趙瑾,陳鵬飛,包楠迪*

(1中國人民解放軍總醫(yī)院京北醫(yī)療區(qū)紅山口門診部,北京 100091;2中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部,北京 100853)

血脂異常是促進動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的關(guān)鍵因素?？刂蒲?尤其是降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)并持續(xù)保持低LDL-C水平可顯著降低ASCVD的發(fā)病及死亡風(fēng)險[1]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kevin type 9, PCSK9)抑制劑可通過抑制PCSK9活性減少LDL受體(low-density lipoprotein receptor, LDLR)降解,從而顯著降低LDL-C水平。自2016年歐洲心臟病學(xué)會血脂管理指南首推PCSK9抑制劑用于他汀類治療后血脂未達標的ASCVD患者起,已有多款PCSK9抑制劑上市或正在臨床試驗階段[2]。

1 PCSK9的結(jié)構(gòu)和功能

人類的PCSK9主要表達于肝臟、空腸和回腸,通過調(diào)節(jié)細胞表面的LDLR表達在膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用[3]。肝臟細胞表面的LDLR數(shù)量對血漿LDL-C水平至關(guān)重要。LDL-C和LDLR結(jié)合后形成復(fù)合物,進入肝臟細胞,其中LDL-C在溶酶體內(nèi)降解,LDLR則循環(huán)回細胞表面繼續(xù)發(fā)揮作用,從而降低血漿LDL-C水平[4]。PCSK9與血漿中的LDL-C競爭性結(jié)合LDLR,導(dǎo)致血漿中的LDL-C水平升高。與此同時,PCSK9的C末端帶正電荷的His殘基和LDLR帶負電荷的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域相互作用,使LDLR在溶酶體內(nèi)被降解,無法循環(huán)回細胞表面,降低了細胞表面的LDLR數(shù)量,同樣使LDL-C水平升高[4]。

2 PCSK9抑制劑降低LDL-C的效果

2.1 evolocumab降低LDL-C的效果

evolocumab是一種全人源IgG2型單克隆抗體,通用名為依洛尤單抗[5]。EVOPACS研究[6]首次證實了evolocumab在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)急性期降低LDL-C水平的顯著療效。該研究納入308例因ACS住院治療且LDL-C水平未達標的患者,在接受阿托伐他汀治療基礎(chǔ)上分別予以evolocumab(420mg,每月1次)和安慰劑治療8周后,evolocumab組平均LDL-C水平從3.61mmol/L降至0.79mmol/L,安慰劑組平均LDL-C水平從3.42mmol/L降至2.06mmol/L,兩組降幅差距達到-40.7%(P<0.001),evolocumab的使用可增加患者LDL-C水平的達標率(95.7%和37.6%)[6]。2018年的FOURIER研究[7]同樣進一步證實了evolocumab在降低血漿LDL-C水平上的顯著效果:試驗納入27564例血漿LDL-C水平>70mg/dl(1.8mmol/L)且接受他汀類藥物治療的ASCVD患者,采用每兩周140mg或每個月420mg的evolocumab與安慰劑進行對照研究;在第48周evolocumab組患者平均LDL-C水平較安慰劑組降低59%,中位數(shù)LDL-C從92mg/dl(2.4mmol/L)下降至30mg/dl(0.78mmol/L)[7]。

2.2 alirocumab降低LDL-C的效果

alirocumab是一種全人源IgG1型單克隆抗體,通用名為阿利西尤單抗[8]。ODYSSEY LONG TERM、FH Ⅰ、FH Ⅱ、COMBO Ⅰ、COMBO Ⅱ等9項三期臨床研究分別研究了alirocumab在不同種類高膽固醇血癥患者中降低LDL-C的作用[9]。結(jié)果顯示,在接受大劑量alirocumab(150mg每兩周1次)的患者中,LDL-C平均降幅較接受小劑量alirocumab(75mg每兩周1次)的患者高1.4%～15.1%[9],ODYSSEY EAST研究[10]是在中國等東亞國家進行的旨在對比alirocumab和依折麥布療效的研究,共納入615例心血管高危高脂血癥患者。經(jīng)過6個月的治療,alirocumab組患者的LDL-C水平降低了56%,依折麥布組降低了20.3%(P<0.0001)。中國亞組的分析結(jié)果顯示,alirocumab組患者在經(jīng)過24周治療后LDL-C<1.81mmol/L的比例(83.1%)顯著高于依折麥布組(41.2%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。

