許蔡艷，錢金娥，嚴佳棟，李柯蓓

作者單位：蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院，a藥學(xué)部，b心內(nèi)科，江蘇 張家港215600

上肢深靜脈血栓（upper extremity deep vein thrombosis，UEDVT）占所有深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的5%，大多數(shù)情況下由中心靜脈導(dǎo)管、癌癥或起搏器導(dǎo)線引起［1］。因UEDVT 有其特殊的風(fēng)險因素和潛在的病理生理機制，尤其是起搏器植入相關(guān)的UEDVT，缺乏隨機對照研究，最佳抗凝治療選擇及療程尚不確定。臨床藥師通過查閱文獻，結(jié)合起搏器相關(guān)UEDVT的危險因素及循證證據(jù)，對其抗凝治療方案及療程進行分析探討并提供藥學(xué)建議。

1 病例概況

男，78 歲，身高174 cm，體質(zhì)量71 kg，因“左上肢腫脹伴疼痛5 d”入院。病人1 個月前因“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”行雙腔永久起搏器植入術(shù)，將兩根電極導(dǎo)線植入右心房和右心室。此次入院5 d 前病人晨起后開始感左上肢腫脹（圖1），伴疼痛，無皮溫升高，無胸悶氣急，入院當(dāng)日至門診查超聲示左側(cè)頸內(nèi)靜脈栓塞，左鎖骨下靜脈、腋靜脈、肱靜脈、貴要靜脈及肘正中靜脈血栓形成。入院后完善檢查：白細胞（WBC） 6.36×109/L，中性粒細胞 0.597，血紅蛋白（HGB）141 g/L，血小板（PLT）150×109/L，C 反應(yīng)蛋白（CRP）36.4 mg/L，尿酸（URIC）398 μmol/L，肌酐（Scr）116 μmol/L，超敏肌鈣蛋白（cTnT）11.06 ng/L，氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）80.95 ng/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.04，部分活化凝血活酶時間（APTT ）24.4 s，D-二聚體 5.25 mg/L。雙側(cè)頸動靜脈B 超提示：左側(cè)頸內(nèi)靜脈栓塞，雙側(cè)頸內(nèi)動脈局部內(nèi)膜-中層增厚約1.2 mm，左側(cè)分叉處后壁掃及2.7 mm×1.6 mm 強回聲斑塊。胸部CT 示：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁多發(fā)缺血；腔梗灶可能，兩肺小結(jié)節(jié)，兩肺散在慢性感染灶或陳舊灶；動脈硬化；掃及右側(cè)腎盂旁囊腫可能，少許腸系膜脂膜炎可能。心臟超聲示：升主動脈及主動脈竇部增寬、輕度主動脈瓣反流，左房稍增大伴左室舒張功能減退，左心室射血分數(shù)（LVEF）68%。入院診斷：（1）上肢靜脈血栓形成，（2）安裝心臟起搏器，（3）腎功能不全，（4）頸動脈硬化。

圖1 病人左上肢腫脹

2 主要治療經(jīng)過

醫(yī)師予依諾肝素0.4 mL 每12 小時1 次皮下注射，抗凝、非布司他40 mg，每天1次口服，降尿酸、阿托伐他汀20 mg，每天1次口服，調(diào)脂治療。入院第3日停用依諾肝素，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師抗凝方案調(diào)整為利伐沙班15 mg 每天2 次口服（隨餐）抗凝，3 周后改為利伐沙班20 mg 每天1 次口服（隨餐）。抗凝后1個月門診隨訪，復(fù)查雙側(cè)頸動靜脈及左上肢血管B超，血栓消失（圖2），左側(cè)頸內(nèi)靜脈血流瘀滯（圖3），繼續(xù)服用利伐沙班10 mg 每天2 次口服（隨餐）?？鼓?個月門診隨訪，左上肢浮腫消退，改為利伐沙班10 mg 每天1 次口服，服用2 個月后停用，整個治療期間未有復(fù)發(fā)性血栓及出血事件。

圖2 頸動靜脈血管超聲圖:A、B、C為左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓；D、E、F為1個月后復(fù)診結(jié)果為左側(cè)頸內(nèi)靜脈血流瘀滯

