(zhǔn)二級(jí)預(yù)防藥物的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組口服秋水仙堿0.5 mg，每日1次，隨訪(fǎng)3年（中位時(shí)間）后，試驗(yàn)組不良心血管事件的發(fā)生率明顯降低（HR=0.33，95%CI 0.18～0.59，P＜0.001）。針對(duì)LoDoCo研究存在的開(kāi)放標(biāo)簽、對(duì)照組未服用安慰劑、樣本量較少的弊端，Nidorf等［29］又開(kāi)展了隨機(jī)、雙盲的LoDoCo2研究，這項(xiàng)試驗(yàn)招募了5 522例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)分配至秋水仙堿組或安慰劑組，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為28.6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量秋水仙堿可顯著降低穩(wěn)定性冠心病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，啟動(dòng)秋水仙堿治療初期患者即出現(xiàn)獲益，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)獲益更加顯著。然而該藥的高不良反應(yīng)率是其在臨床上廣泛應(yīng)用的重要障礙，因此臨床上需結(jié)合患者情況，充分權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，決定是否啟用秋水仙堿治療［30］。

2.6 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一種改善風(fēng)濕性疾病的藥物，廣泛應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、關(guān)節(jié)炎的患者，也有研究將其用于心血管疾病。它通過(guò)各種方式干擾免疫反應(yīng)，機(jī)制如下［13］：首先，它提供葉酸類(lèi)似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，以減少四氫葉酸的合成，隨后抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而抑制DNA和RNA的產(chǎn)生，具有抗增殖和抑制免疫的作用。此外，四氫葉酸的減少會(huì)導(dǎo)致同型半胱氨酸的減少。同型半胱氨酸可刺激血管平滑肌細(xì)胞中mRNA和CRP的表達(dá)，參與激活炎癥反應(yīng)和促進(jìn)AS的發(fā)生。

研究表明，炎癥是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此甲氨蝶呤可使類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患心血管疾病和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低。在一項(xiàng)對(duì)10項(xiàng)研究的薈萃分析［31］中顯示（評(píng)估甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用），甲氨蝶呤使罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低21%（n=10，95%CI 0.73～0.87，P＜0.001），心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低18%（n=5，95%CI 0.71～0.96，P=0.01）。基于上述研究，CIRT研究［32］試圖確定低劑量甲氨蝶呤在預(yù)防AS事件中的療效。該試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲（甲氨蝶呤的目標(biāo)劑量為每周15～20 mg），在4 786例既往有心肌梗死或多支冠狀動(dòng)脈疾病病史的2型糖尿病或代謝綜合征的患者中進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，甲氨蝶呤并未顯著降低CRP、IL-1β或IL-6水平，甲氨蝶呤也未比安慰劑導(dǎo)致更少的心血管事件。此外，與安慰劑相比，甲氨蝶呤與口腔潰瘍、口腔疼痛、體重減輕、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和癌癥（特別是非基底細(xì)胞皮膚癌）增加相關(guān)。

2.7 其他一些藥物的應(yīng)用研究進(jìn)展

阿那白滯素是一種重組IL-1受體拮抗劑，可阻斷IL-1β與其在T細(xì)胞受體上的結(jié)合。有研究［33］表明，阿那白滯素可抑制AS病變的發(fā)展。二期臨床試驗(yàn)［34］表明，阿那白滯素可有效降低CRP和IL-6水平。吉伏組單抗是一種單克隆抗體，可選擇性地與IL-1β結(jié)合，形成復(fù)合物，阻止IL-1β與其受體結(jié)合，從而阻斷IL-1信號(hào)級(jí)聯(lián)的炎癥反應(yīng)，其在緩解AS進(jìn)展方面顯示出了良好的效果［33］。

冠心病抗炎藥物治療的相關(guān)研究總結(jié)見(jiàn)表1。

3 小結(jié)

抗炎治療是對(duì)百年膽固醇學(xué)說(shuō)的補(bǔ)充而非挑戰(zhàn)。在冠心病的抗炎治療領(lǐng)域，探索才剛剛開(kāi)始。目前研究結(jié)果顯示秋水仙堿、卡那單抗以及VIA-2291在冠心病抗炎治療方面有一定成效，期待未來(lái)尋找到更安全、有效和經(jīng)濟(jì)的冠心病抗炎治療策略，使抗炎治療成為冠心病患者的常規(guī)二級(jí)預(yù)防用藥，從而進(jìn)一步降低冠心病患者的殘余風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突 所有作者均聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 莊文文、杜明亮：收集整理文獻(xiàn)、起草文章；鄭曉群、惠慧：對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱

參考文獻(xiàn)

［1］Ference BA，Ginsberg HN，Graham I，et al.Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease.1.Evidence from genetic，epidemiologic，and clinical studies.A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel［J］.Eur Heart J，2017，38（32）：2459-2472.

［2］Malakar AK，Choudhury D，Halder B，et al.A review on coronary artery disease，its risk factors，and therapeutics［J］.J Cell Physiol，2019，234（10）：16812-16823.

［3］Ridker PM，MacFadyen JG，Thuren T，et al.Residual inflammatory risk associated with interleukin-18 and interleukin-6 after successful interleukin-1β inhibition with canakinumab：further rationale for the development of targeted anti-cytokine therapies for the treatment of atherothrombosis［J］.Eur Heart J，2020，41（23）：2153-2163.

［4］Libby P.Inflammation in atherosclerosis—No longer a theory［J］.Clin Chem，2021，67（1）：131-142.

