何達(dá)，宋彬

（中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰脾外科，上海 200433）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一類高異質(zhì)性腫瘤，起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，具有表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物的能力。在過去很長時間，NEN 一直被認(rèn)為是一種罕見病，但隨著人們生活方式的改變和健康意識的增強，NEN 的發(fā)病率和檢出率逐年升高，1973—2012 年，發(fā)病率增加了6.4 倍，達(dá)到每年6.98/10 萬人[1]。由于其高異質(zhì)性，NEN 可發(fā)生在全身多處不同組織器官，包括胃腸道、肺部、支氣管等。其中，胰腺是我國NEN 最好發(fā)部位，研究也相對更多。鑒于此，筆者結(jié)合中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科多年的診治經(jīng)驗和國內(nèi)外最新研究進(jìn)展對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNEN）的分級診斷與治療策略進(jìn)行介紹。

1 pNEN的分級標(biāo)準(zhǔn)

NEN 的分級系統(tǒng)主要為世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級與TNM 分級兩大類，兩者均在經(jīng)過多次校訂后如今已趨于完善。

1.1 病理分級

2000 年，WHO 首次將NEN 分為三類：高分化內(nèi)分泌腫瘤（類癌）、低分化內(nèi)分泌癌以及外分泌-內(nèi)分泌混合性腫瘤。直到2010 年，WHO 取消了“類癌”的描述方式，采用“神經(jīng)內(nèi)分泌”以更好地描述該類腫瘤的細(xì)胞來源，并引入了更為廣泛的 胃腸胰 神經(jīng)內(nèi) 分泌腫 瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NEN）分類系統(tǒng)，根據(jù)腫瘤的增殖指數(shù)Ki-67和有絲分裂計數(shù)將其分類為1、2 級：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），3 級：神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）。此次分級系統(tǒng)綜合了原有的組織病理學(xué)分級與TNM 分級，腫瘤的轉(zhuǎn)移播散程度也將影響腫瘤的最終評級[2]。

然而之后幾年的研究發(fā)現(xiàn)該標(biāo)準(zhǔn)中對3 級NEN的定義過于寬泛，有兩組預(yù)后明顯不同的NEN 同時被分到了3 級。2017 年，WHO 再次對該分級系統(tǒng)進(jìn)行更新，進(jìn)一步將3 級NEN（Ki-67＞20%）劃分為分化良好的3 級NET 與分化差的NEC（表1）。另外，此次修訂還重新定義了混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，將這種具有非內(nèi)分泌癌（主要是導(dǎo)管腺癌或腺泡細(xì)胞癌）和NEN 合并成分的腫瘤稱為混合性內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms，MiNEN）。新概念的提出是因為學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，并非所有MiNEN 都是惡性程度很高的癌，少數(shù)MiNEN 可能屬于分化良好的腫瘤類別：內(nèi)分泌成分可能為NET，非內(nèi)分泌成分也可能不是腺癌，例如鱗狀細(xì)胞癌或腺泡細(xì)胞癌[3]。這些改動首先應(yīng)用于胰腺NEN 且得到認(rèn)可，并在2019 年擴(kuò)展到胃腸、胰腺NEN，并沿用至今。

表1 WHO 2017版NEN病理分級系統(tǒng)Table 1 WHO 2017 edition histopathological grading system for NENs

1.2 TNM分級

NEN 的TNM 分級標(biāo)準(zhǔn)由歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）于2006 年首次提出。此后，F(xiàn)ischer等[4]對這種新分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了臨床評價相關(guān)研究后，肯定了TNM 分級的臨床相關(guān)性。2007 年，美國聯(lián)合癌癥委員會/國際癌癥聯(lián)盟（UICC/AJCC）指南第7 版也提出了一套與ENETS 分級系統(tǒng)類似的TNM 分級系統(tǒng)。ENETS 與UICC/AJCC 兩種分級系統(tǒng)的主要差別在于對T 期的定義。AJCC 第7 版采用胰腺腺癌分期系統(tǒng)，強調(diào)腫瘤累及關(guān)鍵血管（T4）而非其他結(jié)構(gòu)和淋巴結(jié)來定義Ⅲ期；而ENETS 分期系統(tǒng)將T4 重新定義為累及任何鄰近結(jié)構(gòu)，Ⅲ期重新定義為T4（ⅢA）或局部淋巴結(jié)累及（ⅢB）。

