張?zhí)煲?李立新 孔繁林 朱軍 吳建偉 陳勝樂 路博 樊國峰

在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty， THA）中，減少圍手術(shù)期出血和輸血需求至關(guān)重要。目前，氨甲環(huán)酸（tranexamic acid， TXA）和氨基己酸（epsilonaminocaproic acid， EACA）因其相似的藥理作用和顯著的臨床療效而獲得了廣大骨科醫(yī)師的認(rèn)可［1-2］。近年來，國外文獻(xiàn)指出，EACA平均藥物購買成本為2.23美元，而TXA的購買成本則高達(dá)39.58美元［3］。提示EACA的經(jīng)濟(jì)效益顯著高于TXA，似乎更值得臨床推廣應(yīng)用。楊鵬等［4］在近期的一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)中也得出了相似的結(jié)論?！翱床≠F”一直是阻礙我國患者積極治療的主要因素之一，而楊鵬團(tuán)隊(duì)報(bào)道的這項(xiàng)基于國內(nèi)患者的臨床研究并未詳細(xì)比較兩種止血藥的成本效益［4］。本研究采用回顧性對(duì)照試驗(yàn)，探討EACA和TXA的效果及對(duì)THA患者輸血成本的影響，為臨床用藥提供合理有效且“經(jīng)濟(jì)實(shí)惠”的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集和分析2018年6月至2021年6月在河北中石油中心醫(yī)院行THA的259例患者的臨床數(shù)據(jù)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)第8版《外科學(xué)》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為股骨頭骨折、終末期髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和股骨頭壞死，而需行THA的患者；（2）年齡≥18歲；（3）經(jīng)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists， ASA）評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估后分級(jí)［6］為I～Ⅲ級(jí)；（4）無手術(shù)禁忌者及其他嚴(yán)重合并癥； （5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同側(cè)髖關(guān)節(jié)既往有手術(shù)史；（2）存在使用TXA和EACA的禁忌證或存在藥物過敏；（3）ASA分級(jí)為Ⅳ級(jí)或更高；（4）術(shù)前存在貧血（血紅蛋白含量＜90 g/L）或凝血障礙；（5）術(shù)后失訪的患者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入259例進(jìn)行THA的患者，根據(jù)治療方式的不同將其分為EACA組（n=156， 178個(gè)髖關(guān)節(jié)行THA）和TXA組（n=103， 115個(gè)髖關(guān)節(jié)行THA），兩組均為靜脈和局部聯(lián)合用藥。兩組基線資料均衡、可比（P＞0.05）。見表1。本研究由河北中石油中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（倫理批號(hào)：100203）。

1.2 治療方法 所有患者均采取前外側(cè)入路的方式進(jìn)行THA手術(shù)，操作均由同一組醫(yī)師團(tuán)隊(duì)完成。假體和股骨柄使用的是強(qiáng)生公司產(chǎn)的非骨水泥Pinnacle髖臼假體和Corail股骨柄。TXA組（100 mL： 氨甲環(huán)酸1.0 g與氯化鈉0.9 g； 成都倍特藥業(yè)） 于切皮前靜滴100 mL TXA；術(shù)畢縫合闊筋膜張肌后單側(cè)關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部浸泡100 mL TXA。EACA 組（100 mL： 氨基己酸4 g與氯化鈉0.9 g； 成都倍特藥業(yè)） 于切皮前靜滴100 mL EACA；術(shù)畢縫合闊筋膜張肌后單側(cè)關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部浸泡100 mL EACA。

1.3 術(shù)后處理 兩組患者均于術(shù)后當(dāng)天復(fù)查全髖X線，術(shù)后6 h開始口服利伐沙班片（拜瑞妥，10 mg，Bayer AG）抗凝，術(shù)后均給予常規(guī)抗感染治療24 h。術(shù)后兩組均留置負(fù)壓引流管，測(cè)定引流量，當(dāng)引流量小于50 mL時(shí)，拔除引流管。兩組患者均于術(shù)后第1 d開始進(jìn)行步行及力量訓(xùn)練。術(shù)后第1天及第3天復(fù)查以及血常規(guī)、肝、腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。若出現(xiàn)以下情況則予以輸血：①血紅蛋白水平小于70 g/L；②血紅蛋白水平在70～90 g/L之間，但出現(xiàn)急性貧血的相關(guān)癥狀，比如心動(dòng)過速、全身過度的虛弱、頭暈、血壓下降等。術(shù)后或出院后1個(gè)月隨訪時(shí)，根據(jù)情況復(fù)查下肢多普勒超聲以及胸部CT-PA檢查，以排查深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）以及肺栓塞（pulmonary embolism， PE）的發(fā)生。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為圍手術(shù)期的總失血量、計(jì)算失血量、輸血率、輸血量、輸血相關(guān)成本、術(shù)前和術(shù)后第1天血紅蛋白和血細(xì)胞比容的變化值。根據(jù)Gross方程［7］、Nadler方程［8］和Brecher模型法［9-11］評(píng)估計(jì)算失血量和總失血量：總的血容量=k1×身高（m）3+k2×體質(zhì)量（kg）+k3，其中女性系數(shù)k1=0.3 561，k2=0.03 308，k3=0.1 833；而男性系數(shù)k1=0.3 669，k2=0.03 219，k3=0.6 041。計(jì)算失血量=總血容量×ln（術(shù)前紅細(xì)胞壓積/術(shù)后紅細(xì)胞壓積）；總失血量=總血容量×（術(shù)前紅細(xì)胞壓積-術(shù)后最低紅細(xì)胞壓積）/平均紅細(xì)胞壓積；顯性失血量=術(shù)中失血量+引流量；隱性失血量=總失血量-顯性失血量+輸注紅細(xì)胞量。平均輸血相關(guān)成本=平均輸血費(fèi)用+［平均靜滴用止血藥費(fèi)用+平均局部浸泡用止血藥費(fèi)用］。次要結(jié)局指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥（包括淺部感染、深部感染、DVT、PE和嘔吐）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若計(jì)量資料符合正態(tài)分布，則使用表示，比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料則用M（P25，P75）表示，比較采用Wilcoxon方法檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要結(jié)局指標(biāo)比較 兩組之間的估算血容量差異不明顯（P=0.181）。TXA組與EACA組的計(jì)算失血量、總失血量、顯/隱性失血量和輸血量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。TXA組在圍手術(shù)期時(shí)有23例患者輸血，EACA組有28例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.385）。此外，EACA組術(shù)前和術(shù)后第一天HB和HCT的變化值也均與TXA組相近，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2，圖1。

