劉鵬，向興華，李文斌，李國光，朱朝庚

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰與疝外科，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胰脾外科，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

胰源性 門靜脈高壓（pancreatic portal hypertension，PPH）是由胰腺相關(guān)疾病引起門靜脈屬支（主要是脾靜脈）閉塞、狹窄、血栓形成、血液回流障礙而導(dǎo)致脾胃區(qū)壓力明顯升高，是肝外門靜脈高壓癥中最常見的類型[1-3]。隨著胰腺疾病的發(fā)病率升高及診斷技術(shù)的進(jìn)步，PPH 的發(fā)病率隨之增加，其臨床表現(xiàn)大多為脾大、脾功能亢進(jìn)、胃靜脈破裂出血、腹痛等[4-6]。胃靜脈破裂出血是PPH 患者最常見的癥狀之一，有研究[7-9]表明PPH 伴胃靜脈破裂出血的發(fā)生率為12.3%～36.4%，也是導(dǎo)致PPH 患者死亡的最主要并發(fā)癥。既往研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，初次出血后的病死率可達(dá)到4.7%～14.5%。目前，國內(nèi)外對(duì)于PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)尚無標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型，無法篩查高危人群，導(dǎo)致部分PPH 患者因發(fā)生胃腸道出血而引起失血性休克甚至死亡。因此，本研究通過回顧性分析既往PPH 患者的臨床資料，分析PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，以期在臨床早期有針對(duì)性篩選出高危人群，并進(jìn)行密切隨訪和及早的干預(yù)治療，改善患者預(yù)后，降低病死率。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012 年1 月—2022 年1 月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院與湖南省人民醫(yī)院收治的176 例PPH患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 具有胰腺相關(guān)疾病的病史；⑵ 腹部增強(qiáng)CT 顯示脾胃區(qū)靜脈曲張?jiān)龃?。排除?biāo)準(zhǔn)：⑴ 非胰腺疾病引起的門靜脈高壓或合并其他類型的門靜脈高壓；⑵ 臨床資料不完整。本研究已通過倫理審查（倫理審查批號(hào)：HNLL-LW-2024-016）。

1.2 基本定義

胃周靜脈曲張?jiān)\斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：胃左靜脈（left gastric vein，LGV）曲張為肝胃韌帶內(nèi)的血管直徑≥6 mm，或肝胃韌帶內(nèi)血管增多、迂曲；胃網(wǎng)膜靜脈（gastroepiploic vein，GEV）曲張為主干直徑≥5 mm；胃底靜脈曲張為胃底黏膜下血管增多、增粗或紆曲迂曲；胃短靜脈曲張為脾胃韌帶內(nèi)的血管直徑≥4 mm，或脾胃韌帶內(nèi)血管增多、紆曲迂曲。血管直徑為CT 測(cè)量下的血管內(nèi)徑。胃靜脈破裂出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：⑴ 從胃靜脈曲張主動(dòng)噴出和（或）滲出血液；⑵ 在胃靜脈曲張上存在纖維蛋白凝塊（乳頭征）和（或）糜爛的櫻桃紅斑和/或黑色潰瘍。

1.3 數(shù)據(jù)收集與整理

一般資料：性別、年齡、病因、高血壓、糖尿病。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：脾功能亢進(jìn)、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。CT 測(cè)量LGV 內(nèi)徑、GEV 內(nèi)徑、GEV內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值。LGV 內(nèi)徑的測(cè)量位置為距門靜脈或脾靜脈匯合部0.5 cm，GEV 內(nèi)徑的測(cè)量位置為距門靜脈匯合部0.5 cm。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將選取的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，再將單因素分析比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)納入多因素回歸分析中，采用二元Logistic 回歸模型分析篩選出危險(xiǎn)因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用R 語言軟件“rms”程序包進(jìn)行列線圖模型建立，“pROC”程序包繪制受試者工作特征（ROC）曲線，“Calibration curve”程序包繪制校準(zhǔn)曲線，“rmda”繪制決策曲線。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生出血與未發(fā)生出血患者臨床資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

176 例患者中，發(fā)生胃靜脈破裂出血患者24 例（出血組），未發(fā)生胃靜脈破裂出血患者152 例（未出血組）。兩組間的性別、年齡、病因、高血壓比例、APTT、TT、GEV 內(nèi)徑差異均無統(tǒng)計(jì)意義（均P＞0.05）；而兩組間的糖尿病比例、脾功能亢進(jìn)比例、PT、FIB、LGV 內(nèi)徑。GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