此后數(shù)年，對于ENETS 與AJCC 兩種分級系統(tǒng)孰優(yōu)孰劣的爭論一直存在，并最終證明兩者都存在缺陷。2017 年，Luo 團(tuán)隊[2]采用SEER 數(shù)據(jù)庫（n=2 529）和多中心研究隊列（n=1 143）對ENETS 和AJCC 分期分類的應(yīng)用進(jìn)行分析，闡明了兩種分級系統(tǒng)中各自的不足之處，并在此基礎(chǔ)上提出了一種新的改良ENETS 系統(tǒng)—mENETS，在保持ENETS 系統(tǒng)TNM 定義的情況下，采用了部分AJCC的分期定義。

而在之后公布的AJCC 第8 版中（表2），參考了mENETS 系統(tǒng)，修訂了之前的不合理之處，同步了ENETS 系統(tǒng)的分期標(biāo)準(zhǔn)，取消了胰周軟組織侵犯的標(biāo)準(zhǔn)，也主要根據(jù)大小進(jìn)行分期，以區(qū)分良性NET[3]。新修訂的分級系統(tǒng)還推薦增加了一個新的N2 類別，定義為累及≥4 枚局部區(qū)域淋巴結(jié)[5]。這也是目前推薦使用的TNM 分級系統(tǒng)。

表2 NEN TNM分級系統(tǒng)（AJCC第8版）Table2 TNM grading system for NENs (AJCC 8th)

2 pNEN的診斷

2.1 組織病理診斷

低級別NET（1、2 級）細(xì)胞通常表現(xiàn)為類器官結(jié)構(gòu)，有時也可能呈小骨、腺狀、管泡狀等形態(tài)；細(xì)胞核圓，胞質(zhì)細(xì)粒狀，染色質(zhì)點綴呈經(jīng)典的“鹽和胡椒”形態(tài)。高級別NET（3 級）的形態(tài)特征與低級別NET 類似，主要區(qū)別在于其有更高的有絲分裂活性和增殖指數(shù)Ki-67。極少數(shù)情況下高級別NET 不表現(xiàn)經(jīng)典的“鹽和胡椒”染色質(zhì)，而表現(xiàn)出明顯的核多形性、彌漫性浸潤和壞死，與NEC 難以區(qū)分，這就是為什么在具有高級特征的NEN 中可能需要輔助鑒別的原因。

2.2 生物標(biāo)志物

2.2.1 嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）CgA 是目前NEN 最常用的生物標(biāo)志物，是一種在神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的糖蛋白，早在30 年前作為生物標(biāo)志物被引入，特異度為10%～35%，敏感度為32%～92%。CgA 在萎縮性胃炎、腎功能不全、動脈高壓、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑等多種情況下可能出現(xiàn)假陽性升高，不建議作為篩查工具，而可用于治療反應(yīng)和診斷后的監(jiān)測。先前研究[6]表明，CgA 與腫瘤大小和預(yù)后相關(guān)，但現(xiàn)在認(rèn)為這一觀點存在爭議。

2.2.2 5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）5-HIAA 是一種血清素代謝的產(chǎn)物，可在血漿和尿液中檢出。該類標(biāo)志物對類癌綜合征患者尤其敏感，尿5-HIAA 升高對存在類癌綜合征的NEN 的敏感度為70%，特異度為90%～100%；然而，在沒有類癌綜合征的情況下，該生物標(biāo)志物的敏感度低至35%[6]。

2.2.3 胰島素瘤相關(guān)蛋白1（insulinoma associated protein 1，INSM1）INSM1 是一種新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，與傳統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素、嗜鉻蛋白A 和CD56 相比，特異度更高（95.7%vs.86.0%、87.3%、86.0%），但敏感度較低（80.9%vs.99.1%、88.0%、95.3%）[7]。

