祁玉珍 徐玉妹 喬明月 金國(guó)珍 劉志忠

目的：分析新型冠狀病毒感染心血管后遺癥患者的臨床特征。

方法：納入2022 年12 月至2023 年8 月因新型冠狀病毒感染后主訴“反復(fù)胸悶、心悸、乏力”而就診于本院心血管內(nèi)科的48 例患者為后遺癥組，同時(shí)期住院擬行外科心臟瓣膜手術(shù)且有新型冠狀病毒感染史的非冠心病患者32 例作為對(duì)照組。分析兩組患者的臨床資料及冠狀動(dòng)脈造影和24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖心率變異性資料。

結(jié)果：后遺癥組和對(duì)照組的性別構(gòu)成比、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。后遺癥組肺部CT 檢查顯示無(wú)炎癥浸潤(rùn)，且白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、D 二聚體、B 型利鈉肽水平均正常。后遺癥組中所有患者心肌肌鈣蛋白I 檢測(cè)為陰性，超聲心動(dòng)圖檢查未發(fā)現(xiàn)局部或整體心肌收縮和舒張功能異常，同時(shí)排除心包積液。后遺癥組中19 例（39.6%）患者經(jīng)肺動(dòng)脈CT 血管造影（CTA）檢查排除肺栓塞。后遺癥組9 例（18.8%）患者接受3T 心臟磁共振釓增強(qiáng)檢查，僅2 例（22.2%） 釓延遲增強(qiáng)（LGE）陽(yáng)性。后遺癥組14 例（29.2%）患者接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，其中12 例（85.7%）存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，對(duì)照組32 例患者接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，其中6 例（18.8%）存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。后遺癥組8 例（16.7%）患者在冠狀動(dòng)脈造影結(jié)束時(shí)接受左肱二頭肌動(dòng)脈造影，其中7 例（87.5%）患者存在肱二頭肌動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象。后遺癥組心率變異性指標(biāo)均較對(duì)照組顯著降低[全部竇性心搏 RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）：（67.20±14.41）ms vs. （93.03±22.19）ms，P＜0.01；相鄰 RR 間期差值的均方根（rMSSD）：（22.33±13.69）ms vs. （41.18±17.52）ms，P＜0.01；相差大于 50 ms 的相鄰 RR 間期總數(shù) 占 RR 間期總數(shù)的百分比（pNN50）：（5.8±4.9）% vs. （8.8±6.8）%，P＜0.05]。

結(jié)論：新型冠狀病毒感染心血管后遺癥患者存在多組織微血管功能障礙和長(zhǎng)期自主神經(jīng)失衡，可能是后遺癥的發(fā)生原因。

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要侵犯人體呼吸系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)以呼吸道癥狀為主。SARSCoV-2 還會(huì)累及心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等系統(tǒng)[1-3]。許多新型冠狀病毒感染患者在急性期過(guò)后呼吸道癥狀消失卻遺留胸悶、心悸、乏力等非特異性心血管癥狀，遷延數(shù)周或數(shù)月不愈，這些心血管癥狀是新型冠狀病毒感染后遺癥（又稱為“長(zhǎng)新冠”）的主要表現(xiàn)之一[4-5]。根據(jù)WHO 2021 年10 月公布的臨床定義，“長(zhǎng)新冠”通常發(fā)生在新型冠狀病毒感染發(fā)病后3 個(gè)月內(nèi)，癥狀至少持續(xù)2 個(gè)月。新型冠狀病毒感染后遺癥的發(fā)病機(jī)制尚不明晰，本研究擬通過(guò)分析新型冠狀病毒感染心血管后遺癥患者的臨床特征來(lái)揭示其潛在的致病原因。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2022 年12 月至2023 年8 月因新型冠狀病毒感染后主訴“反復(fù)胸悶、心悸、乏力”而就診于本院心血管內(nèi)科的48 例患者為后遺癥組。該組患者既往上呼吸道標(biāo)本SARS-CoV-2 核酸或抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性，且無(wú)已知心血管疾病。同時(shí)期住院擬行外科心臟瓣膜手術(shù)且有新型冠狀病毒感染史的非冠心病患者32 例作為對(duì)照組。本研究符合國(guó)家制定的涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)最新修訂的《赫爾辛基宣言 》的要求。