圖3 左上肢血管超聲圖：A、B為左上肢靜脈血栓；C、D為1個月后復(fù)診結(jié)果見血管已再通

3 討論

3.1 病人發(fā)生UEDVT 的原因及危險因素UEDVT 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性UEDVT 主要包括特發(fā)性和Paget-Schroetter綜合征，Paget-Schroetter綜合征多為青年健康男性，肢體過度進行高舉過頭的動作導(dǎo)致慢性應(yīng)力作用及血管內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致血栓形成。繼發(fā)性UEDVT包括由中心靜脈導(dǎo)管、癌癥、起搏器導(dǎo)線、懷孕、手臂/肩部手術(shù)、外傷導(dǎo)致［1-2］。病人自訴起搏器植入術(shù)后左肩部制動2 d，后進行小幅活動1 周，1 周之后正常輕體力活動，偶進行慢跑時手臂的擺動。病人上次住院查腫瘤指標(biāo)正常，無中心靜脈置管，綜合以上，考慮起搏器相關(guān)UEDVT可能性大。

經(jīng)靜脈植入起搏器是臨床上一種相對安全的療法，并發(fā)癥發(fā)生率低。然而目前報道的起搏器植入術(shù)后早期靜脈栓塞率高達15%～50%，嚴重血栓并發(fā)癥的發(fā)生率在0.6%～3.5%［3］。盡管起搏器相關(guān)的UEDVT 發(fā)生率不低，但實際臨床不常見，多數(shù)病人無癥狀，并不會行血管B超或有創(chuàng)的靜脈造影，所以未發(fā)現(xiàn)血栓。臨床的癥狀或體征與影像報告存在差異可能與形成側(cè)支循環(huán)補償閉塞血管有關(guān)［4］。UEDVT 可能導(dǎo)致肺栓塞、血栓后綜合征和復(fù)發(fā)性血栓，所以仍應(yīng)關(guān)注并重視該群體血栓風(fēng)險的預(yù)防及治療。

目前心臟設(shè)備植入相關(guān)的靜脈阻塞的發(fā)病機制被認為與電極插入時導(dǎo)致的內(nèi)皮損傷和層狀血流的破壞有關(guān)，導(dǎo)致血栓的形成，隨后纖維蛋白過度沉積在組織，最終導(dǎo)致靜脈狹窄或閉塞。而起搏器植入1 年后發(fā)生的靜脈血栓，多源于之前血栓造成的狹窄。這些改變通常在植入后的前3個月內(nèi)發(fā)生，在6 個月內(nèi)發(fā)生率逐漸降低［3］。也有小樣本的研究報道了靜脈栓塞的預(yù)測因素［5］，包括多根電極植入、植入前存在臨時的導(dǎo)線、既往已植入了起搏器（升級或更換）、雙線圈除顫導(dǎo)線的使用、電極感染、使用激素、靜脈血栓史、心力衰竭［6］、房顫、全身感染、無抗凝治療、雙室裝置［3］等。該病人發(fā)生UEDVT 的危險因素為2 根電極導(dǎo)線的植入、無其他抗凝治療指征未應(yīng)用抗凝藥。目前UEDVT 預(yù)防缺乏前瞻性的研究，文獻報道對起搏器術(shù)后早期應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物短期預(yù)防結(jié)果很不一致，有文獻通過小樣本的臨床研究認為根據(jù)血栓風(fēng)險因素評估，對部分高危病人術(shù)后短期藥物預(yù)防UEDVT是合理的［5］，但也有文獻報道1 例因房顫規(guī)范應(yīng)用艾多沙班治療期間，行起搏器植入術(shù)后發(fā)現(xiàn)右心房導(dǎo)線上有血栓黏附，而艾多沙班已被證實對靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）有效［7］。病人能否最終從短期藥物預(yù)防中獲益目前尚不清楚，還需前瞻性評估。

3.2 起搏器相關(guān)UEDVT 的抗栓治療選擇抗凝是起搏器相關(guān)UEDVT的病人的首選治療，但只有少數(shù)UEDVT被納入抗凝的隨機臨床研究中，其中起搏器相關(guān)的UEDVT更少，在這個特定領(lǐng)域沒有進行大型的前瞻性的隨機臨床研究。RIETE是一個正在進行的針對急性DVT 或肺栓塞病人的國際（西班牙、法國、意大利、以色列、阿根廷）、多中心、前瞻性的登記計劃。Cote 等［8］進行一項回顧性隊列研究，對截至2015 年8 月的RIETE 數(shù)據(jù)庫進行分析，共納入37 366 例VTE，其中94%為下肢DVT，3.6%為非導(dǎo)管相關(guān)UEDVT，2.5%導(dǎo)管相關(guān)UEDVT（91例為起搏器相關(guān)UEDVT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然在病人基線中觀察到的PE 發(fā)生率UEDVT 較下肢DVT 小，但在治療過程中復(fù)發(fā)性深靜脈血栓、PE或主要出血并發(fā)癥的發(fā)生率相似。所以目前所有的抗凝治療指南建議對UEDVT 病人采取與下肢DVT 病人相同的初始和長期治療。