鑒于傳統(tǒng)單分析物標(biāo)志物的各種局限性，近年來學(xué)者研究了多分析物的方法來提高生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確性并與組織表達(dá)相關(guān)，其中以神經(jīng)內(nèi)分泌基因轉(zhuǎn)錄分析（NETest）技術(shù)最為成熟。NETest利用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測了51 個NEN 的轉(zhuǎn)錄組特征，是首個NEN 液體活檢。目前已有多項研究[8-10]證明，NETest 相比傳統(tǒng)單分析物標(biāo)志物更具優(yōu)勢，具有較高的敏感度（＞95%）和特異度（＞90%）[11]，且不受質(zhì)子泵抑制劑影響。盡管如此，NETest 仍不推薦用作篩查工具，有研究[12]將診斷為GEP-NEN 的患者與健康人群進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)NETest 的特異度低于CgA（56%～72%vs.83%），且與腫瘤分級無關(guān)。而除此之外，NETest 在識別早期疾病進(jìn)展、評估治療反應(yīng)和評估手術(shù)切除是否完全方面的應(yīng)用還是大有前景[13]。

2.3 常規(guī)影像診斷

常規(guī)影像主要是計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI），對于GEP-NEN 的定位、表征和分期診斷十分重要。其中多期CT 靜脈造影有助于提高診斷率，因為NEN 原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶都表現(xiàn)為血管增生，于動脈晚期強化明顯；而MRI 對肝臟、胰腺等部位的病變更為敏感，因此在診斷pNEN 與肝轉(zhuǎn)移時更為適用。

此方向較新的進(jìn)展是關(guān)于利用釓塞酸二鈉（一種肝膽排泄造影劑）增強MRI 評估GEP-NEN 肝轉(zhuǎn)移[14-16]，其在增強MRI 彌散加權(quán)期和肝膽期對NEN 肝轉(zhuǎn)移的診斷率最高，敏感度為86%，特異度為94%[16]。這些研究表明這類肝臟靶向造影劑增強MRI 在評估肝轉(zhuǎn)移的NEN 時具有優(yōu)勢。

2.4 分子影像診斷

生長抑素受體閃爍成像自20 世紀(jì)以來就已被用于評估GEP-NEN，早期人們使用111In-pentetreotide與68Ga-DOTA-TOC 放射性標(biāo)記生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA），而近年來開發(fā)了更多諸 如68Ga-DOTA-NOC 和68Ga-DOTA-TATE 的GEP-NEN示蹤劑。2016 年的兩項研究[17-18]證明了68Ga-DOTATATE 相比111In-penteotide 在原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的鑒別上都更具優(yōu)勢，并改變了33%～36%的GEP-NEN 患者的治療方法。除此之外，2021 年一項針對GEP-NEN 的研究[19]還前瞻性地比較了PET/MRI 采用68Ga-DOTA-TOC和PET/CT 采用68Ga-DOTA-TOC的效果，證明了前者在對所有病變的檢測中均優(yōu)于后者。

除了SSA 外，18F-FDG 這類葡萄糖類似物成像同樣重要。18F-FDG 能顯示腫瘤中葡萄糖轉(zhuǎn)運體的水平，與腫瘤分級直接相關(guān)，相關(guān)研究[20-22]表明，18F-FDG 攝取程度可用于區(qū)分1 級/2 級和3 級腫瘤，且與預(yù)后密切相關(guān)。

與生長抑素受體閃爍成像相比，低級別NEN（1、2 級）表達(dá) 高水 平的生 長抑 素受 體（somatostatin receptor，SSTR），代謝活性較低，因此，SSA 在低級別NEN 的功能成像方面優(yōu)于18F-FDG。高級別NEN（3 級）和NEC 傾向于具有更高的葡萄糖代謝率和較低的SSTR 表達(dá)。因此，18F-FDG 在高級別NEN 的功能成像方面優(yōu)于SSA。

