黎 婷

（蕪湖職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000）

FGF 家族包含23 個(gè)結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，并根據(jù)種系發(fā)生相似性分為7 個(gè)亞家族，在發(fā)育、器官發(fā)生、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和新陳代謝等方面發(fā)揮多種作用。除FGF11 亞蛋白外，其它FGF 蛋白分別命名為胞內(nèi)或核FGFs，作為自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌因子以及與成纖維生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶受體（fibroblast growth factor tyrosine kinase receptor，F(xiàn)GFR）的結(jié)合信號(hào)發(fā)揮作用，F(xiàn)GFRs 分為7 種亞型：1b、1c、2b、2c、3b、3c 和4，分別由4 種基因編碼而成。

1 內(nèi)分泌FGFs

FGFs 亞家族FGF19 是一種內(nèi)分泌FGFs（endocrine FGFs，eFGFs），具有非典型結(jié)構(gòu)，缺乏胞外肝素結(jié)合區(qū)域，與肝素結(jié)合的親和力較低，因此FGF19 并不能保留于細(xì)胞外基質(zhì)中，而是隨體循環(huán)發(fā)揮作用。eFGFs 需要FGFR（FGFR1c、2c、3c 或4）與共受體形成的二聚體結(jié)合后才能激活其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，共受體是klotho 蛋白（抗衰老蛋白），F(xiàn)GF23需要αklotho，F(xiàn)GF19 和21 需要β-klotho（KLB），F(xiàn)GFR-KLB 二聚體受體下游是胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括FGFR 底物2α 的磷酸化和Ras-MAPKs 和PI3-Akt激酶的激活。eFGFs 在維持代謝平衡中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)GF23 參與骨與腎、腸和甲狀旁腺的內(nèi)在聯(lián)系，從而維持體內(nèi)礦物質(zhì)、VD3平衡及骨的健康，F(xiàn)GF21還可以通過(guò)調(diào)控葡萄糖和脂肪代謝參與維持體重和代謝平衡。

2 FGF21 與代謝平衡

FGF21 在脂肪和碳水化合物代謝中發(fā)揮有益作用，于2000 年被Nishimura 團(tuán)隊(duì)首次作為肥胖癥和肥胖癥相關(guān)代謝紊亂疾病的治療靶點(diǎn)報(bào)道，之后FGF21 同型物或激活劑被報(bào)道可提高胰島素敏感性、改善肝功能，可作為抗肥胖和抗糖尿病藥物。FGF21 作為一種應(yīng)激反應(yīng)激素，F(xiàn)GF21 信號(hào)通路需要KLB 激活FGFRs，可增加組織或器官對(duì)FGF21的敏感性，主要由肝臟產(chǎn)生，骨骼肌、白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）、褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）、腸、心、腎和胰腺均可分泌；除了發(fā)揮內(nèi)分泌FGF 功能，F(xiàn)GF21 還能以旁分泌和自分泌方式發(fā)揮作用，如WAT 分泌的FGF21 以自分泌方式激活過(guò)氧化物酶增生物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ），而肝、骨骼肌、心和BAT 分泌的FGF21 以內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌信號(hào)產(chǎn)生功效。

FGF21 在正常體內(nèi)外環(huán)境下發(fā)揮的作用微小，但是在代謝、氧化、營(yíng)養(yǎng)、激素或環(huán)境發(fā)生巨大改變時(shí)，其功效增強(qiáng)，是重建代謝平衡的關(guān)鍵因子。應(yīng)激條件下FGF21 應(yīng)答非常重要，如禁食、過(guò)飼、生酮飲食、高糖飲食、體育運(yùn)動(dòng)和部分代謝性應(yīng)激，如肥胖癥、2 型糖尿病或非酒精性脂肪肝等都會(huì)誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)，激活其信號(hào)通路；部分病原條件，如肝損傷、病毒感染、化學(xué)藥品損傷、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝、肝硬化和肝癌，F(xiàn)GF21 血清水平顯著提高；骨骼肌中FGF21 可被胰島素、運(yùn)動(dòng)、線粒體肌病、線粒體脂肪氧化作用障礙、肌肉特隱形自噬缺陷等誘導(dǎo)表達(dá)，可作為血清生物標(biāo)記用于臨床診斷?？傊?，機(jī)體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)性應(yīng)激可激活FGF21，產(chǎn)生代謝應(yīng)答，重建代謝平衡，我們不僅需要掌握代謝病理學(xué)中FGF21 的作用機(jī)制，更需清楚FGF21 作為靶點(diǎn)進(jìn)行臨床治療的可能性。

3 禁食狀態(tài)中的FGF21 信號(hào)