2.3 inclisiran降低LDL-C效果

inclisiran是一種小分子干擾RNA(siRNA)藥物,該藥于2021年12月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準,用于成人原發(fā)性高膽固醇血癥及混合性血脂異常的治療[11]。ORION系列研究(包括ORION-9、ORION-10和ORION-11)是針對inclisiran的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究。ORION-9[12]納入450例雜合子家族性高膽固醇血癥患者,結(jié)果顯示:接受inclisiran的患者LDL-C水平在第510天較安慰劑組患者降低47.9%,從第90天至第540天較安慰劑組患者降低44.3%,且未出現(xiàn)與治療相關(guān)的肝腎功能異常。ORION-10和ORION-11[13]分別入組了1561例和1617例在接受最大耐受劑量他汀類藥物(聯(lián)用或不聯(lián)用依折麥布)但LDL-C水平仍未達標的ASCVD患者。結(jié)果顯示:inclisiran組患者LDL-C水平在接受治療第510天較安慰劑組分別降低52.3%(P<0.0001)和49.9%(P<0.0001),在第90天至540天較安慰劑組分別降低了53.8%(P<0.0001)和49.2%(P<0.0001)。而2022年結(jié)束的ORION-3研究[14]表明,在連續(xù)4年的隨訪后,inclisiran仍可保持對LDL-C的穩(wěn)定安全的降脂效果(平均降幅為44.2%)。

3 PCSK9抑制劑的心血管系統(tǒng)獲益

3.1 evolocumab和alirocumab的心血管保護作用

ODYSSEY LONG TERM研究[15]納入了2341例具有高心血管疾病風(fēng)險且在接受最大耐受量的他汀類或聯(lián)合其他降脂藥物治療后LDL-C≥1.8mmol/L的患者,在接受alirocumab治療(150mg,每兩周1次)78周后,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生率較安慰劑組明顯降低(alirocumab治療組1.7%,安慰劑組3.3%,HR=0.52,95%CI0.31～0.90,P=0.02)。其后的ODYSSEY OUTCOMES研究[16]納入了18924例在12個月內(nèi)發(fā)生過ACS且接受高強度他汀治療后LDL-C≥1.8mmol/L、非高密度脂蛋白≥2.6mmol/L或載脂蛋白B≥0.8mmol/L的患者,在中位時間為2.8年的隨訪過程中接受alirocumab治療(75mg或150mg,每月兩次)并使LDL-C維持在0.6～1.3mmol/L,結(jié)果顯示患者發(fā)生初次MACE事件的風(fēng)險降低15%(HR=0.85,P=0.0003),全因死亡風(fēng)險降低14.6%(HR=0.85,P=0.026),并且由冠心病引起的死亡人數(shù)也有下降趨勢(HR=0.92,P=0.38)。在亞組分析中,基線LDL-C水平越高的患者獲益越多,LDL-C≥2.6mmol/L的患者MACE風(fēng)險降低了24%。除此之外,對ODYSSEY OUTCOMES數(shù)據(jù)的后續(xù)分析[17]進一步證實了alirocumab可降低患者發(fā)生多次MACE事件的概率。在2.8年的平均隨訪時間內(nèi),相較于安慰劑組,使用alirocumab的患者初次MACE事件共減少190例,總MACE事件的發(fā)生減少了385次。

FOURIER研究[7]的結(jié)果證實:與安慰劑聯(lián)合強化他汀療法相比,evolocumab聯(lián)合強化他汀組在中位隨訪時間2.2年內(nèi),第1年MACE事件風(fēng)險降低16%,第1年之后MACE事件風(fēng)險降低25%,并且同時降低了患者心臟病發(fā)作(27%,P<0.001)、中風(fēng)(21%,P=0.01)和冠狀動脈血運重建發(fā)生率(22%,P<0.001)。FOURIER研究的亞組分析[18]進一步證實,在伴有中度至重度慢性腎功能不全(chronic kidney disease,CKD)的患者(包括15034例CKD2期患者,4443例CKD3～4期患者)中,evolocumab同樣可以降低MACE事件的發(fā)生風(fēng)險。在3年的隨訪時間內(nèi),CKD3～4期的患者中MACE事件的絕對風(fēng)險降低了2.5%,而腎功能保留患者的MACE事件絕對風(fēng)險降低了1.7%。2023年發(fā)布的FOURIER-OLE研究[19]結(jié)果顯示,長期應(yīng)用evolocumab降低LDL-C的安全性和耐受性均較好,且與短期治療相比,evolocumab可進一步降低心血管事件風(fēng)險。

HUYGENS研究[20]是一項Ⅲ期、多中心、雙盲研究,使用血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像評估了evolocumab對急性非ST抬高心肌梗死患者非罪犯血管斑塊的影響。該研究對161例急性非ST抬高心肌梗死患者在他汀治療的基礎(chǔ)上進行為期52周的evolocumab或安慰劑治療。研究結(jié)果顯示evolocumab可有效降低冠脈斑塊的最大脂質(zhì)弧度,促進斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)。同年發(fā)表的PACMAN-AMI研究[21]針對alirocumab進行了評估,在血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層成像的基礎(chǔ)上增加了近紅外光譜(near infrared spectroscopy,NIRS)技術(shù),評估了300例急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者非梗死相關(guān)動脈的斑塊脂質(zhì)負荷。結(jié)果顯示,alirocumab組患者在52周時的動脈硬化斑塊體積較對照組明顯減少,最大脂質(zhì)核心負荷指數(shù)也較對照組明顯降低。alirocumab表現(xiàn)出了對非梗死相關(guān)冠狀動脈斑塊的顯著抑制作用。

