司秋霞，邱甜甜，張樹旺，閆國強(qiáng)，丁洪青

作者單位：河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥藥學(xué)部，河北 滄州061001

支氣管哮喘被認(rèn)為是一種具有可逆性氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性的炎癥性疾?。?］。支氣管哮喘作為最常見的慢性疾病，影響約30%的兒童人口［2］。18歲以下人群的哮喘患病率估計約為7.5%，病死率為百萬分之2.6［3］?？梢?，患有支氣管哮喘的兒童會帶來較差的生活質(zhì)量及嚴(yán)重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在小兒支氣管哮喘急性期早期處理可更好提高病兒預(yù)后。目前臨床上治療小兒支氣管哮喘采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑及茶堿等藥物治療［4-6］，吸收β2受體激動劑，會出現(xiàn)手抖顫、心慌等副作用；糖皮質(zhì)激素容易誘發(fā)感染、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂；茶堿類的藥物治療量和中毒量特別接近［3］，西醫(yī)治療副作用較大。本病屬于祖國醫(yī)學(xué)“哮喘”病范疇，近年來中醫(yī)藥治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作臨床療效顯著［7-9］，不良發(fā)應(yīng)少。本研究探討蘇葶止喘湯聯(lián)合西醫(yī)治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期（痰熱阻肺證）臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料以治療總有效率為結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)計對照組治療總有效率為72%，觀察組為94%，設(shè)雙側(cè)α=0.05，把握度為90%，利用PASS15 軟件計算得每組所需樣本量為35 例，共計70 例，考慮到10%脫落率，最終取39 例/組，共納入78例。

選擇2020 年2 月至2022 年3 月河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的支氣管哮喘急性發(fā)作期病兒78例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組各39例，對照組1 例病兒自行退出治療而脫落，治療組1例病兒未能按時服用中藥而剔除，對照組與治療組實(shí)際各納入38 例。兩組一般資料（性別、年齡、病程、急性發(fā)病病程、身體質(zhì)量指數(shù)、病情嚴(yán)重程度）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2020034）。

表1 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童支氣管哮喘規(guī)范化診治建議（2020 年版）》［10］制定；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中西醫(yī)結(jié)合防治兒童哮喘專家共識》［11］中痰熱阻肺證型制定：主癥：病兒咳嗽喘息，聲高息涌，喉間痰鳴，次癥：痰稠黃難咳，身熱面赤，胸悶口渴，便秘尿黃，舌紅苔黃，脈滑數(shù)，指紋紫。主癥結(jié)合任意兩項(xiàng)次癥即可確診。

1.3 納入、排除及剔除脫落標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合中醫(yī)痰熱阻肺的辨證標(biāo)準(zhǔn)；（3）病兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）小兒哮喘非急性發(fā)作期；（2）反復(fù)病毒性呼吸道感染、遷延性細(xì)菌性支氣管炎、氣管軟化、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺結(jié)核等其他呼吸道疾病誘發(fā)咳嗽喘息；（3）胃食管反流病、異物吸入等消化系統(tǒng)疾病誘發(fā)咳嗽喘息；（4）先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良等先天疾病病兒；（5）合并有免疫缺陷病、惡性腫瘤、急慢性感染等疾??；（6）近1月內(nèi)未接受過激素治療；（7）精神意識障礙不能配合治療病兒；（8）嚴(yán)重肝、腎功能不全。

剔除脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）病兒治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而剔除；（2）未能按時隨訪剔除；（3）不能配合完成治療或拒服中藥而脫落；（4）病兒監(jiān)護(hù)人要求退出治療。

1.4 治療方法

1.4.1對照組 常規(guī)維持電解質(zhì)平衡、止咳對癥治療，給予鼻導(dǎo)管或面罩吸氧進(jìn)行氧療，使血氧飽和度維持在94%～98%；給予吸入用硫酸沙丁胺醇溶液（Glaxo Wellcome Operations，批號H20140029）：體質(zhì)量≤20 kg，每次2.5 mg；體質(zhì)量＞20 kg，每次5 mg 聯(lián)合吸入用異丙托溴銨溶液（Laboratoire Unither，批號H20150158）；體質(zhì)量≤20 kg，每次250 μg；體質(zhì)量＞20 kg，每次500 mg聯(lián)合吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Lt d，批號H20140475）每次2 mL。以上加入滅菌注射用水中霧化吸入治療，每8 小時給藥1 次，病情減輕可調(diào)整至每12 小時給藥1 次，治療2周。