禁食狀態(tài)激活多種代謝途徑以維持血糖和能量平衡，禁食早期階段，肝臟糖原分解是主要的葡萄糖來(lái)源，后期糖原消耗殆盡，肝臟糖異生和生酮作用成為主要的能源物質(zhì)，WAT 經(jīng)過(guò)脂肪分解為肝臟提供脂肪酸和甘油；期間多種激素調(diào)控代謝以適應(yīng)禁食，如胰島素、胰高血糖素、瘦素、兒茶酚胺類(lèi)及肝源FGF21。多項(xiàng)研究顯示小鼠在禁食12～24 h后，肝源FGF21 表達(dá)因生酮作用、糖異生、脂肪分解、脂肪酸氧化被激活，以適應(yīng)禁食狀態(tài)，而人禁食72 h 后肝源FGF21 表達(dá)才被激活，且血清水平變化很大。

禁食期間FGF21 的表達(dá)主要由PPARα 和CREB 蛋 白 H（CREB protein H，CREBH，由CREB3L3 編碼）驅(qū)使，F(xiàn)GF21 啟動(dòng)子包含PPARα和CREBH 的過(guò)氧化物酶增殖子效應(yīng)元件，表明FGF21 受到這兩種轉(zhuǎn)錄因子的雙重調(diào)控，且PPARα 和CREBH 的表達(dá)也在轉(zhuǎn)錄水平受到彼此調(diào)控，CREBH 還可以為PPARα 激活FGF21 啟動(dòng)子募集PGC1α 元件。研究表明，CREBH 激活FGF21表達(dá)機(jī)制可能與組蛋白H3 賴氨酸18 乙?；龠M(jìn)CREBH 基因啟動(dòng)子募集肝細(xì)胞核因子4，從而促進(jìn)CREBH 表達(dá)導(dǎo)致FGF21 表達(dá)。

FGF21 作為肝因子維持代謝平衡，包括對(duì)靶器官的直接作用及通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接作用，但是其代謝作用機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明了。WAT、BAT、心、骨骼肌和肝自身都是FGF21 的直接靶器官/組織，F(xiàn)GF21 誘導(dǎo)PPARγ 共活化蛋白-1α（PPARγ coactivator protein-1α，PGC1α）表達(dá)，從而調(diào)控葡萄糖異生作用基因及增加葡萄糖-6-磷酸酯酶、磷酸烯醇式丙酮酸激酶、肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶1α 和羥甲基戊二酰-CoA 合酶的表達(dá)。FGF21 還可以通過(guò)血腦屏障，腦中部分區(qū)域可檢測(cè)到FGF21、FGFR 和KLB 的表達(dá)，F(xiàn)GF21 可能通過(guò)誘導(dǎo)下丘腦神經(jīng)元發(fā)生ERK1/2 磷酸化發(fā)揮作用，從而刺激促腎上腺皮質(zhì)釋放素表達(dá)，最終激活下丘腦-腦垂體-腎上腺軸，從而啟動(dòng)cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合（cAMP response element-binding，CREB），增強(qiáng)BAT 中葡萄糖生成基因和交感神經(jīng)活性。綜上所述，F(xiàn)GF21 對(duì)維持代謝平衡以及特異性組織和營(yíng)養(yǎng)調(diào)控中具有多種功效。

4 FGF21 與碳水化合物

飲食中碳水化合物的含量通過(guò)激活碳水化合物應(yīng)答結(jié)合蛋白（carbohydrate-responsive binding protein，ChREBP）調(diào)整肝臟FGF21 的表達(dá)，影響血清中FGF21 水平，攝入低蛋白高碳水時(shí)，血清FGF21 水平達(dá)到最大值。

4.1 生酮飲食 小鼠飼喂生酮飲食時(shí)，F(xiàn)GF21 表達(dá)和血清水平顯著提高，從而激活肝臟脂肪氧化、甘油三酯清除和生酮作用。與鼠類(lèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，肥胖癥患者生酮飲食后，F(xiàn)GF21 血清水平并沒(méi)有增加，反而在低熱量攝取時(shí)血清水平降低，肥胖癥兒童進(jìn)行低碳水膳食時(shí)（50%碳水化合物）FGF21 血清水平也下降。而小鼠進(jìn)行低碳水膳食由于FGF21 活性影響WAT 和BAT 表型，WAT 的重量和瘦素分泌減少，BAT 的重量和部分基因mRNA 表達(dá)減少，如FGF21、2 型碘化鉀酰胺酸脫碘酶、G 蛋白偶聯(lián)受體120；糖尿病小鼠進(jìn)行低碳水膳食可增加FGF21 血清水平，從而改善葡萄糖和胰島素耐受性，但極低碳水化合物膳食并不能改善胰島素耐受性。而人進(jìn)行低碳水膳食對(duì)肝臟和胰島素耐受性的作用尚未可知，也不能改善非酒精性脂肪肝，長(zhǎng)期生酮飲食反而造成2 型糖尿病患者脂質(zhì)積累和肝臟脂肪變態(tài)，上述研究表明為減輕體重長(zhǎng)期通過(guò)低碳水飲食是一種不健康的方式。

