韓蘭順，張浩，戈宏焱

作者單位：1內(nèi)蒙古民族大學(xué)，a臨床醫(yī)學(xué)院，b醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 通遼 028000；

2煙臺市萊陽中心醫(yī)院，a腫瘤內(nèi)科，b急診科，山東 煙臺265200

胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其具有高發(fā)病率、低早期診斷率、高病死率等特點(diǎn)［1］，是嚴(yán)重危害全人類，特別是中老年人健康的疾病。手術(shù)治療是目前為止唯一可能根除胃癌的手段，術(shù)后的TNM 分期被公認(rèn)為評估預(yù)后及指導(dǎo)治療的重要工具，然而，單純的TNM 分期并不能準(zhǔn)確預(yù)測病人的預(yù)后，迫切需要尋找新的預(yù)后標(biāo)志物以協(xié)同提高預(yù)測效能［2-3］。目前，國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)前炎性標(biāo)志物與胃癌術(shù)后病人預(yù)后的相關(guān)性［4-6］。血清膽堿酯酶（ChE）由肝臟合成并分泌，其活性變化與炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［7-9］，多項(xiàng)研究也證實(shí)ChE 與結(jié)直腸癌、頭頸部癌、胰腺癌、肺癌等預(yù)后相關(guān)［10-13］，另有研究報(bào)道了ChE聯(lián)合白蛋白（Alb）有助于預(yù)測結(jié)直腸癌病人預(yù)后［14］，然而關(guān)于ChE-Alb 與胃癌術(shù)后病人預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道較少，因此本研究主要探討了ChE-Alb 評分對胃癌根治術(shù)后病人預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012 年12 月至2019 年6 月在煙臺市萊陽中心醫(yī)院進(jìn)行根治性手術(shù)治療的360例胃癌病人，所有病人在手術(shù)前1 周內(nèi)都接受血液學(xué)檢測，包括血常規(guī)及血生化全項(xiàng)檢查，統(tǒng)計(jì)ChE、白蛋白及外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板等術(shù)前血生物學(xué)指標(biāo)水平。病人或其近親屬知情同意。本研究通過煙臺市萊陽中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)［批號：煙臺市萊陽中心醫(yī)院（倫審）2022（研）第011號-01］。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為胃惡性腫瘤；（2）接受胃癌根治性手術(shù)治療且術(shù)后病理分期pT2NanyM0 的病人均行D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)，R0 切除；（3）有明確的術(shù)后病理分期，根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）發(fā)布的惡性腫瘤TNM 分期第8 版進(jìn)行分期［15］；（4）在治療前均接受常規(guī)血液學(xué)檢查，包括血常規(guī)、生化全項(xiàng)等，術(shù)前沒有進(jìn)行其他的治療，包括新輔助化療、放療；（5）術(shù)后病理分期Ⅱ期及以上病人采用了以氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療，不能耐受化療的采用單藥口服替吉奧或卡培他濱治療；（6）所有病人臨床病理和隨訪資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并有其他原發(fā)惡性腫瘤；（2）相關(guān)臨床病理資料及血液學(xué)檢查不全者；（3）因非腫瘤原因死亡或者失訪者；（4）術(shù)前合并有可能影響外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)或ChE、白蛋白的其他疾病，如血液系統(tǒng)疾病、急慢性肝損傷、肝硬化、高脂血癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等。

1.3 隨訪通過電話隨訪（必要時入戶隨訪）準(zhǔn)確記錄胃癌病人術(shù)后的生存狀況，隨訪截止時間為2022 年12 月。本研究中的病人術(shù)后總生存期（OS）定義為自手術(shù)之日起至病人死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法利用SPSS 25.0 版軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用ROC 曲線計(jì)算相關(guān)觀察指標(biāo)最佳臨界值，按截?cái)嘀颠M(jìn)行分組。計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布及方差齊性，用±s表示，進(jìn)行方差分析，否則用中位數(shù)（第25、第75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，進(jìn)行Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率及繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行胃癌根治術(shù)后病人預(yù)后的單因素和多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各觀察指標(biāo)最佳截?cái)嘀档拇_定及ChE-Alb 評分分組通過受試者操作特征（ROC）曲線確定各觀察指標(biāo)的最佳截?cái)嘀担篊hE，7 200 U/L；白蛋白，40 g/L；PNI，50；NLR，2.75；PLR，150；SII，602.5。在預(yù)測生存方面的結(jié)果顯示ChE 聯(lián)合白蛋白優(yōu)于其他觀察指標(biāo)，兩者聯(lián)合的AUC 值為0.65（0.60，0.71），聯(lián)合診斷的靈敏度為0.66，特異度為0.60，其與其他觀察指標(biāo)之間的ROC 曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ChE 聯(lián)合白蛋白作為胃癌根治術(shù)后病人的預(yù)后指標(biāo)可能更優(yōu)于其他的觀察指標(biāo)。見表1，2。

