司倩，毛新奇，李文杰，楊慶宇，葛春麗

奧拉帕利為多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly（ADP-ribose）polymerase inhibitor， PARPi］類藥物，可阻斷PARP 參與的單鏈損傷修復(fù)通路，并通過(guò)抑制基因同源重組缺陷，以“合成致死”的機(jī)制破壞DNA的損傷修復(fù)能力而發(fā)揮抗腫瘤作用［1-2］。奧拉帕利于2014 年12 月19 日在美國(guó)獲批上市，成為全球首個(gè)上市的PARPi，臨床用于既往接受含鉑化療敏感的攜帶胚系或體細(xì)胞乳腺癌易感染基因突變（gBRCAm或sBRCAm）的晚期輸卵管癌、上皮性卵巢癌及原發(fā)性腹膜癌的維持治療［3-6］；2020 年5 月20 日在美國(guó)批準(zhǔn)用于同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療［7］。奧拉帕利的上市后研究顯示其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血、惡心、嘔吐和疲乏等，說(shuō)明書中提及致命的嚴(yán)重肺炎約占1.2%，感染類型未明確提出?；诿绹?guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS） 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)奧拉帕利的不良事件信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘［8］后顯示，臨床需關(guān)注間質(zhì)性肺病等新的不良反應(yīng)，其中間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率約為0.79%［9］，約50%的間質(zhì)性肺炎患者為嚴(yán)重不良反應(yīng)。但目前國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎的相關(guān)案例及診療報(bào)道。本文介紹臨床藥師參與1 例前列腺癌患者應(yīng)用奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎的診療經(jīng)過(guò)，從藥學(xué)角度為奧拉帕利的用藥監(jiān)護(hù)及抗腫瘤治療方案調(diào)整提供參考。

1 病例資料

患者男性，61 歲，身高172cm，體重63kg，卡諾夫斯凱計(jì)分（Karnofsky performance status，KPS）90 分，因“確診前列腺癌1 年余，咳嗽、咳痰半月余”入院。既往有高血壓病史6 年，目前給藥硝苯地平緩釋片治療，血壓控制良好；冠心病病史1 年余，現(xiàn)口服阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片治療。前列腺癌治療方案依次為：藥物去勢(shì)、手術(shù)去勢(shì)、比卡魯胺片治療2 個(gè)月、醋酸阿比特龍片+醋酸潑尼松片治療2 個(gè)月、多西他賽注射液+氟他胺片治療3 個(gè)月、多西他賽注射液?jiǎn)嗡幹委? 個(gè)月。因應(yīng)用多西他賽注射液期間出現(xiàn)嚴(yán)重貧血，且基因檢測(cè)結(jié)果顯示BRCA2突變，因此治療方案更換為奧拉帕利片300mg，bid治療，使用期間定期復(fù)查腫瘤占位，結(jié)果顯示較前縮小，前列腺特異性抗原（prostatespecific antigen，PSA）、游離前列腺特異抗原（free prostate-specific antigen，fPSA）水平較前明顯下降。本次因咳嗽伴發(fā)熱入院。

