陸強(qiáng)彬， 柏燕燕， 朱祖福， 孔 玉， 張慧萍

癡呆（dementia）是一種以獲得性認(rèn)知功能損害為核心，并導(dǎo)致患者日常生活能力、工作能力、學(xué)習(xí)能力和社會既往能力明顯減退的綜合征，是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，給社會和家庭帶來了巨大負(fù)擔(dān)。隨著老齡化社會的來到，我國癡呆的發(fā)病率、患病率逐年提高，癡呆的防治形勢也越來越嚴(yán)峻。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常衰老和癡呆之間的過渡階段，已成為重要的研究熱點。MCI 有向阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）、血管性癡呆發(fā)展的趨勢［1］。一項關(guān)于55歲及以上中國人群MCI患病率的薈萃分析［2］表明，根據(jù)所使用診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，MCI患病率估計值在14.8%～21.2%之間。

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是各種原因?qū)е碌拇竽X小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管病變的一組臨床、影像及病理表現(xiàn)的綜合征［3］，是認(rèn)知障礙的常見原因［4］之一。CSVD 在磁共振成像上主要表現(xiàn)為無癥狀性腔隙性腦梗死（lacunar infarct，LI）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity， WMH）、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，EPVS）。本研究探討老年人CSVD 與MCI的相關(guān)性，以期為臨床上該類患者的早期診斷和干預(yù)提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022 年3 月—2023 年2 月間于南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院診治的MCI 患者為研究對象，最終共納入109 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～85 歲。（2）符合《2018 年中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》［5］制定的MCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者或知情者報告，或有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)認(rèn)知的損害；②蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表得分＜26（若教育水平＜12 年，則標(biāo)準(zhǔn)為＜25），或簡易精神狀態(tài)檢查（Minimental State Examination，MMSE，MMSE）得分≥24；③日常生活水平未受影響；④未達(dá)到癡呆的診斷。（3）患者知情同意，并能配合完成本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腦血管疾病、腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染或癲癇等重要神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；（2）精神類疾病病史；（3）伴有嚴(yán)重心臟、肺部、肝腎及血液系統(tǒng)疾病；（4）吸煙指數(shù)（每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)）＞100、酗酒或藥物濫用史。

選取無認(rèn)知障礙的同期健康體檢者為對照組，要求年齡、性別與實驗組相匹配，排除標(biāo)準(zhǔn)同實驗組。最終納入89例為對照組。

1.2 資料收集 采用本團(tuán)隊自行設(shè)計的問卷進(jìn)行一般資料收集，包括年齡、性別、受教育年限、婚姻狀況（有無配偶）、經(jīng)濟(jì)狀況（良好、一般、較差）、社會活動參與度（高、中、低）、睡眠情況（良好、一般、較差）、糖尿病病史、高血壓病史、飲酒、吸煙以及各項空腹實驗室檢查數(shù)據(jù)［包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等］。所有實驗室檢查數(shù)據(jù)均由醫(yī)院檢驗中心完成。

1.3 量表評估

1.3.1 MoCA 量表 該量表包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8 個認(rèn)知領(lǐng)域的11 個檢查項目，用以評估受試者的整體認(rèn)知功能。總分30 分，≥26 分正常（若教育水平＜12 年，則≥25分正常）。

1.3.2 MMSE 量表 該量表包括定向力、記憶力、計算力、語言能力和注意力5 個方面，用以評估受試者的認(rèn)知功能?？偡?0 分，得分＜24 分表示存在認(rèn)知功能障礙。

1.4 磁共振成像 采用Philips Achieva 3.0T磁共振儀，所有受試者在入組48 h 內(nèi)完成頭部MRI檢查，成像序列包括：T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。根據(jù)AHA/ASA 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］（見表1），由放射專家對研究對象的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行評判。再按照CSVD 總負(fù)荷評分對患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級：輕度（0～1分），中度（2分），重度（3～4分）。

表1 CSVD評判標(biāo)準(zhǔn)及總負(fù)荷評分計算方法

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料先行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（xˉ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。應(yīng)用多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行多變量分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 實驗組納入109例MCI患者，男性62 例，女性47 例，年齡（72.12±11.30）歲。對照組納入89例健康體檢者，男性46例，女性43例，年齡（71.33±10.82）歲。組間比較顯示：對照組受教育年限較長，經(jīng)濟(jì)狀況較好，社會活動參與度較高，飲酒率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（見表2）。

表2 實驗組與對照組一般臨床資料比較

2.2 CSVD 發(fā)生情況分析 實驗組及對照組中，分別有90 例（82.57%）和62 例（69.66%）受試者出現(xiàn)不同CSVD 表型，實驗組CSVD 檢出率明顯高于對照組（P＜0.05）。CSVD 不同表型檢出率比較顯示，實驗組LI 及中重度WMH 的檢出率均高于對照組（P均＜0.05），而中重度EPVS 及CMB 檢出率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組間CSVD 總負(fù)荷評分及CSVD總負(fù)荷程度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（見表3、圖1、圖2）。