美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南建議累及腋窩或更近端靜脈的急性UEDVT病人只進行抗凝治療，而非溶栓。溶栓治療雖可以改善短期和長期的靜脈通暢性，但缺少減少手臂血栓后綜合征（PTS）的數(shù)據(jù)，且價格昂貴、存在出血風(fēng)險等。對于癥狀嚴重、血栓累及鎖骨下和腋窩靜脈、癥狀少于14 d、功能狀態(tài)良好、預(yù)期壽命超過1年、出血風(fēng)險低的高危病人，可以考慮溶栓?！?021 年ESC 急性深靜脈血栓形成的診斷和管理》推薦UEDVT的抗凝治療與下肢DVT 相似，不推薦常規(guī)溶栓，只限嚴重病例。該病人血栓累及鎖骨下和腋窩靜脈，但考慮病人非嚴重病例且溶栓存在較大的出血風(fēng)險，藥師和醫(yī)生一致認為可暫不行溶栓，但應(yīng)進行充分抗凝治療。

指南對UEDVT 的抗凝治療推薦主要來自于下肢DVT 的研究推斷，包括抗凝藥物的選擇推薦，除了普通肝素、低分子肝素、VKAs，目前廣泛應(yīng)用于下肢DVT 中能大幅簡化門診VTE 流程且提高病人依從性的新型口服抗凝藥（NOACs）［9］，同樣缺乏在UEDVT 病人中進行大型的隨機臨床研究。Mu?oz等［10］研究了截至2006 年9 月RIETE 登記的512 例UEDVT 病人，249 例病人（50%）接受VKA 治療，244例病人（49%）接受LMWH 治療，在3 個月的隨訪期間，11 例病人（2.1%）出現(xiàn)大出血，12 例病人（2.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE，9 例病人（1.8%）出現(xiàn)PE，與Cote等［8］結(jié)論相似，可惜未分別列出應(yīng)用VKA 與LMWH病人的結(jié)局。但VKA 在癌癥相關(guān)血栓中的應(yīng)用逐漸減少，最新的研究數(shù)據(jù)表明LMWH、NOACs 優(yōu)于華法林［11-12］。而在VTE 的治療中，NOACs 也較LMWH 和華法林優(yōu)先推薦［13］。NOACs 治療UEDVT的數(shù)據(jù)非常稀缺，與起搏器相關(guān)的UEDVT尤甚。梅奧診所報告了134 例急性UEDVT 病人，將阿哌沙班（41 例）/利伐沙班（32 例）與LMWH 和/或華法林（61例）進行比較，阿哌沙班/利伐沙班的復(fù)發(fā)率（1.0%比0.9%，P=0.97）、大出血（0比2.8%，P=0.09）和臨床相關(guān)的非大出血（2.0%比3.7%，P=0.44）同樣低［14］。有一項正在進行的納入3 754 例UEDVT 病人的ARM-DVT 試驗中，第1 周予口服阿哌沙班10 mg 每天2 次，之后5 mg 每天2 次持續(xù)11 周，主要結(jié)局為90 d內(nèi)新發(fā)或復(fù)發(fā)客觀證實的癥狀性靜脈血栓形成和靜脈血栓相關(guān)死亡的發(fā)生率［15］。Vedovati 等［16］報道了一項在《國際心臟病學(xué)雜志》發(fā)表，納入188 例UEDVT 病人的多中心、前瞻性的臨床研究，其中33%的病人有導(dǎo)管或起搏器相關(guān)UEDVT，103 例（54.8%）平均5.1 個月后停用NOACs，其中97 例隨訪至停用后平均29.1 月，VTE 復(fù)發(fā)率為每100 例病人年3 例，大出血發(fā)生率為每100 例病人年0.4 例。85例繼續(xù)NOACs治療的病人平均隨訪了12.2個月，VTE 復(fù)發(fā)率為每100 例病人年0.9 例，大出血發(fā)生率為每100 例病人年1.7 例。上述研究表明NOACs 治療UEDVT 的復(fù)發(fā)性VTE 和大出血的年發(fā)生率均較低。在一項瑞典登記的納入55 例UEDVT 病人的回顧性研究［17］，其中1 例為起搏器相關(guān)UEDVT，但沒有單獨描述該例病人應(yīng)用NOAC種類、療效及轉(zhuǎn)歸，其中46 例（84%）應(yīng)用利伐沙班，7 例（13%）應(yīng)用阿哌沙班，2 例（4%）應(yīng)用達比加群，抗凝治療3～6 個月，有6例因VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險高接受了終身抗凝，隨訪期6 個月內(nèi)報告了3 例（5%）靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)，2例為停止抗凝后出現(xiàn)的，1 例為治療期間，均與起搏器導(dǎo)致的DVT 病人無關(guān)，報告了1例（2%）鼻出血被分類為臨床相關(guān)，為利伐沙班導(dǎo)致。另一項納入30例UEDVT 病人的單中心、前瞻性的臨床研究［18］中，有4例起搏器相關(guān)UEDVT病人，初始予低分子肝素/依諾肝素（1 mg/kg 每12 小時1 次皮下注射）1～2 d 后改為利伐沙班15 mg 每天2 次口服2 周，之后調(diào)整為20 mg 每天1 次口服直至3 個月，所有病人深靜脈都再通，隨訪6 個月，均未出現(xiàn)肺栓塞、UEDVT 復(fù)發(fā)、上肢PTS 癥狀及大出血事件。上述目前的研究表明，用NOACs 抗凝治療起搏器相關(guān)UEDVT 的安全性和有效性，且與以前幾項評估NOACs 治療上肢深靜脈血栓的研究報告一致，復(fù)發(fā)性VTE 發(fā)生率一般低于3%～4%/年，與下肢DVT相當(dāng)。