1.4.2治療組 在對照組基礎(chǔ)上給予蘇葶止喘湯治療，組方：炙麻黃6～8 g，杏仁6～10 g，石膏9～12 g（先煎），黃芩9～12 g，葶藶子、紫蘇子、萊菔子、白芥子各6～12 g、前胡6～9 g、桑白皮6～12 g、瓜蔞皮3～9 g、枳殼3～10 g、桔梗6～12 g、炙甘草10 g。若喘急加地龍10 g，痰多加膽南星9 g，咳嗽重加炙百部、炙款冬花10 g，咽部紅腫加板藍(lán)根12 g，便秘加大黃3～6 g。水煎100 mL，分早晚2次飯后溫服，1～3歲服60 mL，4～6歲服80 mL，7歲以上服100 mL。共治療2周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效［12］臨床控制：咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴音癥狀消失，恢復(fù)到急性發(fā)作期之前水平，肺功能恢復(fù)到80%以上；顯效：咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴音顯著減輕，但未恢復(fù)到急性發(fā)作期之前水平，肺功能恢復(fù)到60%以上；有效：咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴音有所減輕，肺功能較前改善不足60%；無效：咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴音未改善或加重，肺功能未恢復(fù)?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）/38×100%。

1.5.2癥狀緩解時間 記錄兩組病兒咳痰消失時間、哮鳴音消失時間、咳嗽消失時間、喘息消失時間。

1.5.3肺功能指標(biāo) 采用肺功能檢測儀（BTL-08 SPIRO 型號）檢測兩組病兒用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼吸容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）、呼氣中斷流速（PEF25%）、呼吸中期瞬間流速（PEF50%）、呼吸后期瞬間流速（PEF75%）。

1.5.4血清指標(biāo) 治療前后采集病兒空腹肘靜脈血10mL，離心分離上層血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-22（IL-22）、白細(xì)胞介素-4（IL-4），Toll樣受體2（TLR2）、Toll樣受體4（TLR4）水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26版統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計量資料經(jīng)過正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，采用±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后治療組總有效率94.74%顯著高于對照組71.05%（χ2=9.36，P=0.025），見表2。

表2 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例臨床療效比較/例（%）

2.2 兩組癥狀緩解時間治療組癥狀緩解時間短于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例癥狀緩解時間比較/（d，± s）

表3 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例癥狀緩解時間比較/（d，± s）

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2.3 肺功能指標(biāo)治療后兩組FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、PEF25%、PEF50%、PEF75%值均較治療前升高且治療組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后肺功能指標(biāo)比較/± s

表4 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后肺功能指標(biāo)比較/± s

注：FVC為用力肺活量，F(xiàn)EV1為第1秒用力呼吸容積，F(xiàn)EV1/FVC為第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例，PEF為最大呼氣流量，PEF25%為呼氣中斷流速，PEF50%為呼吸中期瞬間流速，PEF75%為呼吸后期瞬間流速。

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2.4 血清炎癥指標(biāo)治療后兩組血清CRP、IL-22、IL-4 水平均較治療前降低，且治療組低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后血清炎癥因子比較/± s

表5 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后血清炎癥因子比較/± s

注：CRP為C反應(yīng)蛋白，IL-22為白細(xì)胞介素-22，IL-4為白細(xì)胞介素-4。

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2.5 血清TLR2、TLR4 水平治療后兩組血清TLR2、TLR4 水平均較治療前降低，且治療組低于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后血清TLR2、TLR4水平比較/（ng/L，± s）

表6 支氣管哮喘急性發(fā)作期76例治療前后血清TLR2、TLR4水平比較/（ng/L，± s）

注：TLR2為Toll樣受體2，TLR4為Toll樣受體4。

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2.6 安全性評價兩組治療過程病兒未出現(xiàn)不良反應(yīng)，肝腎功能正常。

