李蘭馨 朱秀高 張米蘭 曹江松 張靖

【摘?要】?近年來，由于抗生素的濫用，導(dǎo)致部分細(xì)菌產(chǎn)生較強(qiáng)耐藥性，給臨床細(xì)菌性疾病的防治帶來較大困擾與挑戰(zhàn)。但隨著對中藥藥理探究的不斷深入，中藥抗炎與抑菌作用的試驗(yàn)研究不斷增多。在多種中草藥植物中，黃芩展現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌作用。對黃芩有效成分、抑菌活性，及與其他藥物協(xié)同抑菌作用相關(guān)研究不斷豐富，為今后利用黃芩防治畜禽養(yǎng)殖過程中細(xì)菌性疾病提供理論依據(jù)，進(jìn)一步保障我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)的健康長遠(yuǎn)發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】?黃芩；抗生素；黃芩提取物；抑菌

【中圖分類號】R932???【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A????【文章編號】1007-8517（2024）03-0071-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.03.zgmzmjyyzz202403016

Research Progress on the Effect of Scutellaria baicalensis on Antibacterial Activity

LI Lanxin1?ZHU Xiugao2?ZHANG Milan1?CAO Jiangsong1?ZHANG Jing1*

1. Research Center on the Innovation and Application of Traditional Chinese Veterinary

Medicine Industrialization， Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550025， China;

2. ZhongLe （Weifang） Biotechnology Co.， Ltd.， Weifang 262700， China

Abstract：In recent years， due to antibiotics have been abused in recent years， some bacteria have developed strong resistance. As a result， clinical bacterial diseases are prone to great difficulties and challenges. As pharmacology research on traditional Chinese medicine deepens， there is also an increase in studies on the anti-inflammatory and bacteriostatic effects of traditional Chinese medicine. A detailed description of the active ingredients and antibacterial properties of Scutellaria baicalensis Georgi as well as its synergistic antibacterial effects with other drugs was presented. The bacteriostatic activity of Scutellaria baicalensis Georgi is discussed， in hopes of revealing its advantages as a bacteriostatic agent， and to provide a theoretical basis for the prevention and control of bacterial diseases in future livestock and poultry breeding. Furthermore， the Chinese poultry and livestock industries will be further developed in the long run.

Keywords：Scutellaria baicalensis Georgi; Antibiotic; Alcohol Extraction of Scutellaria; Bacteriostasis

自1929年英國科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，帶動了抗生素家族的誕生，開創(chuàng)了抗生素治療疾病的新紀(jì)元?？股啬軌蛞种苹驓绮≡⑸铮徑馍踔料≡⑸镆鸬募膊?，其機(jī)制主要有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、與細(xì)胞膜相互作用、干擾蛋白質(zhì)的合成等^［1］。抗生素因在針對病原菌方面展現(xiàn)出強(qiáng)大作用，從而在臨床上被廣泛使用。但抗生素的大量使用也產(chǎn)生了相應(yīng)耐藥性，導(dǎo)致再次使用時療效下降，給細(xì)菌性疾病的治療增加了難度，特別是養(yǎng)殖業(yè)中這一現(xiàn)象更加突出，不僅畜禽的健康養(yǎng)殖得不到有效保障，還給人類用藥帶來了潛在風(fēng)險^［2］。

針對這一問題，全球各國一方面出臺了多項(xiàng)限制性的政策，限制抗生素的不合理使用；另一方面各國也積極進(jìn)行相關(guān)抗生素替代品的開發(fā)。在大量有關(guān)中藥抑菌試驗(yàn)文獻(xiàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)黃芩具有較高的發(fā)掘潛力。如唐金蓉等^［3］開展的黃芩等中藥對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的體外抑菌試驗(yàn)證明黃芩和黃連對該菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌作用。在畜牧業(yè)也面臨著耐藥細(xì)菌感染的巨大風(fēng)險下，部分研究人員也將研究方向放于具有抑菌作用的中藥上，如胡長勝^［4］展開的家畜養(yǎng)殖抑菌中藥篩選試驗(yàn)中，選用黃芩等中藥證明黃芩對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)了確切的抑制效果。

