柏亞真， 張登科， 杜敢琴， 富奇志

肯尼迪?。↘ennedy's disease，KD），又稱脊髓延髓肌萎縮癥（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由X染色體上雄激素受體（androgen receptor，AR）基因的第一個外顯子中CAG 重復(fù)序列的異常擴增引起［1］，發(fā)病率為1/40 000～1/100 000［2］。KD 的核心癥狀為肌無力，大多伴有雄激素不敏感表現(xiàn)。少數(shù)不典型病例可伴有自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知功能障礙等癥狀［3］?？夏岬喜∩僖姡遗R床表現(xiàn)多樣，需要與肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脊髓性肌營養(yǎng)不良癥（spinal muscle atrophy，SMA）等多種疾病相鑒別，早期誤診率極高［2］?，F(xiàn)報道3例就診于河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的KD患者，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行臨床特點分析，以提高對KD 的識別與診斷。

1 病例資料

例1，男，60歲。以“進(jìn)行性四肢無力14年，加重2 月”為主訴入院?；颊哂?4 年前開始出現(xiàn)右下肢無力，主要表現(xiàn)為間歇跛行，未在意，癥狀緩慢進(jìn)展，并逐漸出現(xiàn)左下肢無力；5 年前開始出現(xiàn)上樓梯困難，行肌電圖等相關(guān)檢查（具體不詳），未特殊診治；2年前出現(xiàn)雙上肢平舉時震顫；1年前出現(xiàn)蹲下后起立困難，易跌倒；4月前出現(xiàn)雙上肢沉重、乏力，握筷、洗頭費力；近2 月來上述癥狀進(jìn)行性加重明顯，只能行走50 米；病程中無晨輕暮重、肢體麻木、明顯肌肉萎縮及肥大、肌肉疼痛、“肉跳”。既往“冠心病”病史，無陽性家族史。體格檢查：乳房女性化，陰莖短?。簧嗉∥s、束顫；四肢肌張力減低，雙上肢肌力Ⅳ+級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢腱反射消失，病理征（-）；雙上肢平舉時可見姿勢性震顫；感覺（-）。輔助檢查：肌酸激酶446 U/L ↑，促黃體生成素（LH）13.4 mIU/ml↑，風(fēng)濕免疫相關(guān)、甲狀腺功能、肝腎功能均正常。肌電圖示神經(jīng)源性損害；頸椎MR：頸椎退行性病變，C3/C4、C4/C5、C5/C6、C6/C7椎間盤輕度突出。腰椎MR：腰1/2、2/3、8/4、4/5、5/骶1 椎間盤膨出；基因檢測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為48次。

例2，男，70 歲。主因“面肌抽動、口角歪斜27年，四肢無力進(jìn)行性加重7年”來診?；颊哂?7年前出現(xiàn)面部肌肉抽動，伴口角歪斜，未治療；7年前出現(xiàn)雙下肢無力，活動后易疲勞，后逐漸出現(xiàn)雙上肢無力，伴四肢肌肉萎縮、言語不清，偶有飲水嗆咳，雙上肢夜間偶有麻木；2 年前出現(xiàn)下蹲后站立困難，爬樓梯困難；病程中無肌肉疼痛、痙攣及“肉跳”。既往“高血壓、腦梗死”病史，無陽性家族史。體格檢查：雙側(cè)乳房女性發(fā)育，構(gòu)音障礙，左側(cè)額紋較右側(cè)變淺，左眼閉合無力，右側(cè)鼻唇溝淺，雙側(cè)鼓腮差，左側(cè)明顯，伸舌居中，舌肌萎縮伴纖顫，四肢肌力Ⅳ級，四肢肌肉萎縮，四肢腱反射消失，雙上肢腕關(guān)節(jié)以下及雙下肢膝關(guān)節(jié)以下痛覺過敏；病理征（-）。輔助檢查：肌酸激酶（CK） 517 U/L↑，促黃體生成素（LH）14.3 mIU/ml↑，風(fēng)濕免疫相關(guān)、甲狀腺功能、肝腎功能均正常。肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害；頸椎、左大腿、左小腿MR：C4/C5、C5/C6、C6/C7 椎間盤稍向后膨出；左側(cè)大腿、小腿平掃未見明顯異常；基因檢測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為42次（見圖1）。