1.2 臨床資料收集

后遺癥組接受的檢查包括血常規(guī)、血沉、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、D 二聚體、心臟生物標(biāo)志物檢測(cè)[包括B 型利鈉肽（BNP）、心肌肌鈣蛋白 I（cTnI）]和24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖，影像學(xué)檢查包括肺部CT、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影、肺動(dòng)脈CT 血管造影（CTA），心臟磁共振成像（3T 心臟磁共振釓增強(qiáng)）。對(duì)照組接受的檢查包括血常規(guī)、凝血功能四項(xiàng)、D 二聚體、cTnI、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影和24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖。

1.3 冠狀動(dòng)脈造影及冠狀動(dòng)脈慢血流定義

經(jīng)橈動(dòng)脈入路行常規(guī)多角度冠狀動(dòng)脈造影，影像以30 幀/s 記錄，并以DICOM 格式保存。冠狀動(dòng)脈慢血流定義：采用Gibson 等[6]的方法計(jì)算3 支主要冠狀動(dòng)脈校正TIMI 血流幀數(shù)（cTFC），平均血流幀數(shù)＞27 幀。

1.4 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查

24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查心率變異性指標(biāo)包括：（1）全部竇性心搏 RR 間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）；（2）相鄰 RR 間期差值的均方根（rMSSD）：（3）相差大于50 ms 的相鄰 RR 間期總數(shù) 占 RR 間期總數(shù)的百分比（pNN50）。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)和北美起搏電生理學(xué)會(huì)發(fā)表的心率變異性指南[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

后遺癥組中男性29 例（60.4%），年齡（39.2±7.3）歲。對(duì)照組中男性21 例（65.6%），年齡（42.6±8.8）歲。兩組的性別構(gòu)成比、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

后遺癥組肺部CT 檢查顯示無(wú)炎癥浸潤(rùn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP、IL-6 水平均正常。后遺癥組BNP 水平在正常范圍，cTnI 檢測(cè)為陰性（低于第99 百分位正常上限），D 二聚體水平處于正常范圍。后遺癥組有19 例（39.6%）患者經(jīng)肺動(dòng)脈CTA 檢查排除肺栓塞。

后遺癥組超聲心動(dòng)圖檢查未發(fā)現(xiàn)局部或整體心肌收縮和舒張功能異常，同時(shí)排除心包積液。后遺癥組9 例（18.8%）患者接受3T 心臟磁共振釓增強(qiáng)檢查，僅2 例（22.2%）釓延遲增強(qiáng)（LGE）陽(yáng)性。圖1 為后遺癥組1 例患者的心臟磁共振成像顯示室間隔LGE 陽(yáng)性。

圖1 后遺癥組患者心臟磁共振成像顯示室間隔釓延遲增強(qiáng)陽(yáng)性（紅色箭頭所指）

后遺癥組中14 例（29.2%）患者接受冠狀動(dòng)脈造影，其中12 例（85.7%）存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，表現(xiàn)為對(duì)比劑充盈延緩（圖2A）和對(duì)比劑清除延遲（圖2B），冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射維拉帕米200 μg 短時(shí)間逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。

圖2 后遺癥組患者冠狀動(dòng)脈造影和左肱二頭肌動(dòng)脈造影圖像

對(duì)照組32 例患者均接受冠狀動(dòng)脈造影，其中6例（18.8%）存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，與后遺癥組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.63，P＜0.001）。

后遺癥組8 例（16.7%）患者在冠狀動(dòng)脈造影結(jié)束時(shí)接受左肱二頭肌動(dòng)脈造影，其中7 例存在慢血流現(xiàn)象（圖2C）。

后遺癥組中，不適當(dāng)竇性心動(dòng)過(guò)速11例（22.9%），短陣房性心動(dòng)過(guò)速8 例（16.7%），頻繁室性早搏13 例（27.1%）。后遺癥組心率變異性指標(biāo)SDNN、rMSSD、pNN50 均較對(duì)照組顯著降低（P均＜0.05，表1）。

