尹莎莎 戴月如 修瑜 魏取好

摘要：目的 明確臨床分離的金黃色葡萄球菌（SA）中毒力和耐藥基因的分布及其與臨床常用抗菌藥物耐藥性的關系。方法收集2016年1月至2022年2月非重復分離自分泌物、血液臨床標本中的158株SA，采用Vitek2 Compact或Phoenix 100全自動微生物分析儀進行細菌鑒定和藥敏分析。PCR篩查SA毒力基因（hla、nuc、coa、pvl、sea、seb、eta、etb、tst）和耐藥基因（mecA、mecC、aac（A）-aph（D）、aph（3'）-IIIa），并分析其與臨床常用抗菌藥物耐藥性之間的關系。結(jié)果 臨床科室中檢出SA較多的是普通骨科（67/158，42. 4%）和普通外科（29/158，18.4%）。158株SA均攜帶hla和nuc。59株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）中毒力基因seb檢出率高于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA），而MSSA中毒力基因coa檢出率高于MRSA（P＜0. 05）。coa+菌株對苯唑青霉素的耐藥率低于coa-菌株，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復方磺胺甲惡唑的耐藥率高于coa-菌株；pvl+菌株對紅霉素、克林霉素的耐藥率高于pvl-的菌株；sea+菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高于sea-菌株；seb+菌株對苯唑青霉素的耐藥率高于seb-的菌株（P＜0.05）。aph（3'）-IIIa+菌株對苯唑青霉素、紅霉素、克林霉素、四環(huán)素的耐藥率高于aph（3'）-IIIa-菌株；aac（A）-aph（D）+菌株對環(huán)丙沙星、紅霉素、利福平、慶大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、四環(huán)素、復方磺胺甲惡唑的耐藥率高于aac（A）-aph（D）-菌株（P＜0.05）。結(jié)論 臨床分離金黃色葡萄球菌中MRSA檢出率較高，毒力基因及氨基糖苷類耐藥基因攜帶與細菌的耐藥性相關，臨床應合理用藥并加強監(jiān)測，以減緩和控制耐藥金黃色葡萄球菌尤其是MRSA的播散。

關鍵詞：金黃色葡萄球菌；毒力基因；耐藥基因；耐藥性

中圖分類號：R978. 1文獻標志碼：A

Distribution of virulence and drug resistance genes and correlation analysis of antimicrobial resistance in Staphylococcus aureus

Abstract Objective To clarify the distribution of virulence and drug resistance genes of Staphylococcus aureus isolated from clinic and its relationship with antimicrobial resistance of common antibiotics. Methods From January 2016 to February 2022， 158 isolates of Staphylococcus aureus were collected without repetition from clinical samples of secretions and blood. Vitek2 Compact or Phoenix 100 automatic microbiological analyzer was used for bacterial identification and antimicrobial susceptibility analysis. PCR was used to detect virulence （hla、nuc、coa、pvl、sea、seb、eta、etb、tst） and drug resistance genes （mecA、mecC、aac（A）-aph（D）、aph（3'）-IIIa） of Staphylococcus aureus and analyze their relationship with bacterial antimicrobial resistance. Results In clinical departments， Staphylococcus aureus was detected more frequently in general orthopedics （67/158， 42. 4%） and general surgery （29/158， 18.4%） . All 158 strains of Staphylococcus aureus carried hla and nuc. The detection rate of virulence gene seb in 59 strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus （MRSA） was higher than that of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus （MSSA） ， while the detection rate of virulence gene coa in MSSA was higher than that of MRSA （P＜0.05） . The resistance rate of coa+ strains to oxacillin was lower than that of coa- strains， and the resistance rate to ciprofloxacin， levofloxacin， sulfamethoxazole/trimethoprim was higher than that of coa- strains. The resistance rate of pvl+ strains to erythromycin and clindamycin was higher than that of pvl- strains. The resistance rate of sea+ strains to ciprofloxacin and levofloxacin was higher than that of sea- strains. The resistance rate of seb+ strains to oxacillin was higher than that of seb- strains（P＜0.05）. The resistance rate of aph（3'）-IIIa+ strains to oxacillin， erythromycin， clindamycin and tetracycline was higher than that of aph（3'）-IIIa- strains. The resistance rate of aac（A）-aph（D）+ strains to ciprofloxacin， erythromycin， rifampicin， gentamicin， levofloxacin， clindamycin， tetracycline， sulfamethoxazole/trimethoprim was higher than that of aac（A）-aph（D）- strains （P＜0.05）. Conclusion The detection rate of MRSA in clinical isolates was high， and virulence genes and aminoglycoside resistance genes are related to bacterial antimicrobial resistance. Clinical rational drug use and strengthened monitoring should be conducted to slow down and control the spread of drug-resistant Staphylococcus aureus， especially MRSA.