圖1 患者2的基因檢測毛細(xì)血管電泳圖

例3，男，57歲。主因“雙下肢無力12年，雙上肢無力5 年，加重1 周”來診?；颊哂?2 年前出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為活動后無力，休息后可緩解，無晨輕暮重、雙眼瞼下垂等癥狀，未在意；5年前患者出現(xiàn)雙上肢無力，活動后雙上肢無法抬舉，雙手無法伸展，未治療；1 周前自覺上述癥狀加重，上樓梯、洗頭困難，休息后緩解不明顯；病程中無四肢麻木、肌肉疼痛、痙攣及“肉跳”。既往“冠心病”病史，無陽性家族史。體格檢查：雙側(cè)乳房女性發(fā)育；構(gòu)音障礙，可見舌肌萎縮、纖顫及下頜震顫（見圖2）。雙手大、小魚際肌萎縮，四肢肌張力正常，肌力Ⅳ級，四肢肌肉未見萎縮，腱反射正常，感覺及病理征（-）。輔助檢查：肌酸激酶（CK） 498 U/L↑，促黃體生成素（LH）14.4 mIU/ml↑，風(fēng)濕免疫相關(guān)、甲狀腺功能、腎功能均正常，肝功輕度異常。肌電圖示廣泛神經(jīng)源性損害（見圖3）；左上臂、左大腿MR：左上臂平掃未見異常；雙側(cè)大腿軟組織信號改變，考慮脂肪化可能；基因檢測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為44次。本研究病例的臨床表現(xiàn)見表1，實驗室檢查見表2，輔助檢查見表3。

表1 3例肯尼迪病患者的臨床表現(xiàn)

表2 3例肯尼迪病患者的實驗室檢查

表3 3例肯尼迪病患者的輔助檢查

圖2 患者3的陽性體征

圖3 患者3的神經(jīng)傳導(dǎo)速度曲線

2 討 論

KD 是Kennedy 于1968 年在描述來自兩個不同家族的11 例患者中首次提到，并注意到伴性隱性遺傳模式［4］。1991年，La Spada等［1］確定此病由編碼谷氨酰胺的雄激素受體（AR）基因中擴增的三核苷酸重復(fù)序列引起的。已經(jīng)證實突變AR 蛋白的毒性是配體依賴性的，換句話說，肯尼迪病是一種雄激素依賴性疾病［5］。

肯尼迪病通常始于中年，范圍為18～64 歲，慢性病程［6］。在本研究中，3例患者出現(xiàn)首次癥狀的年齡一致，約為45 歲左右，病程持續(xù)數(shù)十年，這與先前報道一致。除患者2 外，患者1 和患者3 首次就診在癥狀出現(xiàn)數(shù)年后，且3 例患者首次就診時間距離確診KD 短則7 年，長則27 年。韓國2023 年最新發(fā)表的一項包含157 例KD 患者的橫斷面研究［7］表明，患者平均病程為（11.6±7.0）年，在癥狀出現(xiàn)后約5.8 年才進(jìn)行首次醫(yī)學(xué)評估，確診KD 還需要0.8 年，與其他國家的研究結(jié)果基本一致，表明臨床醫(yī)師早期識別KD并不容易。先前有研究報道，診斷患有肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的患者實際上有2%合并有KD［8］。初始癥狀較輕且疾病發(fā)展緩慢可能是患者未及時就診的原因，而首診往往未能確診則可能由于KD臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強，臨床醫(yī)師對疾病認(rèn)識不足，從而造成漏診誤診。

KD 的主要臨床表現(xiàn)包括延髓和四肢肌肉無力、束顫、震顫、痙攣、感覺障礙、男性乳房發(fā)育以及性功能障礙，初始癥狀在不同國家研究中有所差別，但大多數(shù)國家研究表明下肢無力為最常見的初始癥狀［7，9-11］。本研究評估了3例患者的核心癥狀，患者1和3 均為下肢無力起病，而患者2 以面部肌肉抽動、口角歪斜起病，這在以往的報道中并不常見，早期極易被誤診為面神經(jīng)炎或單純的面肌痙攣。球部受累也是KD 的核心癥狀之一，3 例患者均存在構(gòu)音障礙，且患者均有輕至中度的舌肌萎縮與束顫，患者2還存在飲水嗆咳，這進(jìn)一步體現(xiàn)了構(gòu)音障礙或吞咽困難以及舌肌萎縮是KD 具有標(biāo)志性意義的體征。此外，患者3 出現(xiàn)下頜的不自主抖動，又被稱為“顫抖下巴”，可能由于口周肌束震顫引起。男性乳房發(fā)育為KD 最常見的非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，Spereld 等［12］對34 例德國患者的研究中，最初表現(xiàn)為男性乳房發(fā)育癥的患者占52%，肌肉無力僅占4%。本文中，3例患者均出現(xiàn)不同程度的乳房增大，目前認(rèn)為是雄激素不敏感所致，大多數(shù)患者還會出現(xiàn)不孕、性功能障礙等表現(xiàn)，可作為臨床診斷KD的一個重要線索。在疾病的后期，超過一半的患者可能出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體的感覺癥狀，如麻木和刺痛［13］。本文3例患者中只有患者2出現(xiàn)感覺癥狀，這可能與其長達(dá)27年的病程有關(guān)。