患者入院時(shí)咳嗽、咳白痰，體溫最高達(dá)37.4℃。入院查體顯示：雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，其他無(wú)陽(yáng)性體征。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.29×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.57×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.36×1012/L，血紅蛋白78g/L，血小板計(jì)數(shù)116×109/L。降鈣素原0.093ng/ml。入院第2 日，胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）示：雙肺支氣管炎伴左肺上葉舌段炎性改變，較前新發(fā)；雙肺慢性支氣管炎、肺氣腫、散在肺大泡。經(jīng)驗(yàn)性給予鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066291，規(guī)格100ml： 左氧氟沙星0.3g 與氯化鈉0.9g）0.6g，qd治療，入院第5 日憋喘嚴(yán)重，血氧飽和度98.5%，復(fù)查胸部CT 顯示雙肺支氣管炎較前無(wú)變化。邀請(qǐng)呼吸科專家會(huì)診后調(diào)整為注射用美羅培南［珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113179，規(guī)格0.5g（按C17H25N3O5S 計(jì)）］1g，q8h 抗感染治療。入院第8 日，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.2℃，伴胸悶、憋喘。血?dú)夥治鲲@示：酸堿度7.53，二氧化碳分壓26.4mmHg，氧分壓57mmHg，乳酸2.80mmol/L，提示低氧血癥。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（3.45×109/L）在正常范圍，紅細(xì)胞沉降率（43.0mm/h）及C 反應(yīng)蛋白（44.52mg/L）略高。胸部CT 顯示雙肺支氣管炎較前范圍擴(kuò)大、增多，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整抗菌藥物為：注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉［輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格1.5g（C25H27N9O8S21.0g 與 C8H11NO5S 0.5g）］3g，q12h；注射用鹽酸萬(wàn)古霉素［浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084268，規(guī)格0.5g（50萬(wàn)單位）（按C66H75Cl2N9O24計(jì)）］0.5g，q8h；氟康唑氯化鈉注射液（FAREVA AMBOISE，注冊(cè)證號(hào)H20181194，規(guī)格100ml：氟康唑0.2g 與氯化鈉0.9g）0.2g，qd。并對(duì)癥給予舒張氣道、減輕氣道反應(yīng)治療。入院第9～14 日，患者體溫在37.0℃～37.5℃范圍內(nèi)波動(dòng)，第14 日復(fù)查血常規(guī)及降鈣素原均在正常范圍內(nèi)，體溫最高達(dá)38.2℃，仍有憋喘癥狀，遂邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診調(diào)整治療方案。

臨床藥師考慮患者全身感染癥狀不重，建議：停用所有抗菌藥物，并行血二代測(cè)序（nextgeneration sequencing，NGS） 檢測(cè)明確病原菌，必要時(shí)根據(jù)病原學(xué)調(diào)整抗菌藥物；行相關(guān)檢查排除血液病、風(fēng)濕類疾病等；同時(shí)不排除奧拉帕利引發(fā)的間質(zhì)性肺炎，建議停用奧拉帕利，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170197，規(guī)格40mg）40mg 治療至少2 周。醫(yī)生采納上述建議，入院第17 日患者咳嗽及憋喘癥狀減輕，近3 日未再發(fā)熱，復(fù)查胸部CT 提示：雙肺多發(fā)炎性病變，但較前明顯減少；雙肺間質(zhì)性炎性改變及機(jī)化性改變。該結(jié)果證實(shí)了臨床藥師關(guān)于奧利帕利致間質(zhì)性肺炎的判斷。入院第22 日NGS 結(jié)果回示陰性，1,3-β-D 葡聚糖（glucan，G）試驗(yàn)和半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）試驗(yàn)陰性，血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)均在正常范圍，復(fù)查胸部CT 較前無(wú)明顯變化。醫(yī)生考慮肺部感染減輕，為避免腫瘤進(jìn)展，予以停用糖皮質(zhì)激素，并繼續(xù)奧拉帕利片（AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20180049，規(guī)格150mg）300mg，bid治療。入院第24 日患者體溫最高為38.1℃，伴有憋喘，再次停用奧拉帕利片，啟用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，qd治療。

入院第28 日復(fù)查胸部CT 示雙肺多發(fā)間質(zhì)性病變，范圍較前縮小。醫(yī)生欲停用糖皮質(zhì)激素治療，并調(diào)整抗腫瘤方案。再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議：糖皮質(zhì)激素已使用14 天，患者癥狀好轉(zhuǎn)，可緩慢停用（5～7 天減量至0）；憋喘癥狀消失后繼續(xù)抗腫瘤治療，可將奧拉帕利劑量下調(diào)為300mg早上服用、150mg 晚上服用，或換用多西他賽治療。入院第36 日，患者復(fù)查胸部CT 提示肺部影像學(xué)明顯好轉(zhuǎn)。第37 日醫(yī)生給予換用奧拉帕利片300mg早上服用、150mg 晚上服用治療，治療15 天未出現(xiàn)明顯不適，遂予以出院?；颊咦≡浩陂g胸部CT檢查結(jié)果見(jiàn)圖1，住院期間檢查/檢驗(yàn)結(jié)果和治療方案調(diào)整見(jiàn)表1。