Key words Staphylococcus aureus; Virulence genes; Drug resistance genes; Antimicrobial resistance

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）是一種條件致病菌，大約30%的人群常年攜帶SA[1]。在免疫力低下人群或住院患者中，定植攜帶SA會大大增加機體感染的風險。Kourtis等[2]研究表明，2017年美國發(fā)生了近20000例由SA引起的相關感染死亡。而據(jù)中國CHINET監(jiān)測網(wǎng)顯示（http：//www. chinets.com），SA在革蘭陽性球菌中最為多見。SA可分泌多種毒力因子[3]，如溶血素、殺白細胞毒素、腸毒素、血漿凝固酶等，其毒力因子的表達存在復雜的網(wǎng)絡調(diào)控機制，網(wǎng)絡調(diào)節(jié)下的SA能夠迅速適應機體不斷變化的條件，調(diào)控表達各毒力因子引起機體感染，導致機體疾病呈現(xiàn)多樣性。

SA分為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitive Staphylococcus aureus，MSSA）。MRSA自1961年出現(xiàn)至今，是引起院內(nèi)交叉感染的重要病原菌[3]。與MSSA引起的感染相比，MRSA感染伴有高死亡率、高發(fā)病率和住院時間延長等特點，因此臨床上更傾向于密切監(jiān)測由MRSA引起的感染。本研究通過對臨床分離的SA毒力和耐藥基因分布情況及其與常用抗菌藥物耐藥性之間的關系進行探討，了解SA的相關耐藥機制及播散趨勢，為臨床抗感染治療及防止院內(nèi)交叉感染提供合理依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集2016年1月至2022年2月上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院非重復分離自分泌物、血液臨床標本中的158株SA，其中150株分離自分泌物、8株分離自血液。大腸埃希菌DH5α為本室保存[4]。

1. 2 主要試劑和儀器

ABI Verti型PCR儀為美國Applied Biosystems公司產(chǎn)品；Syngene·GBOXEF2型凝膠成像儀為英國基因公司產(chǎn)品；胰蛋白胨和酵母提取物為英國Oxoid公司產(chǎn)品；Ezup柱式細菌基因組DNA抽提試劑盒、溶葡球菌酶、純水（HPLC級）購自生工生物工程（上海）股份有限公司；rTaq Premix和DNA Marker（DL2000、1kb DNA Ladders）購自寶日醫(yī)生物技術(shù)（北京）有限公司；核苷酸引物合成及DNA測序由生工生物工程（上海）股份有限公司完成，引物序列如表1所示。

1. 3 細菌鑒定與藥敏試驗

采用法國Bio-Merieux公司生產(chǎn)的Vitek2 Compact或美國BD公司Phoenix 100全自動微生物分析儀進行細菌鑒定和藥敏分析，按美國臨床和實驗室標準協(xié)會（Clinical and Loboratory Standards Institute，CLSI）2021年版標準判斷結(jié)果。所有菌株-20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1. 4 細菌基因組DNA的提取

將臨床分離菌株單克隆菌落接種于LB液體培養(yǎng)基中，置于37 ℃恒溫搖床200 r/min過夜培養(yǎng)，取

1 mL菌液室溫13000 r/min離心1 min，棄上清，收集菌體沉淀，按Ezup柱式細菌基因組DNA抽提試劑盒說明書進行基因組DNA提?。毦呀鈺r加入2 μL濃度為2 mg/mL溶葡球菌酶），最后加入預熱至65 ℃的純水（HPLC級）洗脫后置于-20 ℃凍存?zhèn)溆谩?/p>

1. 5 毒力和耐藥基因篩查

以抽提的基因組DNA為模板，使用表1中的引物分別篩查α-溶血素基因（hla）、耐熱核酸酶基因（nuc）、血漿凝固酶基因（coa）、殺白細胞素基因（pvl）、腸毒素基因（sea和seb）、表皮剝脫毒素基因（eta和etb）、中毒休克綜合征毒素基因（tst）、耐甲氧西林相關基因（mecA和mecC）、氨基糖苷類耐藥基因（aph（3'）-IIIa和aac（A）-aph（D））。PCR擴增反應體系如下：模板（52 ng/μL）1 μL、rTaq Premix 10 μL、正反向引物各0.4 μL、純水（HPLC級）8.2 μL，總體積

20 μL。以大腸埃希菌DH5α基因組和純水（HPLC級）作陰性對照和空白對照。PCR擴增產(chǎn)物經(jīng)0.8%瓊脂糖凝膠電泳后，于凝膠成像系統(tǒng)拍照分析，在目的片段相應大小位置且出現(xiàn)明顯單條帶者為陽性，挑取部分目的條帶送生工生物工程（上海）股份有限公司進行測序驗證。