3 討論

本病屬于祖國醫(yī)學(xué)“哮喘病”范疇，本病急性發(fā)作期多因外感風(fēng)寒、風(fēng)熱，侵襲肺臟，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肺宣降失司，肺氣不利，引動伏痰，痰熱相結(jié)氣道，痰熱阻肺，氣機(jī)升降失調(diào)，發(fā)為本病。治療上以清肺滌痰、止咳平喘為治療原則。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在改善咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴音上優(yōu)于對照組，臨床療效顯著。證實(shí)了蘇葶止喘湯治療有效性。蘇葶止喘湯由麻杏石甘湯、蘇葶丸及三子養(yǎng)親湯加減化裁而來。方中炙麻黃、杏仁配伍可宣肺降氣，調(diào)暢氣機(jī)。麻黃擅于宣暢肺氣，杏仁長于宣降肺氣。肺主宣發(fā)和肅降，宣降相宜則肺氣和順，二藥一宣一降，相輔相成，正合肺之機(jī)宜，止咳平喘作用顯著；石膏清瀉肺熱，與麻黃相配，一表一里麻黃宣肺利氣解表，石膏清瀉肺胃郁熱，共使肺氣利，熱邪清，咳喘自平。一寒一溫，石膏助麻黃瀉郁熱而宣肺，麻黃得石膏宣郁熱，共使肺氣得利，郁熱得清。共為君藥。紫蘇子下氣消痰，止咳平喘；白芥子利氣豁痰；萊菔子降氣祛痰，三藥合用可使氣順痰消，咳逆自平，助君藥增強(qiáng)化痰藥力共為臣藥。佐以桑白皮、葶藶子瀉肺平喘；黃芩、瓜蔞皮清瀉肺熱；前胡、桔梗、枳殼宣肺止咳，載藥上行，宣暢氣機(jī)；炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組可有效改善病兒肺功能水平且優(yōu)于對照組。肺功能檢測被認(rèn)為是評估小兒支氣管哮喘病情預(yù)后的重要指標(biāo)，吳乃許等［13］研究發(fā)現(xiàn)小兒支氣管哮喘發(fā)作期肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、PEF25%、PEF50%、PEF75%較緩解期更低，健康組兒童的肺功能指標(biāo)優(yōu)于哮喘病兒。因此肺功能檢測對于支氣管哮喘病兒病情評估具有重要價值，對于病兒預(yù)后意義重大。李冰等［14］研究發(fā)現(xiàn)，通肺平哮湯可改善支氣管哮喘急性發(fā)作期病兒的肺功能指標(biāo)，通過中醫(yī)治療PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC 指標(biāo)均優(yōu)于單純西醫(yī)治療。與本研究結(jié)果一致。中醫(yī)藥可以通過清熱化痰、宣肺止咳促進(jìn)肺的宣降調(diào)和，使得氣機(jī)調(diào)達(dá)，氣道通利，氣順則痰消，肺功能可顯著改善。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組可有效降低血清炎癥因子水平且優(yōu)于對照組?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，麻黃杏仁配伍［15］其有效成分偽麻黃堿和苦杏仁苷可以雙向調(diào)節(jié)氣道收縮舒張功能，恢復(fù)氣道損傷，減輕血清白細(xì)胞介素等炎癥介質(zhì)的表達(dá)水平，發(fā)揮抗炎作用；麻黃與石膏相配，石膏可提高麻黃有效塵封偽麻黃堿的達(dá)峰濃度，降低炎癥反應(yīng)狀態(tài)發(fā)揮抗炎作用。藥理研究發(fā)現(xiàn)三子養(yǎng)親湯可以通過下調(diào)Th2 特異性表達(dá)因子GATA-3 mRNA 水平，上抬Th1特異性表達(dá)因子T-betmRNA 水平，降低白細(xì)胞介素4 水平以發(fā)揮抗炎作用［16］。黃芩的有效成分黃芩素和黃芩苷可調(diào)整線粒體細(xì)胞凋亡，抑制炎性遞質(zhì)的傳導(dǎo)，改善環(huán)氧化酶的表達(dá)水平，加快衰老細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗炎作用［17］。桔梗有效成分桔梗多酚和桔梗多糖可減輕內(nèi)源性氧化損傷，抑制環(huán)氧化酶表達(dá)，增強(qiáng)清除氧自由基能力，發(fā)揮抗氧化及抗炎作用［18］。前胡有效成分總香豆素，清除羥自由基和超氧陰離子自由基，抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)，上調(diào)PPAR-α 的表達(dá)水平發(fā)揮抗炎作用［19］。桑白皮提取物桑白皮多糖可減少肺泡壁炎癥細(xì)胞浸潤，下調(diào)炎癥因子的生成，抑制一氧化氮和一氧化氮合酶的生成，抑制環(huán)氧化酶2 的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［20］。枳殼的有效成分可以下調(diào)炎癥因子表達(dá)，其抗炎作用機(jī)制與調(diào)控NF-kB信號通路有關(guān)［21］。

Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）是一類屬于跨膜受體家族的蛋白質(zhì)。它們是病原體識別和激活先天免疫的關(guān)鍵分子之一。TLR 包括11 個成員（TLR1-TLR11），TLR2和TLR4是其中最重要的成員，已被證明與哮喘密切相關(guān)［22］。朱瓊瓊等［23］研究發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4 異常升高為影響小兒支氣管哮喘的獨(dú)立危險因素，支氣管哮喘病兒TLR2、TLR4水平呈高表達(dá)，對于診斷支氣管哮喘具有重要價值。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組可有效降低血清TLR2、TLR4水平，證實(shí)了中醫(yī)藥治療的有效性。

綜上所述，蘇葶止喘湯聯(lián)合西醫(yī)治療小兒支氣管哮喘急性發(fā)作期療效顯著，可降低病兒咳嗽、咳痰、喘息及哮鳴，降低血清炎癥因子水及血清TLR2、TLR4表達(dá)水平，提高病兒肺功能，值得臨床推廣。