楊潔，金朝龍

作者單位：1國藥中鐵中心醫(yī)院功能科，安徽 合肥 230011；

2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟影像中心，安徽 合肥230022

蒽環(huán)類藥物（anthracyclines，ATC）在腫瘤病人中的應(yīng)用日益廣泛，其對心肌產(chǎn)生損傷已被臨床所公認，早期監(jiān)測和評估ATC 化療產(chǎn)生的心臟毒性，對及時改變化療方案、合理用藥，減少心臟毒性的發(fā)生意義重大［1］。大量研究表明ATC化療會導(dǎo)致左心室心肌功能的損傷，而對于右心室，其形態(tài)不規(guī)則，目前化療導(dǎo)致其心肌收縮功能減退的研究較少。隨著超聲影像診斷的發(fā)展，超聲心動圖技術(shù)在評估右心室心肌功能方面的能力日趨成熟，能準確、早期、定量評估右心室心肌功能的改變，本研究探討二維斑點追蹤技術(shù)在早期評估乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療導(dǎo)致右室心肌收縮功能減退中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數(shù)字表法從2019 年1 月至2022 年1 月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診且符合納入和排除標準的乳腺癌病人中選取50 例為研究對象，均為女性，年齡范圍為30～65歲，年齡（46.86±16.73）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（27.6±1.62）kg/m2，心率（83.15±6.84）次/分，舒張壓（92.08±15.58）mmHg，收縮壓（133.22±19.46）mmHg。納入標準：① 經(jīng)手術(shù)病理確診為乳腺癌，化療方案以ATC為主的；②病人心功能正常，不合并心律失常、瓣膜病、心肌病等；③肝、腎功能正常；④超聲圖像內(nèi)膜清晰，右心室顯示完整，滿足二維斑點追蹤及三維圖像分析要求。排除標準：①先天性心臟病；②風濕性心臟??；③嚴重高血壓、冠心??；④肺部疾病：肺栓塞、瓣膜病變、慢性阻塞性肺疾??；⑤糖尿??；⑥不能耐受化療反應(yīng)而終止化療。所有病人或其近親屬均知情同意。本研究經(jīng)過安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（PJ2020-07-23）。

1.2 樣本含量估算樣本含量以二維斑點追蹤技術(shù)的主要指標RVGLS 化療前后的基線數(shù)據(jù)值為基礎(chǔ)，按單樣本設(shè)計估算樣本含量，假設(shè)降低2%可認為有意義，如σd=1%，α 取單側(cè)，檢驗功效取1-β取0.90，根據(jù)公式N=［（zα/2+zβ）σ/δ］2=48 最終需要最小樣本含量48，本研究收集50 樣本，基本符合樣本含量要求。

1.3 儀器與方法超聲心動圖診斷儀為GE Vivid E95 型；三維探頭型號為4V，頻率1.7～3.3 MHz，二維探頭型號為M5S，頻率1.7～3.3 MHz；工作站名稱為EchoPAC。

乳腺癌病人采用ATC 類藥物為主的化療方案，具體用藥情況為多西他賽80 mg/m2，表阿霉素80 mg/m2，靜脈注射，21 d 為一周期，維持6 周期。所有病人分為首次化療前（T0：累積劑量0 mg/m2）、第2次化療后（T2：累積劑量160 mg/m2）、第4 次化療后（T4：累積劑量320 mg/m2）、第6 次化療后（T6：累積劑量480 mg/m2）四個階段，分別在每次化療后的第20 天于胸骨旁及心尖部獲取常規(guī)超聲參數(shù)。病人采取左側(cè)臥位，調(diào)節(jié)機器設(shè)備條件，并連接心電圖，囑受檢者呼氣末屏氣，取四腔心切面，聚焦右心室，獲取清晰圖像，采集3個心動周期動態(tài)圖像。

1.3.1二維超聲心動圖 ①聚焦于右心室的心尖四腔心切面，于舒張末期測量右心室基底段內(nèi)徑，得到右心室舒張末期內(nèi)徑（right venticular end-diastolic diameter，RVEDD）。②三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）：聚焦于右室的心尖四腔心切面，啟用M 型超聲模式，獲得三尖瓣外側(cè)瓣環(huán)運動曲線，測量三尖瓣環(huán)舒張末期至收縮末期縱向運動位移即為TAPSE。③右室面積變化分數(shù)（ right venticular fractional area change，RVFAC）：聚焦于右室的心尖四腔心切面，舒張末期描計心內(nèi)膜，得出右心室舒張末期面積（right venticular end-diastolic area，RVEDA）、收縮末期描計心內(nèi)膜，得出右心室收縮末期面積（right venticular end-systolic area，RVESA），根據(jù)公式計算FAC =（RVEDA—RVESA） /RVEDA×100%。