3.2 inclisiran的心血管保護作用

ORION-4研究[22]是一項正在進行的Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究,旨在評估Inclisiran對于已確診為動脈粥樣硬化性心血管病的55歲及以上患者的主要心血管終點事件的影響以及長期使用的安全性。截至2023年的研究結(jié)果顯示,inclisiran可以使患者主要心血管事件降低26%[23]。然而,目前對于inclisiran的心血管保護作用還需要更多臨床實驗結(jié)果的支持。

4 PCSK9抑制劑的安全性

PCSK9抑制劑產(chǎn)生的低水平LDL-C的長期安全性目前受到廣泛關(guān)注。FOURIER研究[7]發(fā)現(xiàn),evolocumab和安慰劑在新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知系統(tǒng)障礙兩種副作用的發(fā)生率上沒有明顯差異。Giugliano等[24]對FOURIER研究進行了亞組分析,結(jié)果顯示evolocumab組和安慰劑組患者在空間記憶能力、心理運動、反應(yīng)時間等多個維度的評估中均未表現(xiàn)出明顯差異。2022年8月新公布的FOURIER-OLE研究[19]結(jié)果顯示,evolocumab組ASCVD患者與安慰劑組在嚴重不良事件、肌肉相關(guān)事件、新發(fā)糖尿病、出血性腦卒中和神經(jīng)認知事件等不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。

ODYSSEY OUTCOMES研究[16]顯示,除了注射部位的局部反應(yīng)外,使用alirocumab不會增加患者其他不良反應(yīng)的發(fā)生率。而Harvey等[25]納入14項研究的meta分析也證實,在他汀治療基礎(chǔ)上使用alirocumab(75mg/150mg,1次/2周),患者神經(jīng)認知系統(tǒng)問題發(fā)生率低于1.2%,并且和使用安慰劑或者依折麥布相比沒有表現(xiàn)出明顯差異(alirocumab和安慰劑:0.9%和0.7%;alirocumab和依折麥布:1.2%和1.1%)。Berson研究中國亞組的結(jié)果[26]顯示,對于接受阿托伐他汀治療的2型糖尿病合并高脂血癥或混合性血脂異?；颊?evolocumab能夠顯著降低LDL-C和其他致動脈硬化脂質(zhì)成分,且耐受性良好,對血糖指標沒有顯著影響。

作為臨床常用的降脂藥物,他汀類藥物會對部分人群造成肝功能損傷,而PCSK9抑制劑通過免疫球蛋白清除途徑進行代謝和消除,從機制上減少了肝臟負荷。Fourier研究[7]比較了evolocumab和安慰劑對受試者肝功能的影響,結(jié)果顯示兩組間轉(zhuǎn)氨酶水平升高>3倍正常范圍上限的患者數(shù)量(n=240和n=242)及占比(1.8%和1.8%)均無統(tǒng)計學(xué)差異。

ORION-9[12]、ORION-10和ORION-11研究[13]結(jié)果提示Inclisiran的主要藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)為輕微的注射部位反應(yīng),且對患者肝功能、腎功能、肌酸激酶和血小板計數(shù)沒有明顯影響。ORION-4研究[23]結(jié)果顯示:接受Inclisiran治療的患者注射部位的臨床相關(guān)不良事件更常見,但多數(shù)為輕度不良事件。此外,接受Inclisiran治療的患者輕中度支氣管炎的發(fā)生率略有增加,但和安慰劑組患者相比未顯示出肝功能、腎功能、肌酸激酶和血小板計數(shù)的差異。

關(guān)于PCSK9抑制劑的大量研究結(jié)果充分證實了PCSK9抑制劑降脂治療的有效性和安全性,因此各國的血脂管理指南特別是2023年新發(fā)布的《中國血脂管理指南》均更新了關(guān)于PCSK9抑制劑使用的意見(表1)。

Table 1 Current guidelines for the use of PCSK9 inhibitors

綜上,PCSK9抑制劑作為新型降脂藥物,可有效降低血漿LDL-C并降低ASCVD患者心血管事件風(fēng)險,為臨床治療冠心病、高脂血癥等疾病提供了新的解決方案。但長期使用PCSK9抑制劑的安全性,以及PCSK9抑制劑和其他藥物的相互作用均需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。