2.5 內(nèi)鏡診斷

內(nèi)鏡超 聲（endoscopic ultrasonography，EUS）用于評估胃腸道腫瘤，包括GEP-NEN 已有幾十年的歷史。EUS 的優(yōu)勢在于能清晰顯示胃腸道與鄰近組織器官的結(jié)構(gòu)層次與組織學(xué)特征，是食管、胃、十二指腸、胰腺和直腸NEN 局部期的首選診斷方法，尤其對于pNEN 的檢出率可達(dá)86%，準(zhǔn)確率高達(dá)98%。除此之外，EUS 還能通過細(xì)針抽吸抽取組織進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和分子分析，并為不適合手術(shù)的患者放置射頻消融探頭。2021 年的一項研究[23]比較了EUS-FNA（細(xì)針抽吸）和EUS-FNB（細(xì)針穿刺活檢）的診斷準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)EUS-FNB 對胰腺NEN 的診斷可能優(yōu)于EUS-FNA，與手術(shù)標(biāo)本中增殖指數(shù)Ki-67 有更好的相關(guān)性。

3 pNEN的治療方案

pNEN 患者具有臨床表現(xiàn)多樣化、個體差異大的特點，其治療策略也因腫瘤的病理分級、臨床分期、腫瘤負(fù)荷、有無功能等而不同。

3.1 藥物治療

3.1.1 SAA超過90%的高分化pNEN 表達(dá)SSTR，因此使用SSA 治療對pNEN 足夠有效。SSA 是目前控制激素癥狀的一線藥，臨床上主要使用兩種長效SSA：長效奧曲肽和蘭瑞肽。兩種藥物對SSTR 2 型和SSTR 5 型均有較強的親和力，其半衰期比皮下給藥的標(biāo)準(zhǔn)奧曲肽長，且無反彈性高分泌[24]。相關(guān)研究已證明SSA 對控制癥狀的有效性[蘭瑞肽治療后74.2%（61.9%～92.8%）GEP-NET 患者癥狀緩解[24]]，且對pNEN 的增殖也有抑制作用[奧曲肽組比對照組中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）：14.3 個 月vs.6.0 個 月，HR=0.3，P＜0.000 1[25]]。另有一項前瞻性Ⅱ期研究[26]表示，中腸和胰腺NEN 在標(biāo)準(zhǔn)劑量蘭瑞肽治療進(jìn)展后將蘭瑞肽增量，可以分別再獲得8.3 個月和5.6 個月的中位PFS，Ki-67≤10%者獲益最大，且增量后的不良反應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)治療類似。

以往認(rèn)為，SSA僅適用于低級別NET（1、2級），然而，近年來多項研究[27-28]支持將SSA 應(yīng)用于SSTR陽性3 級NET（中位PFS：4～8 個月）。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（NANETS）[29]認(rèn)為，在生物學(xué)良好的3 級NET 患者中，SSA 治療作為腫瘤控制的初始一線治療是合理的。

3.1.2 干擾素（interferon，IFN）IFN 的作用與SSA 類似，但激素癥狀控制效果更差，耐受性有限，副作用也更嚴(yán)重，包括流感樣癥狀、疲勞、抑郁、骨髓抑制、甲狀腺功能減退和肝毒性。因此IFN 目前僅作為二線藥物，在針對難治性類癌綜合征時可與SSA 聯(lián)合用藥。

3.1.3 靶向藥物GEP-NEN 的靶向藥物主要是針對胃腸道產(chǎn)生的各種生長因子，以及這些因子和其他因子的表達(dá)受體。目前常用的靶向藥物包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）等。