既往實驗室檢查顯示，大多數(shù)患者的血清肌酸激酶（CK）水平升高［14］，一些患者還患有高脂血癥、肝功能異常和葡萄糖耐量異常［15］。本文中3 例患者均有CK 升高，患者3 肝酶輕度升高，提示輕度肝功能異常；患者2 糖化血紅蛋白稍高，患者1 出現(xiàn)甘油三酯異常，這提示KD 的代謝紊亂存在異質(zhì)性，可能與多種因素有關(guān)。激素水平異常也是KD 常見的表現(xiàn)，如雌激素水平增高，睪酮水平異常。德國最近的一項研究調(diào)查［16］顯示分別有22.5%和12.5%的KD患者出現(xiàn)黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）升高。該研究還發(fā)現(xiàn)20.3%的KD 患者的睪酮水平升高。Cho等［7］的研究顯示了類似的結(jié)果，證實了在來自不同國家的KD的大量患者中觀察到的這種激素特征。與既往報道一致，本文3 例患者均有LH 的升高，但FSH 及睪酮均未觀察到類似結(jié)果，這可能與患者例數(shù)過少有關(guān)。

肌電圖及電生理檢查是診斷KD的重要手段，超過90%的KD 患者出現(xiàn)異常的神經(jīng)傳導(dǎo)。本報道中的3 例患者肌電圖檢查均提示神經(jīng)源性損害，電生理提示運動和感覺神經(jīng)均受累，表現(xiàn)為不同程度傳導(dǎo)速度減慢、波幅降低或消失、潛伏期延長及F 波引出率下降，與國內(nèi)外報道相符合［6，17］。據(jù)報道，一部分患者可擁有正常的運動神經(jīng)傳導(dǎo)，提示感覺神經(jīng)受累較為明顯是KD 的特征性表現(xiàn)［6］。值得關(guān)注的是，雖然3 例患者的神經(jīng)電生理檢查均有明顯的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常，但只有1 例出現(xiàn)肢體麻木癥狀。這種現(xiàn)象在先前研究中已被多次提及，且被認(rèn)為可能與AR 基因在感覺神經(jīng)軸索高表達(dá)有關(guān)［18］。同時，通過神經(jīng)電生理檢查可有效地與ALS 相鑒別，ALS 通常合并上運動神經(jīng)元癥狀且不累及感覺神經(jīng)［2］。

目前基因檢測仍為KD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，正常受試者AR 基因外顯子中的CAG 重復(fù)數(shù)約為13～30，但在KD患者中，外顯子是其正常長度的2.3倍，歐盟神經(jīng)科學(xué)最新（EFNS）指南以CAG 重復(fù)數(shù)≥35 為診斷依據(jù)［19］，但文獻(xiàn)報道中通常認(rèn)為CAG重復(fù)長度范圍＞38是致病的。CAG重復(fù)次數(shù)與KD進(jìn)展速度及血清CK水平無關(guān)，但與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即CAG 重復(fù)次數(shù)越高，發(fā)病年齡越早，這在多個國家的先前研究中已被報道［7，9，11］。本文報道病例中，3 例患者CAG 重復(fù)次數(shù)均＞38，未觀察到與年齡明顯的相關(guān)性，需要增加病例數(shù)進(jìn)一步研究。先前有研究報告稱，CAG重復(fù)次數(shù)越高，患者的運動神經(jīng)癥狀越顯著，重復(fù)次數(shù)低，則感覺神經(jīng)癥狀顯著［20］。Cho等［7］研究再次顯示了類似的結(jié)果，表明CAG 重復(fù)長度與感覺神經(jīng)異常有關(guān)。這些感覺主導(dǎo)電生理參數(shù)可作為鑒別KD與其他運動神經(jīng)元病的替代標(biāo)志物。

綜上，本文報道了3 例KD 患者的臨床特征及輔助檢查等，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，為臨床醫(yī)師對該病的進(jìn)一步認(rèn)識提供參考。KD 的特征在于各種運動功能的緩慢進(jìn)行性惡化，易被臨床醫(yī)師漏診誤診，從而導(dǎo)致患者的生存質(zhì)量下降且負(fù)擔(dān)增加。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和輔助檢查作出鑒別診斷，早期診斷，并應(yīng)盡快提供早期治療。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2023-03-K0074），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：柏亞真負(fù)責(zé)撰寫論文、繪制圖表；張登科負(fù)責(zé)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)收集；杜敢琴負(fù)責(zé)論文設(shè)計、修改；富奇志負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫論文并最后定稿。