為了進一步指導(dǎo)該例病人合理使用抗凝藥，臨床藥師分別以“ pacemaker AND thrombosis”“起搏器AND 血栓”檢索 PubMed、CNKI 數(shù)據(jù)庫，共獲得8 篇文獻病例報道，3 篇臨床研究，其中9 篇報道抗凝治療均選擇肝素、低分子肝素、華法林，2 篇報道應(yīng)用利伐沙班，具體見表1。

表1 既往有癥狀的起搏器相關(guān)UEDVT病例報道

其中有5 例病人在應(yīng)用利伐沙班后明確獲益，抗凝3～6 個月后均獲得較好的臨床結(jié)局，同時梅奧診所的報告也支持利伐沙班較華法林大出血風(fēng)險更低且具有相同的VTE 復(fù)發(fā)率。該病例非腫瘤病人，首先不考慮每日皮下注射低分子肝素，首選口服給藥。而華法林治療的安全有效性受疾病、食物、藥物影響較大且需頻繁監(jiān)測，首次給藥需聯(lián)合胃腸外抗凝，達標(biāo)時間長短不定。在NOACs 能達到相同的有效性及安全性的情況下，首選穩(wěn)定性較高且無需頻繁監(jiān)測的NOACs。NOACs 中利伐沙班及阿哌沙班在急性期應(yīng)予負荷劑量、達比加群及艾多沙班需橋接胃腸外抗凝5～14 d，橋接胃腸外抗凝可能延長不必要的住院時間。目前通過數(shù)據(jù)庫中檢索到的臨床研究及病例報道中，明確為起搏器相關(guān)UEDVT 病人應(yīng)用的NOACs 僅有利伐沙班。在綜合考慮病人意向的情況下，藥師建議初始予依諾肝素可改為利伐沙班15 mg 每天2 次口服共3 周，之后調(diào)整為20 mg每天1次口服，醫(yī)師采納。