4.2 高碳水?dāng)z入 大鼠禁食24 h 后進(jìn)行12 h 高碳水飼喂，機(jī)體通過(guò)增強(qiáng)肝和WAT 中脂肪生成、葡萄糖攝取、葡萄糖代謝，減少肝脂肪酸類(lèi)攝取和脂肪酸氧化，進(jìn)行代謝適應(yīng)，導(dǎo)致肝FGF21 mRNA 表達(dá)和血清FGF21 水平增加。而人高碳水飲食導(dǎo)致FGF21 表達(dá)和血清水平顯著增加，引起果糖負(fù)荷的急性反應(yīng)，說(shuō)明人可能通過(guò)葡萄糖代謝平衡解決營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩；而小鼠果糖負(fù)荷的急性反應(yīng)并為可見(jiàn)，但BAT 中UCP1、FGFR1c 和KLB 的mRNA 表達(dá)水平增加，說(shuō)明小鼠可能通過(guò)增加FGF21 敏感性和能量消耗解決營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩。由于碳水?dāng)z入導(dǎo)致的肝FGF21表達(dá)量增加，通過(guò)下丘腦負(fù)反饋調(diào)控室旁核抑制單糖的消耗，造成下丘腦信號(hào)抑制代謝中對(duì)糖類(lèi)的的選擇，證實(shí)FGF21 是糖類(lèi)和蛋白質(zhì)攝入行為的調(diào)控因子。

5 FGF21 與蛋白質(zhì)攝入

飲食中氨基酸組成和特殊氨基酸水平對(duì)激活代謝反應(yīng)具有決定性作用，氨基酸禁食法會(huì)引起一個(gè)名為氨基酸反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，首先激活GCN2 激酶，使真核起始因子2α 磷酸化并失活，從而抑制轉(zhuǎn)錄激活因子4 以抵抗氨基酸限制。低蛋白攝入對(duì)代謝的影響包括增加食物攝入和能量消耗，并改變氨基酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝。小鼠亮氨酸、半胱氨酸和天冬氨酸缺乏和低蛋白飲食均可誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)，人蛋白質(zhì)和特殊氨基酸缺乏均可增加FGF21 表達(dá)。FGF21 被認(rèn)為是氨基酸或蛋白質(zhì)攝入不足時(shí)代謝反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，低蛋白攝入可能通過(guò)GCN2/ATF4 信號(hào)通路誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)，而正常飼喂時(shí)但受熱限制并不能誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)，但機(jī)制尚未可知。

肝源FGF21 已被證實(shí)與低蛋白飲食導(dǎo)致的體重減輕和能量消耗增加有關(guān)，原因是抑制脂肪酸合成酶，引起肝內(nèi)脂肪生成受限，且由于脂肪合成基因表達(dá)降低，脂肪降解基因表達(dá)增加，導(dǎo)致BAT 和WAT 中產(chǎn)熱基因表達(dá)提高。在低蛋白飲食時(shí)，會(huì)增大碳水化合物的攝取導(dǎo)致熱攝取增加，但是很難與高碳水飲食區(qū)分，F(xiàn)GF21 表達(dá)對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏很敏感，大鼠飼喂低蛋白高碳水飲食，檢測(cè)其血清FGF21 水平達(dá)到最大值，同時(shí)腎周脂肪組織解剖聯(lián)蛋白1、T-box 轉(zhuǎn)錄因子1 和PRDM16 表達(dá)量增加；但長(zhǎng)期低蛋白飲食和短期低蛋白高碳水飲食結(jié)果相似，可提高FGF21 水平，引發(fā)生熱程序，預(yù)防肥胖，但問(wèn)題是第14 天對(duì)胰島素敏感性消失，可能與FGF21 導(dǎo)致NUPR1 過(guò)度表達(dá)有關(guān)，產(chǎn)生了與肝有關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)。

