陳艷紅,解洪榮,陳麗芳,張小梅,邊文菲,陳麗

神經元核內包涵體病(NIID)是一種緩慢進展的罕見神經系統(tǒng)退行性疾病[1-2],起病形式多樣,臨床異質性高,誤診率高。以周圍神經病變?yōu)橹饕硇偷腘IID臨床罕見,現(xiàn)報道1例以進行性雙下肢無力伴肌肉萎縮等周圍神經病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的NIID患者如下。

1 病例患者,男性,34歲,因“進行性雙下肢無力兩年余”于2022年8月10日入院。患者2020年5月開始無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力,可獨立行走,但行走后癥狀加重,休息后能稍緩解。2020年7月至外院就診,完善脊柱全長+頭顱MRI平掃示C2-3、C3-4、C4-5、L4-5向后輕度突出,頭顱未見明顯異常;EMG示上下肢周圍神經受損(運動+感覺,軸索損害伴脫髓鞘),考慮為周圍神經病。予抗氧化(艾地苯醌片)、營養(yǎng)神經(甲鈷胺分散片、維生素B1片、左卡尼汀口服液)等對癥支持治療后,癥狀無明顯好轉,出院?；颊唠p下肢無力進行性加重,短距離行走后即需休息,爬梯困難,不能完成蹲起動作,為進一步診治來我院就診,擬診“肌無力”收住入院。病程中患者無眼瞼下垂、視物模糊、視物成雙,無咀嚼、吞咽困難,無飲水嗆咳,無呼吸費力,無頭暈頭痛,無肢體麻木、抽搐,無惡心嘔吐,無畏寒發(fā)熱,無寒戰(zhàn),無胸悶胸痛,無心悸氣促,無腹痛腹瀉?；颊呒韧】?無不良嗜好,否認家族遺傳病史。入院查體:四肢肌張力正常,雙下肢肌力Ⅳ-級,余肢體肌力Ⅴ級,雙上肢可見骨間肌、小魚際肌萎縮,雙下肢腓腸肌萎縮,四肢針刺覺對稱存在,深感覺存在,雙上肢腱反射(+),雙下肢腱反射未引出,雙側Babinski征(-)。雙側指鼻試驗(-),雙側跟-膝-脛試驗(-),閉目難立征(-),直線行走試驗(-)。余未見明顯異常。輔助檢查:肌酸激酶1252 U/L;尿隱血();血清抗神經節(jié)苷脂抗體、血尿M蛋白、血IgG4和血管內皮生長因子均無異常;腰穿CSF檢查未見異常。MMSE(30分)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分(28分)正常。EMG示上下肢周圍神經受損(運動+感覺,軸索損害伴脫髓鞘)。體感誘發(fā)電位未見明顯異常。胸部CT示右上肺繼發(fā)性肺結核(部分纖維化、鈣化),右上肺尖段胸膜下局限性氣腫;腹部彩超提示脂肪肝、右肝囊腫、膽囊息肉樣病變、膽囊炎、右腎囊腫。頭顱增強掃描+腦組織波譜分析未見明顯異常信號及病變。皮膚病理活檢(左踝上10 cm皮膚)示小汗腺細胞、成纖維細胞、脂肪細胞可見核內包涵體,免疫組化示P62(核內+),ubiquitin(核內+)。全外顯-單人基因檢測未檢測到與臨床表現(xiàn)相關的致病突變。NOTCH2NLC基因動態(tài)突變檢測(金域檢驗)示GGC重復數(shù)超過45次,超過正常范圍。入院后予以甲鈷胺、維生素B1片營養(yǎng)神經等治療,患者雙下肢無力癥狀無改善。

2 討論NIID屬罕見病,其特征性病理表現(xiàn)為神經系統(tǒng)及內臟器官中廣泛分布的核內嗜酸性包涵體[3],于1968年首次報道[4]。長久以來,NIID的診斷主要依賴于尸檢。2011年Sone等[5]首次在NIID患者皮膚脂肪細胞、成纖維細胞、汗腺細胞中發(fā)現(xiàn)包涵體,使得該病可以在患者生前得以確診。至此,NIID病例報道數(shù)量倍速增長。2019年相關研究[6-7]發(fā)現(xiàn),NIID患者存在NOTCH2NLC的3’UTR區(qū)的GGC擴展突變,使遺傳診斷成為可能。

NIID可表現(xiàn)為椎體系和椎體外系癥狀、小腦性共濟失調、癡呆、癇性發(fā)作、周圍神經病變以及自主神經功能障礙[8]。根據(jù)起病年齡可分為嬰兒型、青少年型和成人型3種。散發(fā)型成人NIID發(fā)病年齡通常在51～76歲,大部分以癡呆起病且為主要核心癥狀(94.7%的患者有癡呆癥狀),自主神經癥狀(瞳孔縮小、尿失禁、惡心嘔吐、暈厥)常見,部分可出現(xiàn)肌無力(27%)和感覺癥狀(28.6%)[9]。本例患者慢性起病,進展性病程,臨床主要表現(xiàn)為肢體無力等周圍神經癥狀,這與Nakano等[10]報道的成人型NIID初始癥狀或核心癥狀不符。本例患者臨床表現(xiàn)為慢性進展性四肢無力,癥狀、體格檢查和神經電生理均提示周圍神經受累,首先考慮周圍神經病。結合患者攜帶NOTCH2LC的GGC重復序列擴展突變(>45)和皮膚活檢核內包涵體陽性,考慮診斷NIID。頭顱MRI DWI序列上的皮髓質交界處高信號及T2WI和Flair序列腦白質病變被認為是NIID的特征性影像[11],但有些NIID患者早期并不會出現(xiàn)該特征性影像學表現(xiàn)[12]。本例頭顱MRI未見明顯異常,提示頭顱MRI平掃陰性不能作為NIID的排除標準。本例NOTCH2LC基因動態(tài)突變檢測提示GGC重復數(shù)超過45次,超過正常范圍,與2019年唐北沙教授團隊[6]通過長讀長測序揭示的NIID致病機制與NOTCH2NLC基因中GGC異常重復擴增相關相符。本例提示,在周圍神經病診斷考慮遺傳性因素時需注意,當經過遺傳性周圍神經病panel測序或全外顯子測序后,仍未找到相關致病基因時,需積極尋找其他證據(jù),應將NIID等遺傳綜合征納入考慮,并將皮膚活檢檢測核內嗜酸性透明包涵體和檢測NOTCH2NLC的3’UTR區(qū)的GGC重復序列結合起來,以及時準確診斷NIID[13]。

作者貢獻說明陳艷紅負責病例資料收集,撰寫、修改文章;解洪榮指導文章修改;陳麗芳進行影像資料的收集,文章修改;張小梅、邊文菲、陳麗進行文章修改