3.3 起搏器相關(guān)UEDVT 病人抗凝治療療程急性血栓事件后抗凝的目的除了完成急性期治療，更重要的預(yù)防VTE 的長期復(fù)發(fā)，抗凝治療療程的決策與優(yōu)化就極為重要。與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的UEDVT 抗凝直至導(dǎo)管拔除不同，對于本例病人移除起搏器不是一個可行的選擇，抗凝療程是一個困難的決策?！?019 年ESC/ERS 急性肺栓塞診斷和管理指南》提出了靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)風(fēng)險（3 個月后）的評估，將具有VTE 事件風(fēng)險＞10 倍的可逆或暫時的因素歸類為復(fù)發(fā)低風(fēng)險；具有VTE 事件風(fēng)險≤10倍的可逆或暫時的因素及無風(fēng)險因素者歸類為復(fù)發(fā)中風(fēng)險；而將活動性癌癥、既往1次或多次靜脈血栓栓塞，但無主要暫時性或可逆因素、抗磷脂抗體綜合征病人歸類為高復(fù)發(fā)風(fēng)險。起搏器植入相關(guān)UEDVT 發(fā)病機制雖然被認為與導(dǎo)線致內(nèi)皮損傷及層狀血流破壞有關(guān)，且是一個持續(xù)存在的因素，但并不屬于高復(fù)發(fā)風(fēng)險分類，目前國際指南包括國際血栓與止血協(xié)會［27］等、國內(nèi)指南對高復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的歸類是基本是一致的。與UEDVT相關(guān)研究中，癌癥病人較非癌癥病人具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險和出血風(fēng)險。綜上，可以認為該病人是一個非血栓高復(fù)發(fā)風(fēng)險者。根據(jù)2016ACCP 指南［28］對抗凝治療出血風(fēng)險進行評估，該病人年齡78 歲，同時滿足＞65 歲及＞75 歲兩個因素，預(yù)估大出血風(fēng)險為高危，抗凝治療0～3 個月間基線風(fēng)險為4.8%、增高風(fēng)險為8.0%、總風(fēng)險為12.8%，抗凝治療超過3 個月后基線風(fēng)險為2.5%、增高風(fēng)險為4.0%、總風(fēng)險為6.5%，雖然該體系是基于維生素K拮抗劑抗凝治療病人的出血風(fēng)險評估，但仍有參考價值。

根據(jù)歸納的既往有癥狀的起搏器相關(guān)UEDVT病例報道，表1中共列出57例，其中4例抗凝療程＜3個月，12 例療程為3 個月，20 例療程為6 個月，1 例20 個月，3 例長期服用，15 例＞3 個月（未明確具體時間），2 例未提及，有3 例最終經(jīng)皮拔除起搏器/導(dǎo)線，多數(shù)病人在3～6個月的抗凝療程都能獲得一個較好的臨床結(jié)局。ACCP 指南推薦UEDVT 病人抗凝至少3 個月，藥師結(jié)合指南、既往病例報道、病人是個非血栓高復(fù)發(fā)風(fēng)險但有高出血風(fēng)險者，建議醫(yī)師進行不少于3 個月的抗凝治療，可考慮3～6 個月的抗凝療程，加強門診的動態(tài)隨訪，醫(yī)師采納建議。

3.4 病人用藥指導(dǎo)利伐沙班為新型口服抗凝藥，告知病人不同劑量時服藥方式不同，單次服用15 mg、20 mg 劑量（包括同時服用兩片10 mg 規(guī)格片劑）應(yīng)與食物同服，以保證療效，單次劑量10 mg 時與食物同服與否均可。利伐沙班服用期間發(fā)生漏服，應(yīng)當(dāng)日立即補服，并在次日按常規(guī)服用，不應(yīng)為了彌補漏服的劑量而在1日之內(nèi)將劑量加倍。服用利伐沙班雖無須頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，但仍需定期復(fù)查血紅蛋白及肝腎功能，建議每4～5 個月監(jiān)測1 次腎功能。同時需注意治療期間出現(xiàn)牙齦出血、鼻血、眼結(jié)膜出血、皮下淤血、咯血、血尿、血便、腹痛及頭痛等情況，應(yīng)及時就醫(yī)。平時選用軟毛牙刷，日常行動盡量避免外傷及磕碰。病人若需注射COVID-19疫苗，建議當(dāng)天早上停服1次，每日服用1次時，可在注射疫苗3 h后服用；每日服用2次時，無需補服早上的利伐沙班，下次用藥按原方案進行。建議注射后按壓針孔2～5 min。強調(diào)病人依從性，不可隨意增減量或停用，增加血栓或出血風(fēng)險。

4 小結(jié)與體會

起搏器植入術(shù)后早期具有較高的靜脈栓塞風(fēng)險，但癥狀性UEDVT 實際臨床并不常見，此類病人缺乏大型前瞻性的隨機臨床研究，尚無最優(yōu)抗凝治療方案推薦，尤其是新型口服抗凝藥。臨床藥師治療過程中對用藥的有效性、安全性進行重點監(jiān)護，結(jié)合病人實際抗凝情況、風(fēng)險評估及腎功能的變化，充分查閱文獻，協(xié)助醫(yī)生選擇更恰當(dāng)?shù)乃幬?、劑量和療程，保證病人治療的安全性和有效性。