表1 后遺癥組與對(duì)照組的心率變異性指標(biāo)比較

3 討論

3.1 心率變異性的臨床意義

心率變異性不僅反映自主神經(jīng)對(duì)心血管的調(diào)控作用，還能夠評(píng)估疾病狀態(tài)下自主神經(jīng)的失衡狀態(tài)。心率變異性還對(duì)心血管疾病的臨床風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值。急性心肌梗死患者心率變異性降低提示預(yù)后不良[8]，糖尿病患者心率變異性降低提示自主神經(jīng)受損。心率變異性最常用的長(zhǎng)時(shí)程指標(biāo)是SDNN，后者反映交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)張力大小，是評(píng)價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)的總體指標(biāo)。rMSSD 及pNN50 反映心率變異性的快變化，是判斷迷走神經(jīng)張力的敏感指標(biāo)。SDNN 則主要反映心率變異性的慢變化，是判斷交感神經(jīng)張力的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，新型冠狀病毒后遺癥患者SDNN、rMSSD 及pNN50 均顯著低于對(duì)照組，提示患者存在自主神經(jīng)損害。

3.2 新型冠狀病毒感染、自主神經(jīng)損害與心臟損傷

既往研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒感染急性期心率變異性降低與預(yù)后不良有關(guān)[9-11]。Mol 等[9]發(fā)現(xiàn)，70 歲及以上新型冠狀病毒感染患者心率變異性增高意味著生存機(jī)會(huì)更大，而心率變異性降低則預(yù)示病情嚴(yán)重和死亡率增加，并建議將心率變異性作為判斷是否需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的指征。仲月霞等[10]針對(duì)火神山醫(yī)院共29 例新型冠狀病毒感染患者的心電學(xué)分析認(rèn)為，急性期rMSSD、pNN50 降低，迷走神經(jīng)功能受損，而且其程度與炎癥水平有關(guān)。新型冠狀病毒感染患者不僅存在迷走神經(jīng)活性減弱，還伴有交感神經(jīng)活性增強(qiáng)。

迷走神經(jīng)是抗炎途徑的一種重要的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑。正常情況下，這種調(diào)節(jié)性抗炎反應(yīng)限制了病毒傳播，對(duì)控制新型冠狀病毒感染至關(guān)重要。相反，當(dāng)迷走神經(jīng)活性減少時(shí)，炎癥反應(yīng)可能會(huì)失控，導(dǎo)致過(guò)度炎癥，即所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴。重癥新型冠狀病毒感染患者存在不受調(diào)控的免疫反應(yīng)，這與參與炎癥調(diào)節(jié)的迷走神經(jīng)活性受損有關(guān)[11]。

本研究結(jié)果顯示，新型冠狀病毒感染心血管后遺癥患者的心率變異性改變沒(méi)有隨病情同步恢復(fù)。新型冠狀病毒感染可以通過(guò)多種途徑引起心臟受損并具有異質(zhì)性。對(duì)死于新型冠狀病毒感染的患者尸檢發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈存在彌漫性微血栓和心肌炎癥[1，3，12-14]。有學(xué)者認(rèn)為，新型冠狀病毒感染康復(fù)患者同樣存在類似病理表現(xiàn)，但可能因?yàn)闆](méi)有臨床癥狀而未被發(fā)現(xiàn)。新型冠狀病毒感染相關(guān)病毒性心肌炎被認(rèn)為是SARS-CoV-2 引發(fā)全身性炎癥性損傷的一部分[12]，不同個(gè)體存在顯著異質(zhì)性，從“非常輕微”到危及生命的“重度”不等。新型冠狀病毒感染引起的心臟表現(xiàn)為局灶性或整體性心肌炎癥、壞死、心室功能不全、心力衰竭和心律失常[13-14]。