VEGF 抑制劑代表藥物為貝伐珠單抗。目前資料[30]表明，VEGF 抑制劑在各種惡性腫瘤中高表達(dá)是一個負(fù)面的預(yù)后因素，表現(xiàn)在與微血管密度增加、轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加、腫瘤進(jìn)展以及中位PFS 縮短有關(guān)，因此這類藥物對惡性腫瘤普遍可用，包括NEN。

mTOR 抑制劑代表藥物為依維莫司，可抑制mTOR 在pNEN 細(xì)胞中受到胰島素樣生長因子-1 刺激后發(fā)揮的增殖作用。在RADIANT-3 試驗[31]中，依維莫司組晚期胰腺NET 患者中位PFS 明顯延長（11.0 個 月vs.4.6 個月，HR=0.35）；RADIANT-4 試驗[32]中，與對照組相比，依維莫司組晚期無功能胃腸道和肺部NET 患者的中位PFS 同樣延長（3.9 個月vs.11 個月，HR=0.48）。

TKI 代表藥物為舒尼替尼與索凡替尼，其中舒尼替尼為經(jīng)典藥物，而索凡替尼為新型藥物。多項研究證明了TKl 的抗腫瘤作用，其中一項Ⅲ期臨床試驗[33]中顯示，舒尼替尼顯著延長中位PFS（11.4 個月vs.5.5 個月，HR=0.42，P＜0.001）；另一項針對索凡替尼的Ⅲ期臨床試驗[34]顯示，索凡替尼組PFS 同樣延長（13.9 個月vs.4.6 個月，HR=0.34，P＜0.000 1）且客觀緩解率（objective remission rate，ORR）顯著提升（19%vs.2%，P=0.002 1），并在大部分亞組中都表現(xiàn)出優(yōu)勢，證明了索凡替尼的良好療效，并取得靶向藥物里最高ORR 達(dá)19%。

靶向藥物目前僅用于分期較晚，病程較晚的患者，由于尚缺乏有效的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)用藥原則，故臨床上主要結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病以及藥物的不良反應(yīng)來反向選擇個體化用藥。

3.1.4 化療對于低級別NET，大多數(shù)化療方案的治療效果有限，不推薦優(yōu)先選擇，僅在腫瘤負(fù)荷大，快速進(jìn)展，Ki-67 指數(shù)水平較高（＞15%），SSTR 陰性且其他方案均失敗情況下才謹(jǐn)慎考慮。以鏈脲霉素（STZ）為基礎(chǔ)的化療方案被認(rèn)為是目前最有效的選擇，其次可選擇CAPTEM（卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺）或FOLFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑）。

而對于3 級NET，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，鉑類藥物的療效受到腫瘤分化程度的影響，對Ki-67＜55%的NET 敏感度較低（ORR 為15%），而對Ki-67≥55%的NET 敏感度更高（ORR 為42%）[35-37]。因此，對Ki-67＜55%的3 級NET 患者，鉑類為主的傳統(tǒng)化療不做優(yōu)先考慮，可參考1/2 級NET，推薦替莫唑胺為主的化療方案；而對Ki-67≥55%的3 級NET，可參考NEC 的化療方案。研究[29]表明，對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的3 級NET，以鉑為基礎(chǔ)的化療藥物有適度的活性，有效率0～38% 不 等，PFS 2.6～8.9 個月不 等；CAPTEM 被證明同樣有效，緩解率為12%～38%，PFS 為6.7～15 個月。

NEC 患者預(yù)后極差，僅有少部分可以行手術(shù)局部切除者，ENETS 認(rèn)為可以考慮輔助化療[38]；其余不可切除的NEC 患者，強烈考慮進(jìn)行全身化療。以鉑類藥物為主的聯(lián)合用藥被認(rèn)為是一線化療方案[24]，順鉑或卡鉑聯(lián)合依泊苷治療晚期NEC 的ORR 為30.8%～63.2%，中位總生存期為8.9～12.5 個月[39-40]。有相關(guān)臨床試驗[41]顯示CAPTEM對NEC 也有效果，該試驗將鉑類聯(lián)合依托泊苷與CAPTEM 在3 級NET 與NEC 患者中的療效進(jìn) 行比較，顯示兩者間沒有顯著差異。