圖1 患者住院期間胸部CT 檢查結(jié)果

2 討論

2.1 奧拉帕利和間質(zhì)性肺炎的關(guān)聯(lián)性

發(fā)熱的原因有很多，臨床上大致分為感染性和非感染性兩大類，其中以感染性更為多見(jiàn)，常見(jiàn)于各種病原體感染；非感染性發(fā)熱常見(jiàn)于腫瘤、風(fēng)濕性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變及藥物引起的發(fā)熱等。臨床藥師會(huì)診時(shí)發(fā)現(xiàn)：該患者發(fā)熱、憋喘伴低氧血癥，但血常規(guī)及感染指標(biāo)基本正常，不考慮嚴(yán)重感染；腫瘤復(fù)查穩(wěn)定，全身無(wú)皮疹，無(wú)肌肉骨骼酸痛等，排除風(fēng)濕性疾病引起的發(fā)熱。查閱文獻(xiàn)后，臨床藥師考慮雖然肺部影像學(xué)未見(jiàn)間質(zhì)性改變，但結(jié)合患者癥狀及感染指標(biāo)等，不排除為奧拉帕利引起的間質(zhì)性肺炎。醫(yī)生采納臨床藥師建議，在停用奧拉帕利并給予糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后第3 天，復(fù)查胸部CT 提示雙肺間質(zhì)性改變，同時(shí)NGS 檢測(cè)陰性，證實(shí)了藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎。

間質(zhì)性肺炎的臨床表現(xiàn)主要為活動(dòng)性呼吸困難、胸部CT 示雙肺磨玻璃樣影、肺彌散功能降低和低氧血癥等［10］。研究表明，前列腺癌患者使用奧拉帕利期間肺炎的發(fā)生率約為0.79%～2.00%［9，11］，間質(zhì)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間約為81 天，87%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后6 個(gè)月內(nèi)［9，12］，一般停藥后癥狀逐漸緩解。該患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎癥狀的時(shí)間為用藥后106 天，與國(guó)外報(bào)道基本一致［9，12］?；颊咧匦聠⒂脢W拉帕利300mg，bid后再次出現(xiàn)發(fā)熱和憋喘癥狀，使用Naranjo 因果關(guān)系評(píng)估量表［13］進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，本例患者得分為10 分（表2），因此認(rèn)為患者出現(xiàn)發(fā)熱和憋喘癥狀為奧拉帕利導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎。

表2 奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎的Naranjo 因果關(guān)系評(píng)估結(jié)果

2.2 奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生機(jī)制

奧拉帕利為PARPi，可通過(guò)作用于PARP-1和PARP-2 抑制DNA 損傷修復(fù)，BRCA缺陷腫瘤細(xì)胞的DNA 因無(wú)法進(jìn)行HRR 而轉(zhuǎn)化成致死性雙鏈斷裂，從而被殺傷。PARP-1 和PARP-2 在肺中表達(dá)水平高，目前其導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的機(jī)制尚不清楚。但有研究表明［14-15］，PARP 與氣道高反應(yīng)和氣道重塑有關(guān)，而PARPi 可能通過(guò)改變機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性而減輕慢性肺部炎癥。