2.2 差異指標(biāo)的Logistic回歸分析

將單因素分析比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：糖尿病、脾功能亢進(jìn)、PT、FIB、LGV 內(nèi)徑、GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值納入Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，糖尿?。∣R=0.144，95%CI=0.031～0.675，P=0.014）、LGV內(nèi)徑（OR=3.129，95%CI=1.608～6.090，P=0.001）是PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素；而FIB（OR=0.580，95%CI=0.348～0.966，P=0.037）、GEV 內(nèi) 徑/LGV 內(nèi)徑比 值（OR=0.024，95%CI=0.001～0.696，P=0.030）是PPH 并發(fā)胃靜 脈破裂出血的獨(dú)立保護(hù)性因素（表2）。

表2 差異指標(biāo)的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of the different variables

2.3 PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血列線圖預(yù)測(cè)模型建立

將Logistic 回歸分析中篩選出糖尿病、FIB、LGV、GEV/LGV 4 個(gè)變量以及有臨床意義的GEV 內(nèi)徑納入預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型中，通過計(jì)算得出各因素相對(duì)應(yīng)的分?jǐn)?shù)，然后將各因素得分相加得出對(duì)應(yīng)的總分，總分對(duì)應(yīng)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的概率（圖1）。

圖1 PPH并發(fā)胃靜脈破裂出血列線圖預(yù)測(cè)模型Figure 1 Nomogram predictive model for PPH complicated with gastric venous rupture bleeding

2.4 列線圖模型預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的效能評(píng)價(jià)

以風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的假陽性率為X 軸，以風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的真陽性率為Y 軸，構(gòu)建PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血列線圖模型的ROC 曲線，結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的ROC 曲線下面積為0.954，說明此預(yù)測(cè)模型具有很好的預(yù)測(cè)效果（圖2A）。以預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)為X 軸，以實(shí)際診斷的PPH 并發(fā)消化道出血的分析為Y 軸，對(duì)角線虛線表示理想模型的完美預(yù)測(cè)，對(duì)角線實(shí)線表示該模型的性能。說明此模型預(yù)測(cè)PPH并發(fā)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型與理想模型擬合度較好（圖2B）。決策曲線顯示，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值概率在2%～85%之間時(shí)，使用列線圖模型預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更加準(zhǔn)確（圖2C）。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià) A：ROC 曲線；B：校準(zhǔn)曲線；C：決策曲線Figure 2 Evaluation of predictive efficacy of the nomogram model A: ROC curve;B: Calibration curve;C: Decision curve

3 討論

PPH 的發(fā)生是由于胰腺相關(guān)疾病引起脾靜脈血液回流障礙，使脾靜脈壓力增高，表現(xiàn)為脾大、脾功能亢進(jìn)及脾胃區(qū)門脈壓力增高[14-16]。脾靜脈走行于胰腺體尾部后方，被胰腺周圍纖維組織包繞[17]。當(dāng)發(fā)生急慢性胰腺炎時(shí)，全身炎癥反應(yīng)、血管痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損等促使血栓形成，當(dāng)發(fā)生胰腺腫瘤及胰腺假性囊腫時(shí)，脾靜脈直接受壓，最終都可導(dǎo)致脾靜脈血液回流受阻，受阻的脾靜脈血流可以通過以下側(cè)支循環(huán)回流入門靜脈：GEV-腸系膜上靜脈和或胃短靜脈-胃底靜脈叢-LGV[18-21]。當(dāng)脾靜脈回流壓力高于周圍側(cè)支血管時(shí)，可引起胃周側(cè)支靜脈曲張?jiān)龃?，?yán)重時(shí)引起曲張的胃靜脈破裂出血。PPH 引起的消化道出血發(fā)病急驟，病情復(fù)雜，是PPH 患者死亡的最主要原因。因此，在PPH 發(fā)生胃靜脈破裂出血之前，若能通過其臨床資料進(jìn)行評(píng)估，對(duì)高?；颊呙芮须S訪觀察或早期干預(yù)，可有效降低PPH 的病死率。

本研究中一般資料分析發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、病因均不是PPH 并發(fā)胃靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素。國外Lopes 等[22]也發(fā)現(xiàn)性別、年齡、病因不是食管胃底靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相類似。糖尿病是PPH 并發(fā)胃靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素，因?yàn)樘悄虿』颊呖梢痼w內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂，引起水電解質(zhì)及酸堿失衡，形成一定的低氧應(yīng)激損傷，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致出血的發(fā)生[23-24]。

