樊 蓓 何 玥 吳玉梅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006

子宮內(nèi)膜癌是全球女性第六大常見癌癥，在發(fā)展中國(guó)家居?jì)D科常見惡性腫瘤第二位。全世界每年約有74 000 例死亡[1]。雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌是低級(jí)別的，預(yù)后良好，但高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌生存結(jié)局差。其中未分化/去分化子宮內(nèi)膜癌（undifferentiated/dedifferentiated endometrial carcinoma，UDEC）是一種罕見的、易復(fù)發(fā)、預(yù)后相對(duì)差的高風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌。美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（2004—2013 年）的一項(xiàng)基于人群的研究中，此類腫瘤在所有子宮內(nèi)膜癌中約為1.1%，去分化子宮內(nèi)膜癌（dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC）略低于未分化子宮內(nèi)膜癌（undifferentiated endometrial carcinoma，UEC）的比率，約占40%[2-4]。

UEC 和DEC 的病理特征均含有未分化癌成分，區(qū)別在于DEC 同時(shí)合并低級(jí)別子宮內(nèi)膜樣腺癌（FIGO 分級(jí)1～2 級(jí)），UEC 不含此成分。UEC 特征是增殖的上皮樣細(xì)胞大小相對(duì)均勻，沒有上皮分化證據(jù)，如腺體、巢狀、小梁等。DEC 實(shí)性部分常被誤診為3 級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌，但比3 級(jí)子宮內(nèi)膜樣癌結(jié)局更差，常規(guī)化療往往耐藥[5-6]。

子宮內(nèi)膜癌病理類型與預(yù)后并不是獨(dú)立相關(guān)的，分子改變顯著影響預(yù)后，而且具有潛在的診斷和治療價(jià)值。本文綜述了近年來UDEC 分子特征及臨床研究進(jìn)展，以探索未來研究的分子靶點(diǎn)，為臨床精準(zhǔn)治療提供信息。

1 UDEC 的相關(guān)分子特征

1.1 開關(guān)/蔗糖非發(fā)酵（switch in mating type/sucrose non fermentation，SWI/SNF）復(fù)合物

SWI/SNF 復(fù)合物是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合物，可以利用ATP釋放的能量，水解重塑核小體，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。20%人類腫瘤會(huì)出現(xiàn)染色質(zhì)重塑復(fù)合體SWI/SNF 基因的異常。大約60%的UEC 病例失去SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的表達(dá)，包括染色質(zhì)重塑蛋白1（brahma related gene 1，BRG1）、整合酶相互作用因子1（integrase interactor 1，INI1）。BRG1 和INI1 是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體的重要組成蛋白，在UDEC 中，BRG1 或INI1 蛋白均有一定比例的表達(dá)缺失[7-8]。DEC的未分化成分中，BRG1 和INI1 經(jīng)常失活，提示SWI/SNF 復(fù)合物蛋白的表達(dá)缺失可能有助于子宮內(nèi)膜癌的去分化過程[9]。BRG1 或INI1 的丟失也與未分化成分中配對(duì)框8（paired box 8，PAX8）和雌激素受體（estrogen receptor，ER）的丟失有關(guān)[10]。編碼SWI/SNF亞基的基因突變常導(dǎo)致功能喪失，錯(cuò)義突變可能是最常見的突變類型，SMARCA4 頻繁突變的位置位于功能重要的區(qū)域，如ATP 酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)[11]。SMARCA4 缺陷型和SMARCB1 缺陷型也與較差的預(yù)后有關(guān)[12]。

1.2 富含AT 結(jié)合域1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）和富含AT 結(jié)合域1B（AT-rich interactive domain 1B，ARID1B）

ARID1A 和ARID1B 是SWI/SNF 復(fù)合物必需的DNA 結(jié)合亞基。ARID1A 和ARID1B 共同缺失會(huì)阻斷染色質(zhì)重塑功能，導(dǎo)致靶向結(jié)合DNA 困難。SMARCA4 或SMARCB1 的失活在約一半的DEC 中發(fā)現(xiàn)，約1/4 的去分化癌中存在ARID1A 和ARID1B 共同失活，因此ARID1A 和ARID1B 的表達(dá)缺失可能替代BRG1 或INI1，導(dǎo)致未分化的出現(xiàn)[13]。ARID1A 缺失可能通過激活53 來觸發(fā)未分化過程[14-15]。去分化過程遵循不同的途徑，但這些基因的缺失是腫瘤發(fā)生的早期事件，還是進(jìn)展事件，分別通過哪些機(jī)制，仍需要更大的隊(duì)列進(jìn)行更多的研究。

1.3 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，MMRd）

研究表明，對(duì)17 例子宮內(nèi)膜和卵巢UEC 的免疫組織化學(xué)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)8 例（47%）MMRd 型UEC[16]。Hamilton 等[3]報(bào)道52 例UDEC，43 例檢測(cè)了腫瘤的MMR 蛋白狀態(tài)，30 例（70%）的患者M(jìn)MRd，mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）缺失是最常見的異常。MMRd 與較高的腫瘤級(jí)別和淋巴血管間隙浸潤(rùn)的存在有關(guān)性，然而MMRd 輔助治療反應(yīng)往往較好，有利于生存[17-18]。