表1 與胃癌根治術(shù)后病人預(yù)后相關(guān)的各觀察指標(biāo)的最佳截?cái)嘀?/p>

表2 ChE-Alb與其他觀察指標(biāo)預(yù)測胃癌根治術(shù)后病人總生存的受試者操作特征曲線對比

根據(jù)ChE 與白蛋白最佳截?cái)嘀祵Σ∪诉M(jìn)行分組，0 分：ChE＞7 200 U/L 且白蛋白＞40 g/L，1 分：ChE≤7 200 U/L/白蛋白＞40 g/L 或者ChE＞7 200 U/L/白蛋白≤40 g/L，2分：ChE≤7 200 U/L且白蛋白≤40 g/L。

2.2 術(shù)前ChE-Alb 不同分組間病人臨床病理特征的關(guān)系術(shù)前ChE-Alb 分組與病人年齡、腫瘤長徑，手術(shù)方式、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后pTNM分期有關(guān)，而與性別、腫瘤位置、分化程度、神經(jīng)侵犯、脈管內(nèi)癌栓等無關(guān)，見表3。

表3 360例胃癌根治術(shù)病人術(shù)前膽堿酯酶（ChE）聯(lián)合白蛋白（Alb）評分與臨床病理特征的關(guān)系

2.3 術(shù)前ChE 和白蛋白與病人預(yù)后的關(guān)系生存分析結(jié)果顯示，低ChE 組病人的總生存（OS）率和中位生存時間顯著低于高ChE 組病人（46.3% 比70.2%，70.9 個月比92.7 個月，P＜0.01）；低白蛋白組病人的總生存（OS）率和中位生存時間亦顯著低于高白蛋白組病人（42.2%比62.7%，65.7 個月比88.6個月，P＜0.01）；不同ChE-Alb 評分分組的病人之間的OS 率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ChE-Alb 評分0、1、2 分分別對應(yīng)生存率70.4%，56.3%，30.8%），0、1、2 分分組病人的中位生存期分別為93.3 個月、81.5 個月、62.3個月，各組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.4 影響Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術(shù)病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析單因素分析結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)方式、腫瘤長徑、神經(jīng)侵犯、脈管內(nèi)癌栓、T 分期、N 分期、pTNM分期以及ChE、白蛋白、NLR、PLR、PNI 等指標(biāo)均與病人預(yù)后相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示，年齡、手術(shù)方式、神經(jīng)侵犯、pTNM 分期以及ChE-Alb 評分2 分、NLR 是影響Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術(shù)后病人OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 影響360例Ⅰ～Ⅲ期胃癌根治術(shù)病人術(shù)后總生存期的單因素和多因素分析

3 討論

在我國，每年新發(fā)胃癌病例約占全球新發(fā)病例數(shù)的40%，盡管近年來胃鏡檢查的普及率有所提高，但早期胃癌的診斷率仍僅有約20%，且總體5年生存率仍不足50%［16］，胃癌的防治任務(wù)依然艱巨。眾所周知，手術(shù)及術(shù)后的放、化療及靶向、免疫等綜合治療是影響胃癌術(shù)后病人預(yù)后的重要因素，近年來越來越多的研究表明腫瘤病人自身的炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)同樣也是影響病人預(yù)后的重要因素，但哪些指標(biāo)是評估預(yù)后的最佳預(yù)測指標(biāo)尚無定論。ChE在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥及自身免疫方面起著重要作用［17］，其活性降低與機(jī)體的炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)密切相關(guān)，同時在多種不同的癌癥中也觀察到了血清膽堿酯酶的下降［7-8］。白蛋白作為評估病人營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，已被證實(shí)與多種癌癥的預(yù)后相關(guān)［18-19］。我們的研究主要探討了術(shù)前ChE-Alb 評分與胃癌根治術(shù)后病人臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床治療及評估預(yù)后提供更多參考依據(jù)。