本研究中實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果顯示，脾功能亢進(jìn)、FIB 及PT 與胃靜脈破裂出血有關(guān)。為排除各因素之間有相互影響，Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，脾功能亢進(jìn)及PT 不是PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而FIB 對(duì)胃靜脈破裂出血產(chǎn)生負(fù)向影響。王茜等[25-26]發(fā)現(xiàn)血小板、PT 為肝硬化并食管胃靜脈曲張破裂出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相類似。血小板黏附聚集是機(jī)體止血功能中必不可少的一個(gè)環(huán)節(jié)，當(dāng)發(fā)生脾功能亢進(jìn)時(shí)，血小板減少導(dǎo)致出血或難以止血。因?yàn)楦斡不蚤T靜脈高壓合并肝功能不全時(shí)，凝血因子、血小板等凝血物質(zhì)合成障礙，出凝血功能紊亂[27]。但是PPH 患者并發(fā)胃靜脈破裂出血的關(guān)鍵是由于靜脈壓力的增高而非肝功能異常合并凝血功能異常導(dǎo)致，因此脾功能亢進(jìn)不會(huì)產(chǎn)生獨(dú)立影響。

本研究中CT 下血管內(nèi)徑研究發(fā)現(xiàn)，LGV 內(nèi)徑、GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值與胃靜脈破裂出血有關(guān)。進(jìn)一步Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值對(duì)出血產(chǎn)生負(fù)向影響，而LGV 內(nèi)徑對(duì)出血產(chǎn)生正向影響。武彥芳[28]已經(jīng)證實(shí)LGV 內(nèi)徑是上消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而既往研究發(fā)現(xiàn)PPH 患者以胃網(wǎng)膜靜脈、胃短靜脈曲張多見，這可能與胃網(wǎng)膜靜脈和胃短靜脈比其他胃靜脈更靠近脾門區(qū)的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)。本研究中單獨(dú)的胃網(wǎng)膜靜脈無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能是獨(dú)立的胃網(wǎng)膜靜脈并不能反映PPH 患者病情程度，也不是PPH 并發(fā)出血的主要血管，因此不能獨(dú)立預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。但筆者在既往研究[31]中已經(jīng)初步驗(yàn)證GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值可以預(yù)測(cè)胃靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，并提出代償?shù)奈妇W(wǎng)膜靜脈通路可以降低PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。

列線圖模型采用可視化圖形的方式將復(fù)雜的回歸方程公式簡(jiǎn)單化，其優(yōu)勢(shì)在于使預(yù)測(cè)模型更容易理解。本研究將Logistic 回歸分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)以及具有重要臨床意義的GEV 指標(biāo)納入預(yù)測(cè)PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血危險(xiǎn)因素的列線模型中。結(jié)果顯示該模型的曲線下面積為0.954，具有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值，且校準(zhǔn)曲線顯示有很好的一致性。決策曲線分析可以反映預(yù)測(cè)模型是否可以經(jīng)過臨床決策對(duì)患者獲益，即曲線中的凈獲益值，當(dāng)一定閾值范圍內(nèi)，對(duì)應(yīng)的凈獲益值高于All 曲線及None 線，則表示該模型具有臨床實(shí)用價(jià)值，在本研究中，當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值概率在2%～85%之間時(shí)，獲益值高。因此本研究構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)能力很好，并且臨床使用價(jià)值很高。

綜上所述，糖尿病、FIB、LGV 內(nèi)徑、GEV 內(nèi)徑/LGV 內(nèi)徑比值是PPH 并發(fā)胃靜脈破裂出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過建立列線圖預(yù)測(cè)模型可早期識(shí)別危險(xiǎn)因素，對(duì)高?；颊哌M(jìn)行密切隨訪、早期預(yù)防、及時(shí)處理，有效的改善患者預(yù)后，降低病死率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉鵬負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案，收集并整理數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，撰寫文章初稿；向興華負(fù)責(zé)協(xié)助收集與整理數(shù)據(jù)，對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提出建議并制定圖表；李文斌負(fù)責(zé)協(xié)助收集與整理數(shù)據(jù)，翻譯文章英文摘要及圖表；李國光負(fù)責(zé)修改論文，對(duì)文章臨床問題提出專業(yè)指導(dǎo)；朱朝庚負(fù)責(zé)提出研究選題，對(duì)文章進(jìn)行修改并終審論文。