有研究認(rèn)為，SARS-CoV-2 引起急性心血管損傷的可能機(jī)制包括：直接侵襲心肌細(xì)胞、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 型（ACE2）受體介導(dǎo)的心臟和血管內(nèi)皮損傷、微血管功能障礙和血栓形成以及細(xì)胞因子釋放綜合征（主要是IL-6 介導(dǎo)）[3,13]。SARS-CoV-2 主要通過(guò)ACE2 受體進(jìn)入心肌細(xì)胞，并過(guò)度產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴直接使心臟受損，發(fā)生心肌炎。病毒包涵體導(dǎo)致炎癥細(xì)胞募集，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞與心肌水腫相關(guān)。心肌水腫、心肌細(xì)胞和結(jié)締組織間質(zhì)壞死是SARS-CoV-2 引發(fā)的病毒性心肌炎的典型表現(xiàn)。SARS-CoV-2 引起細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)也可導(dǎo)致心肌炎。心外膜脂肪與心肌炎有關(guān)[1]，而且心外膜脂肪厚度與新型冠狀病毒感染患者心肌炎癥程度直接相關(guān)。心外膜脂肪作為SARSCoV-2 宿主細(xì)胞并釋放脂肪因子，促進(jìn)心肌炎癥。

3.3 新型冠狀病毒感染心血管后遺癥

目前，新型冠狀病毒感染心血管后遺癥發(fā)生的具體機(jī)制仍不清楚。除了急性炎癥反應(yīng)造成的直接損害外，心臟還可能遭受SARS-CoV-2 的長(zhǎng)期影響[4-5，15-16]。研究認(rèn)為，SARS-CoV-2 的直接作用（如病毒侵襲[15]）、免疫性反應(yīng)和炎癥因子損害（如細(xì)胞因子釋放綜合征）、胃腸道微生物群改變以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）失衡可能在新型冠狀病毒感染后遺癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[16]。

本研究后遺癥組患者處于新型冠狀病毒感染恢復(fù)期，已無(wú)發(fā)熱及呼吸道癥狀，肺部CT 及全身炎癥指標(biāo)細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、CRP、IL-6 水平均正常，排除殘留肺部炎癥和急性炎癥綜合征。D 二聚體水平正常，部分患者肺動(dòng)脈CTA 檢查正常，基本排除肺栓塞。超聲心動(dòng)圖檢查未發(fā)現(xiàn)局部或整體心肌收縮和舒張功能異常，無(wú)明顯心包積液征象，心臟生物標(biāo)志物水平BNP、cTnI 檢測(cè)均為陰性，排除急性心肌損傷。這些臨床資料不支持新型冠狀病毒感染心血管后遺癥患者存在急性炎癥、血栓及明顯的心肌損傷，即它們不是發(fā)生后遺癥的原因。

本研究后遺癥組接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的大部分患者存在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，提示存在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。部分患者同步接受左肱二頭肌動(dòng)脈造影顯示肱二頭肌動(dòng)脈也存在微血管功能障礙。我們認(rèn)為，這種多組織微血管功能障礙極有可能是新型冠狀病毒感染后遺癥的病因。心肌微循環(huán)障礙（合并冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備下降）導(dǎo)致胸悶、胸痛、心悸（繼發(fā)性心律失常所致）；骨骼肌微循環(huán)障礙導(dǎo)致虛弱、乏力；中樞微循環(huán)障礙則可能是失眠、焦慮、嗅覺(jué)異常、自主神經(jīng)失衡等癥狀的原因。推測(cè)新型冠狀病毒感染造成微血管內(nèi)皮損傷、慢性炎癥、微血栓形成是發(fā)生微血管功能障礙的直接原因。

本研究后遺癥組部分患者接受3T 心臟磁共振釓增強(qiáng)檢查，僅2 例存在LGE 陽(yáng)性，這提示病毒性心肌炎愈合后遺留的心肌纖維化。多數(shù)患者出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象而LGE 陰性，提示SARS-CoV-2可能主要影響心肌微循環(huán)而非心肌細(xì)胞和間質(zhì)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒感染后遺癥患者存在多組織微血管功能障礙和長(zhǎng)期自主神經(jīng)失衡，將為臨床探索性治療提供有力依據(jù)。既往研究曾認(rèn)為微血管功能障礙是心肌梗死的原發(fā)因素[17]，過(guò)去3 年新型冠狀病毒感染大流行期間，有學(xué)者也已經(jīng)注意到新型冠狀病毒感染增加心肌梗死等血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)[18]，因此，新型冠狀病毒感染后遺癥患者持續(xù)存在的多組織微血管功能障礙理應(yīng)成為治療靶點(diǎn)，尤其應(yīng)積極治療心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群合并的微血管功能障礙。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突