1. 6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行統(tǒng)計分析，以P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2. 1 標本來源和臨床分布

158株SA主要分離自普通骨科（67/158，42.4%）和普通外科（29/158，18.4%）。158株SA中共檢出59株MRSA（37.3%）、99株MSSA（62.7%）（表2）。

2.2 毒力和耐藥基因檢出情況

158株SA均攜帶毒力基因hla和nuc。coa、seb、mecA檢出率較高（>20.0%），pvl、sea、eta、tst、aph（3'）-IIIa、aac（A）-aph（D）檢出率較低（<20.0%）。所有菌株均不攜帶etb和mecC（表3）。部分基因擴增產(chǎn)物電泳結(jié)果見圖1。

59株MRSA中有55株攜帶mecA基因。MRSA中毒力基因seb檢出率高于MSSA，而MSSA中毒力基因coa檢出率高于MRSA（P＜0.05）。MRSA中氨基糖苷類耐藥基因aph（3'）-IIIa檢出率高于MSSA（P＜0.05）（表3）。部分基因擴增產(chǎn)物電泳結(jié)果見圖1。

2. 3 抗菌藥物耐藥情況

59株MRSA均對苯唑青霉素耐藥，對青霉素、紅霉素、克林霉素耐藥率較高（>40.0%），對環(huán)丙沙星、利福平、慶大霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、復方磺胺甲惡唑耐藥率較低（<20.0%）（表4）。99株MSSA對青霉素、紅霉素耐藥率較高（>40.0%），對環(huán)丙沙星、利福平、慶大霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、復方磺胺甲惡唑耐藥率較低（<20.0%）（表4）。暫未檢出對奎奴普汀-達福普汀、萬古霉素、替加環(huán)素、利奈唑胺、呋喃妥因耐藥的菌株。

2.4 毒力基因分布與耐藥性之間的關系

攜帶coa的菌株對苯唑青霉素的耐藥率低于未攜帶coa的菌株（P＜0.05）；攜帶coa的菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復方磺胺甲惡唑的耐藥率高于未攜帶coa的菌株（P＜0.05）；攜帶pvl的菌株對紅霉素、克林霉素的耐藥率高于未攜帶pvl的菌株（P＜0.05）；攜帶sea的菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高于未攜帶sea的菌株（P＜0.05）；攜帶seb的菌株對苯唑青霉素的耐藥率高于未攜帶seb的菌株（P＜0.05）（表5）。

2. 5 耐藥基因分布與耐藥性之間的關系

攜帶aph（3'）-IIIa的菌株對苯唑青霉素、紅霉素、克林霉素、四環(huán)素的耐藥率高于未攜帶aph（3'）-IIIa的菌株（P＜0.05）；攜帶aac（A）-aph（D）的菌株對環(huán)丙沙星、紅霉素、利福平、慶大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、四環(huán)素、復方磺胺甲惡唑的耐藥率高于未攜帶aac（A）-aph（D）的菌株（P＜0.05）（表6）。

3 討論

金黃色葡萄球菌具有快速傳播能力和很強的致病性，同時也是引起院內(nèi)交叉感染、產(chǎn)生多重耐藥性的重要病原菌，正嚴重影響全球醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)。MRSA具有高致病率、廣譜耐藥性等特點，嚴重威脅人群健康，臨床治療相關感染難度極大，因此在醫(yī)學界備受關注。158株金黃色葡萄球菌以普通骨科（42.4%）和普通外科（18.4%）為主（表2），可能是由于這兩個科室收治的患者多具有開放性創(chuàng)口或臨床常易對患者進行侵入性操作，增大了金黃色葡萄球菌感染患者的可能性。臨床常采用苯唑青霉素或頭孢西丁預測MRSA，在本研究中共鑒定出59株MRSA（37.3%），高于中國健康人群檢出率（13.9%）[13]，

提示本院應加強MRSA感染監(jiān)測，以防院內(nèi)爆發(fā)感染。在本研究中，部分MRSA菌株未檢出mecA基因（6.8%），這可能是由于金黃色葡萄球菌在低溫儲存期間丟失了mecA基因[14]。