一旦出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎癥狀，需立即中斷奧拉帕利治療。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用不良反應(yīng)事件術(shù)語(yǔ)第5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0，CTCAE v5.0）［16］，該患者出現(xiàn)有癥狀的、需要治療干預(yù)的肺炎，應(yīng)分級(jí)為G2 級(jí)。根據(jù)《抗腫瘤藥物相關(guān)間質(zhì)性肺病診治專家共識(shí)》［17］，出現(xiàn)G2 級(jí)間質(zhì)性肺炎需暫停藥物治療，直至不良反應(yīng)降為G1 級(jí)以下方可再次使用；需同時(shí)配合激素（潑尼松龍0.5～1mg/kg）或等效藥物治療，持續(xù)2～4 周癥狀恢復(fù)后緩慢減量。因此臨床藥師建議患者停用奧拉帕利片，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg 對(duì)癥治療，該患者使用激素治療14 天后癥狀緩解。

2.3 奧拉帕利劑量個(gè)體化調(diào)整建議

奧拉帕利的劑量可能影響非感染性肺炎的發(fā)生率，日劑量＜600mg 時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于600mg/天［9］。結(jié)合奧拉帕利說(shuō)明書中的劑量調(diào)整原則，初次出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)建議停藥，不良反應(yīng)緩解或癥狀恢復(fù)后方可重新啟用［18］，且劑量建議調(diào)整為250mg，bid；若患者再次出現(xiàn)G2 級(jí)及以上不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用奧拉帕利。臨床藥師考慮患者不良反應(yīng)癥狀，結(jié)合小規(guī)格奧拉帕利及相關(guān)醫(yī)保政策等經(jīng)濟(jì)性因素，建議患者在體溫控制、呼吸道癥狀緩解后將奧拉帕利的劑量調(diào)整為300mg 早上服用、150mg 晚上服用，該患者減量應(yīng)用后未出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，可以繼續(xù)使用。

2.4 奧拉帕利相關(guān)藥學(xué)監(jiān)護(hù)

奧拉帕利常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)為貧血、惡心、疲乏等，在使用過(guò)程中需監(jiān)護(hù)可能出現(xiàn)的癥狀，必要時(shí)予以對(duì)癥處理。奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎雖不常見(jiàn)，但一旦出現(xiàn)則應(yīng)予以糖皮質(zhì)激素治療，且在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間需注意監(jiān)測(cè)患者消化道反應(yīng)、電解質(zhì)及血糖水平、骨質(zhì)疏松等。若癥狀緩解，需緩慢減量以減少反跳現(xiàn)象。

奧拉帕利經(jīng)CYP3A4 酶代謝， 因此其與CYP3A4 酶抑制劑聯(lián)用時(shí)需注意調(diào)整劑量。氟康唑?yàn)镃YP3A4 酶中度抑制劑，與奧拉帕利合用可能導(dǎo)致后者血藥濃度升高從而提高不良反應(yīng)的發(fā)生率或嚴(yán)重程度［19］，故應(yīng)盡量避免合用。本例患者雖未進(jìn)行奧拉帕利血藥濃度監(jiān)測(cè)，但同時(shí)使用氟康唑存在導(dǎo)致奧拉帕利的血藥濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)臨床藥師告知患者服藥期間不要食用影響奧拉帕利血藥濃度的葡萄柚和圣約翰草等食物和（或）藥物?；颊邷p量服用奧拉帕利后未再出現(xiàn)明顯不適。

3 小結(jié)

奧拉帕利致間質(zhì)性肺炎伴發(fā)熱的發(fā)生率較低但癥狀較重，一般發(fā)生在用藥后6 個(gè)月內(nèi)，但目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，在臨床診療時(shí)可能會(huì)忽略抗腫瘤藥物治療的相關(guān)性。臨床應(yīng)用奧拉帕利的過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)護(hù)患者在用藥期間是否有呼吸道癥狀。由于間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率可能與奧拉帕利的劑量相關(guān)，治療過(guò)程中盡量避免與可升高奧拉帕利血藥濃度的藥物合用，有條件者建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。一旦出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎，應(yīng)及時(shí)停藥，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素足療程的對(duì)癥處理。