1?中藥黃芩有效成分及提取

黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi）是唇形科多年生草本植物，以根入藥，主要含有黃酮類、揮發(fā)油、微量元素等，其中黃酮類是黃芩最有效的成分，如黃芩苷、黃芩素、次黃芩苷、次黃芩素等（各化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示）^［5］。

黃芩苷作為黃芩的主要抑菌成分。常采用熱回流提?。℉RE）、超聲輔助提?。║AE）、超臨界流體提?。⊿FE）分離純化。熱回流提取是常規(guī)的傳統(tǒng)提取方法，其應(yīng)用廣泛，但耗時較長。與熱回流提取相比，超聲輔助提取縮短了提取的時間、降低了萃取溫度和減少了溶劑的消耗，且該方法能夠獲得較高的黃芩苷產(chǎn)量^［6］。研究^［7］證明，當(dāng)提取溫度為60 ℃，乙醇濃度為40%時，黃芩苷提取效率最高。

黃芩素作為黃芩的另一個主要有效成分，因其在黃芩中含量低，不宜直接從黃芩中提取，故其主要是從黃芩苷中進(jìn)一步的水解得到。其制備的方法主要有酶解法、熱裂解法、酸解法等。其中，熱裂解法因?qū)囟纫筝^高，故提取效果不穩(wěn)定，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；酸解法較熱裂解法工藝簡單、成本較低，有利于工業(yè)化的生產(chǎn)。但對于廢棄酸液的處理要求較高，若處理不達(dá)標(biāo)，容易污染環(huán)境^［8］。

2?黃芩抑菌活性研究

2.1?黃芩抑菌活性試驗(yàn)研究?在陳桂平等^［9］的試驗(yàn)中，分別采用水提與醇提的方法提取黃芩、黃連、金銀花、蒲公英中的有效成分，并試驗(yàn)其抑菌活性，最終得出結(jié)論為黃芩水提物展現(xiàn)出了最強(qiáng)的抑菌效果；進(jìn)行組方抑菌活性實(shí)驗(yàn)得出，四味中藥的最優(yōu)組方為黃芩水提物、黃連水提物、蒲公英醇提物、金銀花醇提物，且比例為4.68∶12.5∶3.125∶3.125時展現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑菌活性，具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1。該試驗(yàn)不僅提供了確切的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，且給研究人員對于藥物作用的研究提供了更廣泛的思路。即采用不同提取方法得到的有效藥物成分進(jìn)行組方，可能會展現(xiàn)出不同的藥理作用。Ye等^［10］的試驗(yàn)結(jié)果證明，黃芩、紅花、蒲公英、金銀花提取物（HHPJE）對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、無乳鏈球菌和異型半乳酸鏈球菌均表現(xiàn)有抗菌和殺菌作用。且與以上其他三種細(xì)菌相比，HHPJE對金黃色葡萄球菌的抗菌殺菌效果最好，其MIC和MBC均為31.25 mg/mL。在對特定組織和細(xì)胞的試驗(yàn)中，Gao等^［11］試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷的使用可顯著降低乳腺組織和中性粒細(xì)胞中金黃色葡萄球菌菌落數(shù)量，黃芩苷對金黃色葡萄球菌的MIC為1024 μg/mL。黃芩不僅能與其他中藥協(xié)同使用增效，與抗生素的合用也證明了黃芩具有良好的增效作用。Chen等^［12］的試驗(yàn)結(jié)果表明黃芩與廣譜的青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺酶都具有協(xié)同殺菌的作用。除廣泛的體外實(shí)驗(yàn)，部分學(xué)者也開展了黃芩抑菌的體內(nèi)試驗(yàn)研究以證實(shí)黃芩是否具有確切效果。如任明星等^［13］開展了黃芩苷對豬源腸外致病性大腸桿菌的體內(nèi)保護(hù)作用的研究，結(jié)果表明黃芩苷治療組小鼠體內(nèi)的細(xì)菌計(jì)數(shù)較未治療的小鼠降低；且組織載菌量試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷抑制了豬源腸外致病性大腸桿菌在小鼠組織中的定殖。蔣長軍等^［14］開展了黃芩苷對嗜水氣單胞菌體內(nèi)外的抑菌作用研究，試驗(yàn)即在草魚感染嗜水氣單胞菌2 h后，給予黃芩苷治療，并在4 h后對草魚各個組織的細(xì)菌菌量進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果顯示黃芩苷處理組的嗜水氣單胞菌在肝、脾的細(xì)菌數(shù)量明顯低于二甲基亞砜、磷酸緩沖鹽溶液處理的對照組。