與丁新玲等[15]研究結(jié)果一致，金黃色葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素的耐藥率較高（表4），相比之下，金黃色葡萄球菌對利福平、慶大霉素、復方磺胺甲惡唑耐藥率較低（表4），提示臨床可傾向于選擇這些抗菌藥物治療相關感染。本研究中MRSA和MSSA對青霉素耐藥率都非常高（>84.0%），這可能是由于青霉素常被首選用于治療葡萄球菌感染，在菌體中建立了穩(wěn)定的耐藥性，菌體內(nèi)含有由blaZ基因編碼的青霉素酶，可以水解青霉素[3]。與MSSA相比，MRSA對環(huán)丙沙星、紅霉素、利福平、慶大霉素、左氧氟沙星、克林霉素、四環(huán)素耐藥率高，但差異無統(tǒng)計學意義，這與周密等[16]研究結(jié)果不同，主要原因可能在于各醫(yī)院用藥習慣、感染管控措施、收治患者種類等不同而引起MRSA耐藥情況具有較大的地域差異性。萬古霉素常被作為治療MRSA感染的最后防線[17]，但由于其使用量的增加，某些地區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA），而在本研究中并未檢出VRSA，同時也未檢出對奎奴普汀-達福普汀、替加環(huán)素、利奈唑胺、呋喃妥因耐藥的菌株，這與國內(nèi)大多數(shù)學者研究結(jié)果一致[18-20]，表明這些抗菌藥物或?qū)⒊蔀榭刂聘腥镜挠行幬铩?/p>

金黃色葡萄球菌之所以能夠?qū)е聡乐氐母腥拘约膊?，與其攜帶的許多毒力基因有密切關系。α-溶血素是金黃色葡萄球菌最重要的毒素，由hla基因編碼，有研究表明，絕大多數(shù)金黃色葡萄球菌菌株攜帶hla[21]。由nuc基因編碼的耐熱核酸酶，能迅速分解核酸，促進病原菌存活[1]。與李靜等[22]研究結(jié)果一致，本研究中所有的金黃色葡萄球菌均攜帶毒力基因hla和nuc。一般認為血漿凝固酶基因coa陽性的金黃色葡萄球菌致病能力更強[23]，但在本研究中，coa在MSSA組的檢出率顯著高于MRSA組（表3），表明MSSA可能更傾向于攜帶coa，這在一定程度上提高了MSSA的致病性，提示臨床上要加強重視由MSSA引起的相關感染。金黃色葡萄球菌腸毒素是引起食物中毒的首要原因，與楊慶文等[24]研究結(jié)果（1.54%）相比，本研究中腸毒素基因seb檢出率升高了19.96%，而且在本研究中seb檢出率比sea高（表3），這可能是由于食源性疾病及不同地區(qū)醫(yī)院腸毒素基因構(gòu)成不同導致的。在本研究中，coa+菌株或sea+菌株對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高于coa-菌株或sea-菌株（表5），這可能與菌株內(nèi)藥物結(jié)構(gòu)決定區(qū)的靶位（DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶）突變或細菌分泌氟喹諾酮類藥物外排的染色體編碼蛋白過量有關[3]。coa+菌株對復方磺胺甲惡唑的耐藥率高于coa-菌株（表5），這可能與菌體內(nèi)二氫葉酸還原酶（DHFR）的合成或編碼的DHFR蛋白中的氨基酸替換有關[3]。seb+菌株對苯唑青霉素的耐藥率高于seb-的菌株（表5），這可能與菌株內(nèi)合成了新的青霉素結(jié)合蛋白（PBP）或菌體分泌一些胞外酶降解藥物有關[3]。殺白細胞毒素主要靶向白細胞，在皮膚感染中起重要作用[25]。與Cavalcante等[25]研究結(jié)果相比，本研究中pvl的檢出率較低（表3），這可能是由于Cavalcante等[25]的研究標本主要分離自皮膚損傷處。pvl+菌株對紅霉素、克林霉素的耐藥率高于pvl-的菌株（表5），這可能是由編碼核糖體蛋白的染色體基因突變和抗菌藥物靶點甲基化修飾共同造成的[3]。

氨基糖苷類抗菌藥物在抗葡萄球菌治療中起重要作用，本研究共檢測了2種氨基糖苷類耐藥基因，即aph（3'）-IIIa和aac（A）-aph（D），與Zhang等[26]研究結(jié)果相比，aac（A）-aph（D）的檢出率較低（表3）。在本研究中，aph（3'）-IIIa+菌株或aac（A）-aph（D）+菌株對多種抗菌藥物的耐藥率均高于aph（3'）-IIIa-菌株或aac（A）-aph（D）-菌株（表6），這可能是由于致病菌通過水平基因轉(zhuǎn)移獲得氨基糖苷修飾酶耐藥基因[27]，并與其他抗性基因一起轉(zhuǎn)移到質(zhì)粒、整合子、轉(zhuǎn)座元件上，而由aph（3'）-IIIa編碼的磷酸轉(zhuǎn)移酶或aac（A）-aph（D）編碼的?；D(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶能夠修飾藥物分子[3]，從而呈現(xiàn)出對多種抗菌藥物耐藥。

綜上所述，臨床分離金黃色葡萄球菌中MRSA檢出率較高，毒力基因和氨基糖苷類耐藥基因與細菌的耐藥性相關，臨床應合理用藥并加強監(jiān)測，以減緩和控制耐藥金黃色葡萄球菌尤其是MRSA的播散。

參 考 文 獻

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