圖1 兩組CSVD總負(fù)荷評分分布

圖2 兩組CSVD總負(fù)荷程度分布

表3 實驗組與對照組間CSVD表型及總體負(fù)擔(dān)評分比較［n（%）］

2.3 老年人MCI影響因素的多變量分析 為排除混雜因素感染，將表2、表3中P＜0.10的變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：受教育年限（OR=4.846，95%CI2.726～10.986，P=0.033）、社會活動參與度（OR=3.174，95%CI1.002～9.374，P=0.047）、CSVD檢出率（OR=7.564，95%CI2.425～18.749，P=0.007）、中重度WMH（OR=5.687，95%CI2.328～15.436，P=0.016）、CSVD 總負(fù)荷評分（OR=5.756，95%CI2.599～12.748，P=0.002）、CSVD 總負(fù)荷程度（OR=4.010，95%CI1.372～12.357，P=0.002）是老年人MCI 發(fā)生的獨立影響因素（P均＜0.05）（見表4）。

表4 影響老年人MCI的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

老年人認(rèn)知能力下降的范圍從隨年齡增長可歸類為正常認(rèn)知能力下降，到主觀認(rèn)知障礙，再到輕度認(rèn)知障礙（MCI），再到癡呆［9］。Ward 等［10］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：平均而言，32%的MCI 患者在5 年內(nèi)發(fā)生AD，每年約有10%～20%的MCI 患者進(jìn)展為AD。然而，通過干預(yù)和有效治療，一些MCI患者可以維持認(rèn)知功能穩(wěn)定不持續(xù)惡化［11］，甚至約有24%的MCI 患者能夠恢復(fù)正常認(rèn)知［12］。因此，對MCI 進(jìn)行早期人群水平篩查、干預(yù)和可能的治療非常重要。

CSVD 主要影響大腦小動脈、微小動脈和小靜脈，導(dǎo)致腦血流量改變［13］，是認(rèn)知障礙的重要因素［14，15］，也是癡呆的主要原因之一。此外，CSVD 還經(jīng)常是阿爾茨海默病的共發(fā)病變［16］。先前的研究證實［14］，生理性衰老及血管危險因素會導(dǎo)致腦小血管的多種病理變化，如內(nèi)皮功能障礙、腦血流受損和血管搏動減少，這些機(jī)制之間的關(guān)系很復(fù)雜，尚未完全闡明。這些與年齡相關(guān)的腦小血管病變可能會導(dǎo)致腦實質(zhì)損傷，包括腦白質(zhì)改變、腔隙性梗死、腦微出血或血管周圍間隙擴(kuò)大。目前，這些CSVD 表型可通過這些常見的MRI標(biāo)記物進(jìn)行診斷。

CSVD 的患病率隨著年齡的增長而增加。研究表明，55～65 歲的中國漢族人群中任何一種CSVD 表型的患病率為47.1%［17］。在校正了年齡、性別和血管危險因素后，CSVD 與50 歲以上的非癡呆非卒中社區(qū)人群的認(rèn)知功能減退有關(guān)［18］。一項納入了16 458 例研究對象的Meta 分析研究顯示，除CMB 以外，所有CSVD 的特征表型均與全因癡呆事件顯著相關(guān)，在所有納入的研究中，80%的研究發(fā)現(xiàn)CSVD的特征表型與癡呆之間存在正相關(guān)［19］。國內(nèi)學(xué)者Du 等［20］認(rèn)為，CSVD 的認(rèn)知障礙特征是執(zhí)行功能和處理速度顯著受損，而情節(jié)記憶相對保留。而Olivia等［4］的系統(tǒng)綜述和薈萃分析則表明，CSVD 不僅如先前所認(rèn)為的那樣影響執(zhí)行功能和處理速度，還幾乎影響了認(rèn)知能力的所有主要領(lǐng)域。Amin 等［21］研究了LI 和WMH 對癡呆的預(yù)測價值發(fā)現(xiàn)，不僅LI 和WMH 的存在或不存在可以預(yù)測癡呆，LI 的數(shù)量和WMH嚴(yán)重程度也具有額外的預(yù)測價值。

本研究納入的109 例60 歲以上MCI 人群中，有82.57%的患者出現(xiàn)至少一種CSVD 表型，而對照組89 例受試者中，這一比例為69.66%。實驗組CSVD的檢出率明顯高于對照組。進(jìn)一步按不同表型發(fā)生率分析則顯示，實驗組LI 及中重度WMH 的檢出率均明顯高于對照組，而中重度EPVS 及CMB 的檢出率在兩組間無顯著差異。多因素分析顯示，CSVD檢出率、中重度WMH是老年人MCI發(fā)生的獨立影響因素。雖然單因素分析中，實驗組LI 的檢出率高于對照組，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)LI 與MCI 的發(fā)生獨立相關(guān)。