1.3.2二維斑點追蹤 Echo PAC 工作站脫機分析，選擇聚焦右室心尖四腔心切面， 調(diào)整感興趣區(qū)邊緣與右室心內(nèi)、外膜一致，系統(tǒng)自動追蹤感興趣區(qū)域內(nèi)的回聲斑點，獲取右心室整體縱向收縮期峰值應(yīng)變（right ventricular global longitudinal peak systolic strain， RVGLS）。根據(jù)美國心臟超聲協(xié)會心臟心腔量化指標推薦，定義RVGLS 絕對值＜20%，提示右心室心肌收縮功能減退［2］。

1.3.3三維超聲心動圖 啟動 4D RVQ 功能鍵，定位三尖瓣環(huán)中點及右室心尖，以心電圖T 波終點標記為收縮末期 、R 波頂點標記為舒張末期，自動描計心內(nèi)膜，計算出右室舒張期末期容積（right venticular end-diastolic volume ， RVEDV），右室收縮期末容積（right venticular end-systolic volume ，RVESV），右室射血分數(shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）。

數(shù)據(jù)采集工作由2名從事心臟彩超的主治職稱以上醫(yī)師同時進行，每名醫(yī)生每組數(shù)據(jù)測量3次，取平均值，所得結(jié)果取兩次檢查的平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 進行數(shù)據(jù)分析。研究資料中的計量數(shù)據(jù)均為多時點觀測資料，符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，不同時間點計量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析，不同時間點間的多重比較采用Bonferroni 校正法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后 RVEDD、RVEDA、RVESA、RVEDV、RVESV 比較隨著化療藥物累積劑量的增加，病人在化療T0、T2、T4、T6 周期時，50 例病人右室超聲參數(shù)RVEDD、RVEDA、RVESA、RVEDV、RVESV 均無明顯變化，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 乳腺癌50例蒽環(huán)類藥物化療各階段右室超聲參數(shù)RVEDD、RVEDA、RVESA、RVEDV、RVESV對比/xˉ± s

2.2 化療前后TAPSE、RVFAC、RVGLS、RVEF 比較隨著化療藥物累積劑量的增加，病人在化療T0、T2、T4、T6 周期時，50 例病人TAPSE、RVFAC、RVGLS、RVEF 均出現(xiàn)不同程度降低（均P＜0.05）。TAPSE 在化療第6個周期開始明顯下降，T6與T0相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009）。RVFAC 在化療第6 個周期開始明顯下降，T6 與T0 相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）。RVGLS 在化療第4 個周期開始明顯下降，T4 與T0 相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；T6 與T0 相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。RVEF 在四個時間點上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 乳腺癌50例蒽環(huán)類藥物化療各階段超參數(shù)TAPSE、RVFAC、RVGLS、RVEF對比/xˉ± s

3 討論

ATC 是治療乳腺癌的常用藥物，隨著ATC 的廣泛應(yīng)用，其心臟毒性反應(yīng)也逐漸明顯，ATC 導(dǎo)致心臟毒性的機制中，與誘導(dǎo)心肌細胞凋亡和促進活性氧自由基的產(chǎn)生有關(guān)［3］，與心肌細胞的損傷與劑量累積亦有關(guān)，其所引起心肌功能改變具有劑量依賴性，當累積劑量達到700 mg/m2時，心衰的發(fā)生率約為48%。

目前超聲心動圖技術(shù)對化療后左心功能損傷的研究報道已被廣泛接受［4］，在左心功能受損的同時，右心室功能在一定程度上也會受到損傷［5］，所以對化療后導(dǎo)致右心功能的損傷不容忽視。對于右心功能監(jiān)測指標，除常規(guī)超聲參數(shù)外，應(yīng)用較多的指標有TAPSE、RVFAC、RVEF 及RVGLS。TAPSE是評估右室收縮功能的常用指標，測量相對較簡單、方便，美國超聲心動圖協(xié)會及歐洲超聲心動圖協(xié)會建議，右室收縮功能正常時，TAPSE＞16 mm，如TAPSE＜8 mm，提示右室功能嚴重受損。Esfahanim等［6］研究報道，49例乳腺癌病人，接受ATC 化療6個月后，TAPSE 出現(xiàn)明顯下降。RVFAC 反映右室整體收縮功能，右室收縮功能正常時，F(xiàn)AC＞35%。Imada等［7］研究報道，通過對二維斑點追蹤和三維超聲心動圖的回顧性分析，認為右室FAC 可以敏感地評估右心室功能的早期損傷。RVEF 通過三維超聲心動圖獲得，不需要對右心室進行幾何形態(tài)模擬假設(shè)，通過三維探頭多角度、多平面、采集心臟全容積圖像，得出RVEF。RVGLS 通過二維斑點追蹤技術(shù)獲取，不受心肌運動和聲束角度的影響，通過追蹤心肌組織各個節(jié)段的運動變化計算出應(yīng)變參數(shù)，可準確定量評估心肌功能的變化［8-9］。