1.4 程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）

程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）及其配體PD-L1 是重要的免疫抑制分子。PD-1 可促進(jìn)抗腫瘤T 細(xì)胞活性，PD-L1 過表達(dá)，會(huì)破壞PD-1的功能。因此，阻斷PD-L1/PD-1 的結(jié)合可以恢復(fù)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。2021 年一項(xiàng)833 例樣本量的大隊(duì)列報(bào)告顯示，在高風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤細(xì)胞中，PD-L1 呈陽(yáng)性，與良好預(yù)后相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MMRd 和PD-L1 陽(yáng)性腫瘤呈正相關(guān)，MMRd 患者PD-L1 陽(yáng)性率為100%，非MMRd 患者PD-L1 陽(yáng)性率為66%[19]。Ruriko 等[20]分析了17 例DEC 的免疫表型（MMRd 和PD-L1 表達(dá)），9 例（53%）為MMRd 組，均有PD-L1 表達(dá)。MMRd 與PD-L1 表達(dá)顯著相關(guān)（P=0.026）。Goh 等[21]報(bào)道，1 例DEC 病例已被帕博利珠單抗成功挽救，15個(gè)月無進(jìn)展生存。因此，對(duì)于DEC患者，免疫治療可能是一項(xiàng)有效選擇。

1.5 其他分子改變

UEC 免疫組織化學(xué)中，上皮標(biāo)志物可見局灶性或弱染色的上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）和細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）；細(xì)胞黏附分子，如鈣黏蛋白E（E-cadherin，E-cad）、緊密連接蛋白-4（claudin-4）的表達(dá)丟失；苗勒來源標(biāo)志物，如PAX8、ER 和PR 的表達(dá)缺失。聯(lián)合PAX8、E-cad、細(xì)胞角蛋白和EMA 的檢測(cè)可以幫助區(qū)分UEC 和3 級(jí)子宮內(nèi)膜癌，當(dāng)PAX8 和E-cadherin 表達(dá)缺失，僅局灶細(xì)胞角蛋白和EMA 染色，支持未分化癌或去分化癌的診斷[22]。

2 UDEC 中TCGAD 的分子分型

2013 年美國(guó)癌癥基因圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）開創(chuàng)性地提出子宮內(nèi)膜癌分子分型，將子宮內(nèi)膜癌分為4 種亞型：POLE 超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性超突變型、低拷貝數(shù)/p53-野生型和高拷貝數(shù)/p53-異常型，其中POLE 超突變型預(yù)后最好，高拷貝數(shù)型預(yù)后最差。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述使用合并的病例系列數(shù)據(jù)重新劃分TCGA 中的UDEC 亞組分析（73 例），發(fā)現(xiàn)44.0%的病例有MMRd，12.4%的病例有POLE 突變，18.6%的病例有p53 突變，MSI 組中UDEC 的比例低于既往報(bào)道（約60%），但始終高于TCGA 隊(duì)列中的整體EC（28%）[23-25]。POLE 組中UDEC 的比例（12.4%），高于TCGA 隊(duì)列中整體EC 的比例（7.3%）。由于大多數(shù)UDEC 屬于MSI 和POLE 組，高突變負(fù)荷是UDEC 不同于其他高危組織學(xué)亞型EC 的特征。高突變負(fù)荷是免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，因此UDEC 可能從免疫治療中受益。

3 UDEC 治療及預(yù)后

由于UDEC 的罕見性，少有治療經(jīng)驗(yàn)?，F(xiàn)實(shí)世界的經(jīng)驗(yàn)僅限于常規(guī)化療和/或放療。根據(jù)大多數(shù)臨床指南，手術(shù)病例常規(guī)行全面分期術(shù)，除子宮及雙附件切除外，還需進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)切除、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除及大網(wǎng)膜切除。UDEC 被歸類為Ⅱ型EC，即使在早期階段也需要化療。IA 期伴有肌層侵犯者，建議術(shù)后補(bǔ)充卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療，推薦3～6 個(gè)周期。合并脈管癌栓的患者，術(shù)后補(bǔ)充近距離放射治療。對(duì)于ⅠB 期至ⅢC2 期，術(shù)后補(bǔ)充盆腔外照射加近距離放療，然后化療。如果盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)為陽(yáng)性，應(yīng)進(jìn)行延伸野放療[3]。