6 FGF21 與脂肪消耗

過(guò)度高熱量食物的攝入和現(xiàn)代久坐的生活模式引發(fā)了肥胖流行以及一些病理狀態(tài)，如2 型糖尿病、心肌代謝疾病、非酒精性脂肪肝和代謝綜合征。小鼠飼喂玉米油高脂飼料和魚(yú)類(lèi)長(zhǎng)鏈多不飽和n-3 FA 高脂飼料對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前者FGF21 mRNA 水平比后者顯著提高，而后者導(dǎo)致的代謝性疾病發(fā)病機(jī)制與FGF21 無(wú)關(guān)；而小鼠連續(xù)飼喂高脂飼料16周后，其FGF21 表達(dá)與飼喂低脂飼料的小鼠并無(wú)差異，但是二者子代新生小鼠FGF21 表達(dá)顯示顯著差異，可能與乳汁成分和高脂含量有關(guān)。人進(jìn)食高脂飲食5d 后，血清FGF21 水平就會(huì)提高，脂肪酸通過(guò)激活PPARα 誘導(dǎo)肝內(nèi)FGF21 的表達(dá)。另外丁酸作為HDAC3 抑制因子，α-硫辛酸通過(guò)CREBH 相關(guān)機(jī)制，均可誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)。但是由于飲食中脂肪結(jié)構(gòu)的多樣性（飽和和不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、短鏈脂肪酸、脂肪酸衍生物等），脂肪消耗對(duì)FGF21 表達(dá)和信號(hào)通路的作用機(jī)制非常復(fù)雜，仍待研究。

7 FGF21 與肥胖癥：FGF21 的病損

攝入的過(guò)多熱量超過(guò)脂肪組織的存儲(chǔ)能力會(huì)引起低度炎癥和胰島素抗藥性，加重代謝疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如非酒精性脂肪肝炎、2 型糖尿病、心血管疾病和多種癌癥。FGF21 作為一種抗肥胖激素，對(duì)調(diào)控代謝變化引起的生理反應(yīng)是非常重要的，尤其是脂肪組織中FGF21 的活性與產(chǎn)熱基因表達(dá)、氧耗量和產(chǎn)熱呈正相關(guān)。多種肥胖癥動(dòng)物模型和肥胖人群血清FGF21 表達(dá)量顯著提高，可能是機(jī)體抵抗過(guò)多能量攝入和甘油三酯積聚的自發(fā)反應(yīng)，但是內(nèi)源性FGF21 的調(diào)控效果極顯著低于外源性藥物，如FGF21 同型物、相關(guān)抗體或KLB 靶向肽類(lèi)，均能促進(jìn)體重減輕、改善葡萄糖耐受性和降低血清游離脂肪酸水平。目前有2 種機(jī)制解釋FGF21 抗藥性，一種機(jī)制是絲氨酸蛋白酶FAP 導(dǎo)致FGF21 的失活，F(xiàn)AP 通過(guò)降低總FGF21 中活化FGF21 的比例限制FGF21 的代謝作用，如2 型糖尿病血清FAP 水平顯著高于非糖尿病患者，胰島素抗藥性導(dǎo)致了FGF2的失活；另一種機(jī)制是KLB 基因的單核苷酸多態(tài)性引起脂肪組織KLB 水平降低，從而導(dǎo)致FGF21 活性降低。以上兩種機(jī)制都與活化FGF21 含量低有關(guān)，但是關(guān)于生理和病理對(duì)FGF21 的影響及其作用機(jī)制仍待研究。

8 結(jié)論

FGF21 信號(hào)通路除了發(fā)揮生理誘導(dǎo)作用，其在肥胖癥、胰島素抗藥性和肝疾病等病理?xiàng)l件下的病損研究也有了一定的成果。FGF21 在人代謝中，尤其是非病理?xiàng)l件下的作用機(jī)制仍然需要更多的研究。目前小鼠和人在生理?xiàng)l件下誘導(dǎo)FGF21 表達(dá)，及其代謝作用的機(jī)制研究數(shù)據(jù)存在分歧。人遺傳學(xué)研究顯示，F(xiàn)GF21 基因在碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪攝入等不同情況下存在單核苷酸多態(tài)性，并增加KLB 基因在人體多種器官表達(dá)，如肝臟、脂肪組織、胸骨、骨髓和胰腺等。FGF21 最初被認(rèn)為是2 型糖尿病患者肥胖癥和胰島素抗藥性的治療靶點(diǎn)，但是FGF21 同型物作為降糖藥的治療數(shù)據(jù)顯示其并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果。最新研究顯示FGF21 與飲食偏好、口味等有關(guān)，并且KLB 和FAP 可能是FGF21 活性的調(diào)控因子。今后，F(xiàn)GF21 用于肥胖癥和一些代謝紊亂疾病的治療靶點(diǎn)，需要進(jìn)行更多關(guān)于FGF21與飲食偏好、食物攝入行為、KLB 和FAP 調(diào)控的相關(guān)機(jī)制研究。