［5］Ruparelia N，Choudhury R.Inflammation and atherosclerosis：what is on the horizon［J］.Heart，2020，106（1）：80-85.

［6］Boland J，Long C.Update on the inflammatory hypothesis of coronary artery disease［J］.Curr Cardiol Rep，2021，23（2）：6.

［7］Ridker PM，Morrow DA，Rose LM，et al.Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol＜70 mg/dL and C-reactive protein＜2 mg/L：an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45（10）：1644-1648.

［8］Ridker PM，Danielson E，F(xiàn)onseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

［9］ Ridker PM，Bhatt DL，Pradhan AD，et al.Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy：a collaborative analysis of three randomised trials［J］.Lancet，2023，401（10384）：1293-1301.

［10］ Paramel Varghese G，F(xiàn)olkersen L，Strawbridge RJ，et al.NLRP3 inflammasome expression and activation in human atherosclerosis［J］.J Am Heart Assoc，2016，5（5）：e003031.

［11］ Silvis MJM，Demkes EJ，F(xiàn)iolet ATL，et al.Immunomodulation of the NLRP3 inflammasome in atherosclerosis，coronary artery disease，and acute myocardial infarction［J］.J Cardiovasc Transl Res，2021，14（1）：23-34.

［12］ Libby P.Interleukin-1 Beta as a target for atherosclerosis therapy：biological basis of CANTOS and beyond［J］.J Am Coll Cardiol，2017，70（18）：2278-2289.

［13］ Eghtedari B，Roy SK，Budoff MJ.Anti-inflammatory therapeutics and coronary artery disease［J］.Cardiol Rev，2023，31（2）：80-86.

［14］Kaplanski G.Interleukin-18：biological properties and role in disease pathogenesis［J］.Immunol Rev，2018，281（1）：138-153.

［15］Libby P，Tabas I，F(xiàn)redman G，et al.Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes［J］.Circ Res，2014，114（12）：1867-1879.

［16］Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis（IL6R MR） Consortium，Swerdlow DI，Holmes MV，et al.The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease：a mendelian randomisation analysis［J］.Lancet，2012，379（9822）：1214-1224.

［17］Blankenberg S，Tiret L，Bickel C，et al.Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina［J］.Circulation，2002，106（1）：24-30.

［18］Zheng F，Xing S，Gong Z，et al.NLRP3 inflammasomes show high expression in aorta of patients with atherosclerosis［J］.Heart Lung Circ，2013，22（9）：746-750.

［19］Satoh M，Tabuchi T，Itoh T，et al.NLRP3 inflammasome activation in coronary artery disease：results from prospective and randomized study of treatment with atorvastatin or rosuvastatin［J］.Clin Sci（Lond），2014，126（3）：233-241.

［20］ Ridker PM，Everett BM，Thuren T，et al.Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease［J］.N Engl J Med，2017，377（12）：1119-1131.

［21］McInnes IB，Thompson L，Giles JT，et al.Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis：MEASURE，a randomised，placebo-controlled study［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（4）：694-702.

［22］Ridker PM，Devalaraja M，Baeres FMM，et al.IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk（RESCUE）：a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 2 trial［J］.Lancet，2021，397（10289）：2060-2069.

［23］王大震，俞夢(mèng)越.冠心病抗炎治療通路現(xiàn)狀與展望［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2022，43（7）：586-589，599.

［24］Tardif JC，L'allier PL，Ibrahim R，et al.Treatment with 5-lipoxygenase inhibitor VIA-2291 （Atreleuton） in patients with recent acute coronary syndrome［J］.Circ Cardiovasc Imaging，2010，3（3）：298-307.

［25］Almeida SO，Ram RJ，Kinninger A，et al.Effect of 5-lipoxygenase inhibitor，VIA-2291（Atreleuton），on epicardial fat volume in patients with recent acute coronary syndrome［J］.J Cardiovasc Comput Tomogr，2020，14（4）：343-348.

［26］Tardif JC，Kouz S，Waters DD，et al.Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction［J］.N Engl J Med，2019，381（26）：2497-2505.

［27］Bouabdallaoui N，Tardif JC，Waters DD，et al.Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial（COLCOT）［J］.Eur Heart J，2020，41（42）：4092-4099.

［28］Nidorf SM，Eikelboom JW，Budgeon CA，et al.Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61（4）：404-410.

［29］Nidorf SM，F(xiàn)iolet ATL，Eikelboom JW，et al.The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery disease：the LoDoCo2 trial rationale，design，and baseline characteristics［J］.Am Heart J，2019，218：46-56.

［30］DAmario D，Cappetta D，Cappannoli L，et al.Colchicine in ischemic heart disease：the good，the bad and the ugly［J］.Clin Res Cardiol，2021，110（10）：1531-1542.

［31］Micha R，Imamura F，Wyler von Ballmoos M，et al.Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease［J］.Am J Cardiol，2011，108（9）：1362-1370.

［32］Ridker PM，Everett BM，Pradhan A，et al.Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events［J］.N Engl J Med，2019，380（8）：752-762.

［33］Beckers CML，Simpson KR，Griffin KJ，et al.Cre/lox Studies identify resident macrophages as the major source of circulating coagulation factor -A［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37（8）：1494-1502.

［34］Smith HW，Marshall CJ.Regulation of cell signalling by uPAR［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2010，11（1）：23-36.

收稿日期：2023-06-19

共同第一作者：莊文文，杜明亮

通信作者：鄭曉群，E-mail：drxiaoqun@163.com