臨床雖然采用多重治療手段，仍難以抑制UCEC的復(fù)發(fā)，生存期短。Han 等[26]報(bào)告了4 例LVSI 陽(yáng)性患者，其中1 例Ⅱ期患者拒絕輔助治療，1 個(gè)月復(fù)發(fā)短期內(nèi)死亡，1 例ⅢB 期患者術(shù)后接受了完全的化療和放療，但患者完成治療1 個(gè)月后仍復(fù)發(fā)。Pfaendler 等[27]治療了2 例進(jìn)展迅速的耐藥UEC 患者。病例1 為ⅠA期，LVSI 陰性的UEC，20%肌層浸潤(rùn)，由于無激素受體存在，也無微衛(wèi)星穩(wěn)定特征，接受6 個(gè)周期的紫杉醇和卡鉑治療，但6 個(gè)月后仍有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)6 周后死亡。病例2 在MLH1 和PMS2 丟失的情況下，曾試用帕博利珠單抗一劑，但患者移居海外失訪。Goh 等[21]比較了DEC 與3 級(jí)子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌的患者，顯示DEC 的2 年生存率為31.3%，而在他們的機(jī)構(gòu)中子宮內(nèi)膜癌為82.8%。Hamilton 等[3]報(bào)道52 例UDEC，Ⅰ～Ⅱ期5 年無病生存率期為80%，Ⅲ期為29%，Ⅳ期為10%。多因素分析表明，輔助化療、輔助放療和較低的FIGO 分期無病生存率更好（P＜0.05）。

4 UDEC 的臨床研究進(jìn)展

對(duì)于像UDEC 這樣的罕見疾病，使用精確的基因檢測(cè)可能為癌癥的特定分子改變找到有效的靶向治療。

2/3 的UDEC 患者存在SWI/SNF 缺乏，靶向SWI/SNF 復(fù)合物可能是治療UDEC 的一個(gè)突破點(diǎn)。幾種抑制SWI/SNF ATP 酶活性的分子已被報(bào)道。第一個(gè)發(fā)表的抑制劑是PFI-3，PFI-3 是一種選擇性、強(qiáng)效且細(xì)胞通透性強(qiáng)的SMARCA4 溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，但其是否能成為治療靶點(diǎn)尚具有挑戰(zhàn)性[28]。

表觀遺傳調(diào)控的新型藥物多梳蛋白zeste 基因増強(qiáng)子類同源物2（histone methyltransferase enhancer of Zeke 2，EZH2）抑制劑，顯示出具有治療SWI/SNF 缺失UEC/DEC 的潛力。他澤司他是一種口服的EZH2選擇性抑制劑，最近被提出用于婦科癌癥的治療[29]。一項(xiàng)關(guān)于他澤司他的1 期研究NCT01897571 中，納入了SMARCB1 缺失或其他SWI/SNF 缺失的晚期實(shí)體瘤患者，結(jié)果耐受性良好，43 例實(shí)體瘤患者中的2例（5%）達(dá)到了持久的客觀緩解（包括完全緩解）[30]。接下來的Ⅱ期試驗(yàn)NCT02601950 中，他澤司他用于62 例上皮樣肉瘤（幾乎所有腫瘤都有SMARCB1 純合子缺失），有效率為15%，在有反應(yīng)的患者中，67%的反應(yīng)持續(xù)6 個(gè)月或更長(zhǎng)[31]。

MMRd 和PD-L1 約占UDEC 的60%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用是目前研究的熱點(diǎn)。在最近的子宮內(nèi)膜癌試驗(yàn)中，KENOTE-158 使用帕博利珠單抗單藥治療非結(jié)直腸高微衛(wèi)星不穩(wěn)定/MMRd 癌，包括49 例（21.0%）子宮內(nèi)膜癌，在胃、膽管癌、胰腺癌、小腸癌、卵巢癌和腦癌中獲得了最佳的有效率（57.1%）和最長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（25.7 個(gè)月）[32]。帕博利珠單抗和樂伐替尼在Keynote-146 中顯示了有希望的抗腫瘤效果，其中包括1 例UDEC 患者，Ⅲ期試驗(yàn)KEYNOTE-775對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證，并公布于2021 年SGO 會(huì)議[33]。另多塔利單抗是針對(duì)PD-1 的免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，在MMRd 子宮內(nèi)膜癌的Ⅰ期試驗(yàn)中顯示42%的客觀反應(yīng)率[34]。由于p53 突變是UEDC 的特征之一，靶向突變p53 途徑的藥物也可以被探索。APR-246 是一種與突變型p53 中半胱氨酸殘基結(jié)合并恢復(fù)野生型功能的前體藥物，在卵巢癌細(xì)胞系和鉑耐藥的再敏感卵巢癌細(xì)胞中顯示出與化療協(xié)同作用[35]。

5 小結(jié)與展望

UDEC 是一種罕見的高侵襲性腫瘤，預(yù)后差。隨著人們?cè)诜肿印⑴R床、預(yù)后方面的研究，認(rèn)識(shí)逐步深入。分子分型對(duì)腫瘤的臨床管理具有重要意義，由于這些腫瘤中約有一半具有MMRd 特征和PD-L1 的表達(dá)，免疫治療可能符合治療選擇。SWI/SNF 復(fù)合物起著至關(guān)重要的作用，尤其是在預(yù)后不良的患者中。靶向SWI/SNF 通路和亞基可能為UDECS 的治療打開一個(gè)新的窗口。全面的基因測(cè)序有助于發(fā)現(xiàn)可能的強(qiáng)效藥物，應(yīng)該鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。