3.2 肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）

PRRT 是一種專門針對表達(dá)SSTR 腫瘤細(xì)胞的全身放療，選用放射性標(biāo)記SSA[42]。近幾年的研究[43-46]顯示，PRRT 對3 級NET 有一定療效，有效率為35%～42%，PFS 為9～14 個月。基于共識，在影像學(xué)顯示高SSTR 表達(dá)的3 級NET 患者中考慮PRRT 是合理的[29]。PRRT 的主要作用是緩解癥狀與抑制腫瘤進(jìn)展，但效果有限，所以PRRT 治療一般只作為二線或三線治療方案，或者作為其他藥物無效或不適合手術(shù)者的備選方案。

3.3 免疫治療

近年來，各類免疫治療已在多種癌癥亞型上取得顯著成功，但對GEP-NEN 的應(yīng)用尚處于探索階段，現(xiàn)有的研究[47-49]結(jié)果得出的有效率都整體偏低，尚未被推薦為首選方案。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的單藥治療在多項研究中普遍反映出很低的有效率，相比而言，雙重ICI 治療在面對高級別GEP-NEN 時表現(xiàn)出更好的療效，多項關(guān)于伊匹單抗聯(lián)合納武單抗的研究試驗顯示，其ORR在9.1%～31%[50-55]，且可能對化療后進(jìn)展的侵襲性NEC 具有治療作用[51]，但其抗腫瘤活性有待進(jìn)一步驗證[56]。

ICI 聯(lián)合靶向抗血管生成藥物對化療不耐受或難治性腫瘤患者來說是一個全新的選擇，兩者之間的協(xié)同作用可促進(jìn)健康組織血管生成并增強抗腫瘤免疫[57]，并且還可通過VEGF 的負(fù)調(diào)控支持ICI 的療效。MD 安德森癌癥中心公布的試驗結(jié)果顯示，該治療方案對pNEN 的ORR 為20%，PFS 為14.9 個月[58]。

ICI 聯(lián)合化療的治療方案也正在研究中，NICE-NEC 研究[59-60]首次評估了一線化療加ICI 治療3 級NEN 的療效，具體為納武單抗聯(lián)合順鉑或卡鉑治療，初步研究結(jié)果顯示這兩種組合具有相對有希望的治療作用，ORR 為54.1%，中位PFS 為5.7 個月。

惡性腫瘤表現(xiàn)出顯著的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）浸潤、高PD-L1表達(dá)、潛在的遺傳易感性和活躍的抗腫瘤免疫反應(yīng)，通常被視為“熱腫瘤”的標(biāo)志，更容易接受免疫治療[61]。而有臨床試驗結(jié)果顯示，包括pNEC在內(nèi)的多種NEC 均表現(xiàn)TIL 高度浸潤[62]，且可能與NEN 分級呈正相關(guān)[63]，表明低分化的NEC 更容易從免疫治療獲益。將“冷腫瘤”（中低水平TIL 浸潤和PD-L1 表達(dá)的NEN）轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”從而提高免疫治療療效，可能成為免疫治療新的突破口。目前關(guān)于改變“冷腫瘤”低免疫狀態(tài)的機制包括刺激T 細(xì)胞啟動（注射新表位癌癥疫苗）、加速T 細(xì)胞擴(kuò)增（應(yīng)用白細(xì)胞介素15）以及誘導(dǎo)T 細(xì)胞募集（通過使用表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和趨化因子）等[64]，其對于治療GEP-NEN 的可行性有待進(jìn)一步研究。

3.4 手術(shù)治療

手術(shù)切除一直以來都是pNEN 的首選治療方案，尤其對于低級別與良性的腫瘤，在沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或廣泛侵犯的情況下，通常是可以手術(shù)切除并治愈的。

3.4.1 對于功能性pNEN（functional pNEN，F(xiàn)-pNEN）除了腫瘤引起的一般臨床癥狀外，F(xiàn)-pNEN 導(dǎo)致的激素分泌失調(diào)還會引起相應(yīng)的內(nèi)分泌綜合征。同時考慮到部分F-pNEN 仍存在較大的惡性潛能，因此ENETS 和NANETS 的指南建議，如果可能的話，所有局限性F-pNEN 患者，無論腫瘤大小，都應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)切除。