2.2?黃芩與其他藥物協(xié)同作用研究?張穎穎^［15］的體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，黃芩、黃連提取物混合物（1∶2）對銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌（Kp）的 MIC（最低抑菌濃度）和MBC（最低殺菌濃度）顯著小于1∶1混合液和2∶1混合液，顯示了較好的抑菌效果。在臨床中，《溫病條辨》卷二提出“黃芩黃連湯”，該方中黃芩與黃連配伍使用。因此該試驗(yàn)所選藥物較為實(shí)用，幫助臨床方劑的使用提供更有效的配比。孫嘉一^［16］研究表明，四黃止痢復(fù)方中藥提取物能使禽致病性大腸桿菌O₂細(xì)菌胞內(nèi)核酸物質(zhì)外泄、影響其能量代謝、調(diào)控其毒力基因表達(dá)，從而發(fā)揮抑制禽致病性大腸桿菌O₂作用；且該方可促進(jìn)病雞生長，因此對于畜禽的健康狀況和養(yǎng)殖都具有良好的促進(jìn)作用。王佳佳^［17］證明了葛根芩連湯對臨床超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌有較好的抑菌及殺菌作用。其主要通過抑制生物膜的形成達(dá)到抑菌的目的。當(dāng)黃芩與黃連同一濃度時，黃芩抑菌作用大于黃連；對于同一藥物，隨著藥物濃度的增加，其抑制生物膜形成作用越強(qiáng)，1/4MIC（400 μg/mL）是黃芩抑制耐藥性大腸埃希菌的生物膜形成的最宜濃度，如圖2所示。但該學(xué)者同時也提出了該方對于非耐藥性大腸埃希菌的抑菌作用較弱，因此對于該方用于抑菌時要明確細(xì)菌菌種，精準(zhǔn)用藥，達(dá)到更好的治療效果。Zhang等^［18］在三黃湯對抗生素耐藥葡萄球菌菌株生物膜形成的抑制作用試驗(yàn)中，得出了三黃湯可抑制耐藥菌生物膜的形成，從而抑制耐藥性葡萄球菌生長繁殖的結(jié)論。其機(jī)制可能是通過下調(diào)icaAD基因的表達(dá)從而抑制多糖細(xì)胞間粘附素的合成形成的。該機(jī)制目前存疑，因此對于該方進(jìn)一步的研究確有必要。

綜上，通過大量的研究試驗(yàn)，促使各學(xué)界對黃芩的認(rèn)識越來越深入。目前展開的各種對黃芩藥物協(xié)同試驗(yàn)研究對促進(jìn)中醫(yī)傳統(tǒng)古方的運(yùn)用具有深遠(yuǎn)的意義，這給臨床黃芩用于抑菌的治療目的提供了更好的使用思路與想法。

2.3?黃芩抑菌機(jī)理?黃芩抗菌譜廣，其煎劑可抑制多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及螺旋體等的生長。黃芩也具有抗真菌活性，對白色念珠菌、許蘭毛癬菌等致病性真菌的生長有一定抑制作用^［19］。隨著對黃芩藥理研究的不斷深入，黃芩及其提取物的抑菌機(jī)理而逐漸清晰。

黃芩苷抑制金黃色葡萄球菌的抑菌機(jī)理可能為破壞了金黃色葡萄球菌的細(xì)胞膜，增加了細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致導(dǎo)電物質(zhì)的泄露，使細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)喪失，最后達(dá)到了抑制或殺滅金黃色葡萄球菌的作用^［20］。但Yang Shulong等^［21］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩苷可能通過抑制白念珠菌的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成來發(fā)揮抗菌作用。Luo等^［22］研究表明黃芩苷可以通過使p38，ERK1/2，JNK和NFκB （p65）信號通路失活來減弱這些誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這與被銅綠假單胞菌感染的巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子的減少機(jī)制是一致的。Zhao等^［23］發(fā)現(xiàn)黃芩苷在體外有抑制大腸桿菌和增加部分