在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，ChE與白蛋白有一定相關(guān)性（r=0.66，P＜0.001），作為綜合反應(yīng)炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)的評分指標(biāo)，ChE-Alb 評分越高的病人年齡越大， 術(shù)前腫瘤直徑越大，術(shù)后pTNM 分期更晚，與既往的研究結(jié)論一致［20］。在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，慢性炎癥細(xì)胞因子直接或間接參與腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，膽堿能抗炎通路的反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致了ChE 的下降，ChE 活性降低導(dǎo)致膽堿能過度刺激，從而引起更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)［21］。Bi 等［22］研究發(fā)現(xiàn)化療前低ChE 與晚期胃癌病人不良PFS 及OS 顯著相關(guān)。這提示我們在術(shù)前評估中聯(lián)合運(yùn)用ChE-Alb 評分可更精準(zhǔn)地篩選出預(yù)后更差的高危病人，在術(shù)前加強(qiáng)營養(yǎng)支持，術(shù)后治療及隨訪中密切關(guān)注評分變化，對提高病人的預(yù)后有積極的臨床意義。

在生存分析中的結(jié)果表明，不同ChE-Alb 評分的病人總生存期差異明顯，ChE-Alb評分2分是胃癌術(shù)后總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高評分提示病人更低的血清膽堿酯酶水平及更低的白蛋白水平。ChE 活性降低導(dǎo)致膽堿能過度刺激，乙酰膽堿的過表達(dá)通過 M3 毒蕈堿受體激活 EGFR 信號并促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖［23］，阻斷此通路上的M3R 可以顯著提高抗腫瘤作用［24］。目前已知PNI作為常用的營養(yǎng)標(biāo)志物已被證實(shí)與胃癌病人的預(yù)后相關(guān)［25-26］，我們的研究結(jié)論提示ChE-Alb 對于胃癌術(shù)后病人OS 的診斷價(jià)值高于單獨(dú)的任何一個指標(biāo)，也高于PNI對OS 診斷的AUC 值，這與既往ChE 與結(jié)直腸癌預(yù)后的研究［12，14］結(jié)果一致。這也表明與PNI 相比，ChE-Alb 評分系統(tǒng)可能成為預(yù)測胃癌病人預(yù)后的更精準(zhǔn)指標(biāo)。

在本次的研究中，我們還對比了其他的常見預(yù)后相關(guān)性指標(biāo)（NLR、PLR、SII）與胃癌根治術(shù)后病人OS 的相關(guān)性，NLR 與PLR 與炎癥微環(huán)境密切相關(guān)，高NLR 及高PLR 提示較高的中性粒細(xì)胞和血小板水平以及較低的淋巴細(xì)胞水平，這些指標(biāo)的變化反映了胃癌病人的免疫反應(yīng)減弱以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，腫瘤微環(huán)境的這些變化進(jìn)一步促成了腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移［27］，這些變化最終導(dǎo)致了預(yù)后不良結(jié)局。我們的研究結(jié)果顯示NLR 是影響病人總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，與之前的研究［6］報(bào)道一致。華科雷等［28］分析了NLR 及PLR 與1 035 例胃癌根治術(shù)后病人預(yù)后的相關(guān)性，同樣證實(shí)了NLR 是總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PLR 與預(yù)后相關(guān)，但并非影響胃癌病人術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與我們的研究結(jié)論一致。SII因與PLR 的顯著相關(guān)性，也未表現(xiàn)出與預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)性。

我們的研究也存在一定的局限性：（1）病人術(shù)后化療后復(fù)發(fā)的后續(xù)治療也是影響總生存期的重要因素，本次入組的病人因異地就診以及完整就診資料的缺失等原因，無法準(zhǔn)確記錄腫瘤無進(jìn)展生存期，只能統(tǒng)計(jì)總生存期。（2）本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，納入的樣本量有限，在病例選擇上可能會有一定的偏倚，所得結(jié)論仍需未來多中心、前瞻性、更大樣本量的研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，ChE-Alb 評分是胃癌根治術(shù)后病人預(yù)后的重要參考指標(biāo)，其在臨床上易于檢測且價(jià)格低廉，可為臨床醫(yī)師制定治療方案和評估預(yù)后提供一定的參考價(jià)值。