3.4.2 非功能性 pNEN（nonfunctional pNEN，NF-pNEN）需要對腫瘤進(jìn)行綜合評估以判斷是否可手術(shù)切除，包括腫瘤分期、原發(fā)灶可切除性評估、轉(zhuǎn)移灶可切除性評估，以及腫瘤大小分級等。⑴ 局限期NF-pNEN 的手術(shù)治療：腫瘤＞2 cm 者，通常建議采取積極手術(shù)方法。由于現(xiàn)有資料支持其具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險（22%～50%），且分化普遍較差，所以手術(shù)方式應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)的根治性切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃。對于腫瘤＜1 cm 者，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移且一般生長緩慢，通常建議隨訪觀察。對于1～2 cm大小的腫瘤，如果為局限性高級別NF-pNEN（3 級），可積極考慮根治性切除。個別Ki-67 中等分級、轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，或者在觀察期間變大的腫瘤，可以選擇手術(shù)切除。但大多數(shù)情況來說，這種大小的腫瘤通常是低級別的，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險較低（＜2 cm 的1 級pNET 中有3%、2 級pNET 中有16%發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[65]），再考慮到胰腺手術(shù)本身的風(fēng)險和切除后內(nèi)外分泌功能不全的風(fēng)險，隨訪觀察可能是更合理的選擇。一項系統(tǒng)性綜述對5 項回顧性研究[66]（共540 例患者）的結(jié)果做出整理，表明對于＜2 cm 的NF-pNET，觀察是一種可接受的替代手術(shù)切除的方法。另一項來自荷蘭胰腺癌研究小組的前瞻性隊列研究[67]中，89%≤2 cm 的NF-pNET 患者在中位隨訪期17 個月內(nèi)沒有腫瘤進(jìn)展。但也有部分研究者支持切除＜2 cm 的腫瘤，因為即使腫瘤＜2 cm，其惡變的風(fēng)險也會隨著腫瘤增大而增加：與腫瘤尺寸＜1.5 cm 的患者相比，尺寸為1.5～2 cm的患者有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（17.9%vs.8.7%），更高的Ki-67 指數(shù)（Ki-67＞3%：35.9%vs.18.8%），更差的腫瘤分級（2 級: 29.2%vs.13.9%），和更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險（8.0%vs.4.5%）[68]。綜上，NANETS 指南建議，1～2 cm 大小的NF-pNET 的治療應(yīng)根據(jù)多種因素進(jìn)行個體化選擇，包括年齡、并發(fā)癥、腫瘤的Ki-67 與分級、解剖位置等，并進(jìn)行長期隨訪。⑵ 進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性NF-pNEN 的手術(shù)治療：對1、2 級NF-pNET，若原發(fā)灶評估可切除，應(yīng)力爭根治性手術(shù)。若腫瘤累及鄰近器官或組織，在評估通過的情況下可行原發(fā)灶聯(lián)合受累器官或組織的擴(kuò)大切除，否則可考慮減瘤手術(shù)。若腫瘤伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移，則應(yīng)視原發(fā)灶的可切除性及肝轉(zhuǎn)移灶的分型制定手術(shù)方案，考慮肝減瘤術(shù)或聯(lián)合介入治療。少數(shù)進(jìn)展期的3 級NF-pNET 生物學(xué)行為相對良好，存在根治性手術(shù)的可能，應(yīng)力爭手術(shù)切除。但大多數(shù)情況下，這種高級別病變通常會快速進(jìn)展轉(zhuǎn)移（中位PFS 僅為2～4 個月），這時需根據(jù)病變具體情況與綜合評估手術(shù)價值以決定最終治療方案。NCCN 指南2021.3 版中新提出了兩個概念，將3 級pNET 分為了良好的生物學(xué)的腫瘤（Ki-67＜55%、生長緩慢、基于SSR 的PET 成像陽性）與不利的生物學(xué)的腫瘤（Ki-67≥55%、生長較快、基于SSR 的PET 成像陰性），并據(jù)此提供了不同的治療方案：對于良好的生物學(xué)的3 級pNET，部分情況下有切除的可能，可根據(jù)情況切除原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶，并在術(shù)后定期監(jiān)測；如評估不可切除，首選SSA 藥物治療與臨床試驗，或靶向藥物與化療等全身治療，并定期監(jiān)測；對于不可切除但相關(guān)癥狀與腫瘤負(fù)荷較輕者，可通過短間隔隨訪掃描進(jìn)行觀察。對于不利的生物學(xué)的3 級pNET，這類腫瘤一般不可切除，首選臨床試驗，其次可選擇全身治療（靶向藥物+化療）或局部治療[經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、消融、立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等]，并進(jìn)行定期監(jiān)測。而對于pNEC，若評估可切除，則可在手術(shù)切除后行輔助化療或單獨化療；若不可切除則選擇化療，發(fā)生轉(zhuǎn)移者可在化療后嘗試免疫治療。