菌株對抗菌藥物敏感性的作用，且經(jīng)黃芩苷處理后大腸桿菌菌體表面出現(xiàn)了凹陷、皺縮。這表明經(jīng)黃芩苷處理后改變了細(xì)菌細(xì)胞壁作為通透性屏障的結(jié)構(gòu)完整性和穩(wěn)定性。

黃芩素抗菌譜廣，尤其對金黃色葡萄球菌具有顯著的抑制作用。黃芩素主要通過影響細(xì)菌膜通透性，抑制蛋白質(zhì)合成和影響SDH、MDH和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II活動發(fā)揮其抗菌功能^［24］。隨著Chen等^［25］的更進(jìn)一步研究后，發(fā)現(xiàn)黃芩素不僅能夠抑制金黃色葡萄球菌生物被膜的形成和破壞生物被膜，還能增加萬古霉素的通透性，并且減少葡萄球菌腸毒素A和α-溶血素的產(chǎn)生，從而達(dá)到抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)的目的。對于除金黃色葡萄球菌外的黃芩素抑菌試驗(yàn)，許多學(xué)者也做了相關(guān)詳細(xì)研究。彭青^［26］發(fā)現(xiàn)黃芩素對MRSA的抑制機(jī)制主要有四個方面，如圖3所示。

3?對黃芩作為新型抗生素替代品的展望與意義

當(dāng)前解決細(xì)菌耐藥性問題的緊迫性逐年加深，探究新的抑菌藥物成為了目前研究的熱點(diǎn)問題。通過廣泛的試驗(yàn)研究，證明黃芩對多種耐藥菌都能產(chǎn)生抑菌作用，故黃芩有望能夠成為臨床常用抑菌中藥。且黃芩通過臨床試驗(yàn)證明其具有預(yù)防和治療獸醫(yī)臨床的混合感染性疾病的作用^［27］。因此，在黃芩的臨床使用上，探索其在獸藥上的開發(fā)與使用具有重要的意義。當(dāng)今替抗成為一個重要研究議題，用中藥代替抗生素這一理念的提出，給臨床抗生素產(chǎn)生耐藥性這一問題提供了新的視野與解決思路。對于發(fā)掘擁有抑菌作用中藥的研究，黃芩可以作為一個常用藥物為后續(xù)中藥替代抗生素的探究與開發(fā)提供一個良好的示范與引導(dǎo)作用。在未來如果抑菌類中藥替代抗生素的研究領(lǐng)域完全成熟時，將會大大減少畜禽類因抗生素耐藥與副作用引起的致死率與致病率。當(dāng)前抗生素面臨著嚴(yán)峻的耐藥性問題，出現(xiàn)畜禽病死率不斷增加的局面時，中草藥與抗生素的協(xié)同使用也成為了畜禽用藥中的重要治療方式。Kuok等^［28］提出了根據(jù)臨床所需選擇抗生素與中藥的聯(lián)合治療方式，即“中藥協(xié)同抗生素的使用”理論。這一理論也得到了臨床的實(shí)踐，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，中藥協(xié)同抗生素的使用極大的緩解了細(xì)菌耐藥性問題^［29］?？股氐氖褂镁徑饬诵笄菀蚣?xì)菌性疾病患病的情況，而中藥的使用提高了畜禽的健康狀況與品質(zhì)質(zhì)量。因此“中藥協(xié)同抗生素的使用”理論應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)具有良好的前景與作用。這一發(fā)展有利于保障畜禽的生命健康、提高畜禽的品質(zhì)和擴(kuò)大養(yǎng)殖規(guī)模，從而有利于保障人類的食品安全問題與畜牧業(yè)的健康發(fā)展。

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（收稿日期：2023-05-04?編輯：杜玲玉珊）

基金項(xiàng)目：貴州省科技計(jì)劃項(xiàng)目（黔科合支撐［2020］1Y045號）；貴州中醫(yī)藥大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（貴中醫(yī)大創(chuàng)合字（2021）26號）。

作者簡介：李蘭馨（2003—），女，漢族，本科在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)及中藥藥理學(xué)研究。E-mail：2356007527@qq.com

通信作者：張靖（1985—），女，漢族，博士，副教授，研究方向?yàn)榕R床獸醫(yī)學(xué)和中獸醫(yī)學(xué)研究。E-mail：251901044@qq.com