既往研究已證實了認(rèn)知障礙與WMH 等影像標(biāo)記物有關(guān)［3，21，22］，但有學(xué)者認(rèn)為［23］，雖然在人群水平上，單一的CSVD 影像標(biāo)記物可能與癡呆風(fēng)險明顯相關(guān)，但在個體患者中，這種關(guān)系是可變的，這會造成診斷難題。通過整合多種影像標(biāo)記物計算的CSVD 總負(fù)擔(dān)分?jǐn)?shù)可能更好地代表CSVD 的嚴(yán)重程度，并更準(zhǔn)確預(yù)測認(rèn)知障礙［21，24］。Li 等［25］的研究顯示，CSVD 總負(fù)荷是認(rèn)知障礙的重要原因，也是MCI的一個獨立危險因素。本研究結(jié)果則顯示，實驗組CSVD總負(fù)荷評分及總負(fù)荷程度均明顯高于對照組，且兩者都是老年人MCI的獨立影響因素。本研究結(jié)果與Li等類似，但更為全面。

本研究證實了CSVD 總負(fù)荷評分及總負(fù)荷程度與MCI的相關(guān)性，但關(guān)于CSVD各特征表型與MCI的關(guān)系，結(jié)論與既往的研究有所差異?？紤]原因有：（1）本研究納入的研究對象為MCI患者，而既往研究多以癡呆患者為研究對象，兩者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度不同；（2）本研究為單中心研究，樣本的代表性和樣本量不足，因此可能存在患者選擇偏倚，對研究結(jié)果可能會產(chǎn)生一定的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對照組受教育年限較實驗組顯著延長，提示受教育程度越高的個體，發(fā)生MCI的可能性越低，與既往的研究結(jié)論一致［26］。此外，老年人MCI 的影響因素還包括社會活動參與度，提示老年人積極參加社會活動，多和他人交流，定期進(jìn)行體育鍛煉，可以防止或減緩認(rèn)知能力的下降。

盡管CSVD 被認(rèn)為是認(rèn)知障礙的主要原因之一，但由于臨床表現(xiàn)各異，CSVD 與病理性認(rèn)知功能障礙之間的潛在發(fā)病機(jī)制尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)血管單元（neurovascular unit， NVU）功能改變與CSVD 誘發(fā)認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)演變之間存在著顯著的聯(lián)系［22］。這種功能改變發(fā)生在β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein， Aβ）和tau 蛋白腦積累之前［27］。NVU 由內(nèi)皮細(xì)胞、壁細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元組成，這些細(xì)胞精確調(diào)節(jié)腦血流量并維持血腦屏障穩(wěn)定，以確保滿足大腦的能量需求［27］。目前，慢性低灌注被認(rèn)為是CSVD 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制［14］，雖然病因尚不完全清楚，但慢性灌注不足可能是繼發(fā)于脂肪透明變性和小動脈硬化癥的小動脈管腔狹窄所致。在此基礎(chǔ)之上，由慢性低灌注引起的缺血缺氧可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激通過一氧化氮合酶（nitric oxide synthase， NOS）途徑引起線粒體功能障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞明顯受損，并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)血管解偶聯(lián)［28，29］。這種神經(jīng)血管的功能障礙可導(dǎo)致血腦屏障破壞、水腫和神經(jīng)元損傷增加［30］。神經(jīng)血管解偶聯(lián)、腦血流量減少和失調(diào)以及血腦屏障的破壞，則被認(rèn)為是癡呆病理生理級聯(lián)中的早期事件［15，31，32］。

綜上所述，本研究證實了中重度WMH、CSVD總負(fù)荷評分、CSVD總負(fù)荷程度均是老年人群MCI的獨立影響因素。同時本研究還發(fā)現(xiàn)受教育年限延長及積極參與社會活動有助于減少MCI的發(fā)生。本研究結(jié)論為臨床醫(yī)師對老年人群MCI 篩查、早期干預(yù)和治療提供了理論依據(jù)。此外，還對老年人群如何預(yù)防MCI發(fā)生具有一定的指導(dǎo)意義。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：2020JY 倫審第116號），所有受試者均簽署了知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陸強(qiáng)彬負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架、撰寫論文；柏燕燕負(fù)責(zé)研究過程的實施、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學(xué)分析；朱祖福負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫論文；孔玉負(fù)責(zé)審核、修改論文；張慧萍負(fù)責(zé)最后定稿。