本研究中，RVEDD、RVEDA、RVESA、RVEDV、RVESV 等參數(shù)無明顯變化，TAPSE、RVFAC、RVEF及RVGLS 等均出現(xiàn)降低。劉柳等［10］通過對52 例ACT 化療前后的乳腺癌病人的研究，發(fā)現(xiàn)右室二維超聲參數(shù)如RVEDD、RVESD 等，化療前后變化不大，與本次研究結(jié)果一致。

王燕等［5］的研究發(fā)現(xiàn)RVEDV、RVESV 在化療T6 明顯增大，而本次研究結(jié)果未出現(xiàn)明顯改變，考慮是病人整體右心功能受損尚屬早期，損傷程度不重，尚未引起右心室擴大，右心衰等結(jié)構(gòu)和功能的改變。TAPSE、RVFAC 及RVGLS 等參數(shù)出現(xiàn)降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這與張曉麗［11］研究結(jié)果一致。RV-EF 雖然下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮其受容量負荷的影響較大，當前負荷增加時會導(dǎo)致心肌代償性收縮增強；當部分心肌功能受損時，同樣會引起正常心肌一定程度的代償性收縮。Chang 等［12］對35 例乳腺癌病人進行研究，發(fā)現(xiàn)ATC化療兩個周期后，右室心肌應(yīng)變及應(yīng)變率出現(xiàn)明顯降低，提示右室應(yīng)變及應(yīng)變率在化療早期就能發(fā)現(xiàn)心肌損傷。Song 等［13］對89 例接受ATC 藥物化療病人的右心功能進行評價，結(jié)果顯示T4 期化療后RVGLS 出現(xiàn)了明顯的降低，與本研究中得到的結(jié)果基本相符，RVGLS 能夠反應(yīng)右心功能的受損，右室心肌主要是以淺層及深層螺旋狀縱行方向的肌纖維為主，其中在右室收縮射血過程中縱行肌纖維起主要作用，因此評價縱向心肌的收縮功能意義重大［14］，在RVFAC、TAPSE 及RVEF 均未出現(xiàn)明顯變化時，RV-GLS 就已經(jīng)出現(xiàn)了的明顯減低，提示RV-GLS 對于心肌功能受損的檢出比較敏感，并且能在早期即可檢測到化療導(dǎo)致的心肌損傷。同時本研究結(jié)果顯示，隨著化療藥物累積劑量的逐漸增加，RVGLS 逐漸減低，這是由于縱向淺層心肌位于心內(nèi)膜層，而蒽環(huán)類化療藥物濃度在內(nèi)膜面較高，產(chǎn)生的自由基對血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞造成很大損傷［15］，既往亦有研究報道心內(nèi)膜下縱行肌束對毒性及代謝等因素的影響更敏感，并且右室心室壁較薄，形態(tài)不規(guī)則、肌小梁較多，射血能力低，對于縱行形變能力的代償較左室弱，心內(nèi)膜與藥物的接觸面積相對更大，接觸時間相對較長，隨著劑量的增加致使右室功能受損進一步加重［16］。

本次研究存在一定的局限性，乳腺癌病人治療方案多樣、常合并有基礎(chǔ)疾病、圖像質(zhì)量差，導(dǎo)致樣本量較少。右室圖像的標準化留存依然沒有更好的解決方案。今后會通過延長研究時長來收集更多的樣本，通過對心臟磁共振數(shù)據(jù)的分析對比來盡量減小病人右心功能測量的誤差。綜上所述，二維斑點追蹤技術(shù)能反映乳腺癌病人化療過程中右心室心肌收縮功能的變化，與其他參數(shù)相比，RVGLS對右心室心肌收縮功能減退更為敏感，為早期評估右心室心肌收縮功能減退提供可靠的量化指標。