3.5 pNEN肝轉(zhuǎn)移的治療

pNEN 診斷時超過60%的患者存在肝轉(zhuǎn)移，同時大部分pNEN 患者的死因都為廣泛肝轉(zhuǎn)移引起的肝功能衰竭。對于評估可切除的pNEN 原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)力爭手術(shù)切除；當(dāng)原發(fā)灶不可切除時，應(yīng)避免手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶；而當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶無法切除時，對于原發(fā)灶是否切除仍存在爭議[69]。

3.5.1 肝減瘤術(shù)由于pNEN 生長較為緩慢，即使發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，也可采用肝臟減瘤術(shù)以降低手術(shù)風(fēng)險并維持肝臟功能[25]。一般來說，只有當(dāng)能切除90%肝轉(zhuǎn)移灶時，才建議嘗試減瘤手術(shù)。但最近的研究數(shù)據(jù)顯示，如果能夠?qū)崿F(xiàn)至少70%的肝轉(zhuǎn)移灶切除，臨床也是獲益的，包括延長生存期和提高生化反應(yīng)率等[24]。

3.5.2 介入治療對于因合并癥或自身疾病等因素?zé)o法進(jìn)行減瘤手術(shù)的患者，可以選擇經(jīng)動脈介入治療。常用的肝動脈栓塞治療包括：經(jīng)動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、TACE，以及經(jīng)動脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）。一般情況下，TAE 被認(rèn)為是三者中的首選方案。但如果存在播散性肝轉(zhuǎn)移的情況，則選擇TACE 或TARE 更為合適。

3.5.3 消融治療消融治療越來越多地用于肝轉(zhuǎn)移的pNEN 患者，無論是單獨治療還是與其他治療聯(lián)合使用。目前常用的治療方式包括射頻消融、微波消融和冷凍消融等。消融治療雖然不能延長生存期，但它能有效控制局部轉(zhuǎn)移且復(fù)發(fā)率低，因此對小范圍肝轉(zhuǎn)移的F-pNEN 非常有效。由于消融作用范圍有限，只有在應(yīng)對少量、小個體的轉(zhuǎn)移灶時，消融治療才具有優(yōu)勢。目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤大小≤3 cm，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶≤4 個的患者。

綜上所述，pNEN 的診療受到越來越多的關(guān)注與重視，臨床診療也趨于規(guī)范，療效也大幅提升。但在pNEN 的早期診斷以及與臨床治療預(yù)后相關(guān)性更強的診斷分級分期方面仍存在困惑。盡管現(xiàn)有治療手段不少，但如何科學(xué)地進(jìn)行“排兵布陣”，實現(xiàn)更為精準(zhǔn)的個體化治療，仍需進(jìn)一步研究探索。相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，pNEN 的診療會有更大的突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：何達(dá)、宋彬負(fù)責(zé)論文構(gòu)思；何達(dá)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集與初稿撰寫；宋彬負(fù)責(zé)論文審閱與修訂。