圖1 兩組患者術(shù)前和術(shù)后第1天血常規(guī)指標(biāo)變化值比較

表2 兩組患者主要結(jié)局指標(biāo)比較

2.2 次要結(jié)局指標(biāo)比較 TXA組手術(shù)時(shí)間短于EACA組，而住院時(shí)間則稍長于EACA組，但兩組未見明顯差異（P均＞0.05）；兩組術(shù)后并發(fā)癥亦未見明顯差異（P均＞0.05）。兩組患者均未發(fā)生休克、急性腎功能衰竭、癲癇或卒中、死亡等危重并發(fā)癥。見表3。

表3 兩組患者次要結(jié)局指標(biāo)比較

2.3 輸血成本比較 在我院，每位行THA的患者靜脈用止血藥的用量是TXA 1克（單支TXA的總量為1克）或EACA 4克（單支EACA的總量為4克）；局部浸泡用止血藥單側(cè)的用量是TXA 1克或EACA 4克。1克TXA的總購買成本是51.38元，1克EACA的總購買成本為29.465元，而1個(gè)單位的輸血成本則為800元。TXA組共納入患者103人，115個(gè)髖關(guān)節(jié)行THA，故其平均輸血相關(guān)成本=平均輸血費(fèi)用（元/人）+［平均靜滴用止血藥費(fèi)用（元/人）+平均局部浸泡用止血藥費(fèi)用（元/人）］=0.63×800元/人+［51.38元/人+51.38×（115/103）元/人］=612.75元/人；EACA組共納入患者156人，178個(gè)髖關(guān)節(jié)行THA，故而其平均輸血相關(guān)成本=平均輸血費(fèi)用（元/人）+［平均靜滴用止血藥費(fèi)用（元/人）+平均局部浸泡用止血藥費(fèi)用（元/人）］=0.57×800元/人+［29.465×4元/人+ 29.465×4×（178/156）元/人］=708.30元/人。因此，當(dāng)圍手術(shù)期使用TXA時(shí)，相對(duì)使用EACA而言將節(jié)約的輸血成本=708.30元/人-612.75元/人=95.55元/人。

3 討論

THA是終末期髖關(guān)節(jié)疾病有效的手術(shù)方式，能夠有效的減輕患者疼痛、明顯改善關(guān)節(jié)功能。然而，潛在的失血風(fēng)險(xiǎn)是THA難以忽視的弊病，這就使得輸血成為必要。術(shù)中使用抗纖溶藥物是減少圍手術(shù)期出血，進(jìn)而減少輸血需求的有效方法。目前，TXA和EACA是最常使用的抗纖溶藥物。近年來，TXA在骨科手術(shù)（例如肩關(guān)節(jié)置換術(shù)［12］、膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)［13］、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)以及THA［14］）中的止血療效已得到廣泛肯定。但大劑量使用TXA會(huì)增加圍手術(shù)期癲癇和術(shù)后卒中的發(fā)生概率［15-17］。此外，TXA的使用還能引起致命性的過敏反應(yīng)和腎功能損傷。因此，尋找和發(fā)現(xiàn)一種既安全又有效的替代藥物迫在眉睫。EACA和TXA的作用機(jī)制相似，且不具血腦屏障通透性，因此不易誘發(fā)圍術(shù)期癲癇和卒中等不良反應(yīng)。Henry等［18］開展了一項(xiàng)納入252項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的系統(tǒng)性meta分析，結(jié)果指出EACA可顯著減少圍手術(shù)期出血量。此外，在一項(xiàng)納入45例行THA患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，Ray等［2］發(fā)現(xiàn)術(shù)后24小時(shí)EACA組的失血量比安慰劑組減少53%。提示EACA亦可有效減少THA患者的圍手術(shù)期出血的發(fā)生。

現(xiàn)已證實(shí)，不同給藥途徑（包括口服、外用、肌注和靜脈注射等）對(duì)THA患者的圍手術(shù)期出血量和輸血需求的影響有顯著差異［19］。雖然抗纖溶藥物經(jīng)各種給藥途徑均可明顯減少圍手術(shù)期患者的輸血率，但靜脈給藥和局部給藥明顯優(yōu)于其他途徑［20］。值得注意的是，最近的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用任一給藥途徑相比，靜脈和局部聯(lián)合使用可以取得更好的臨床結(jié)果［21-22］。因此，在上述研究的基礎(chǔ)上，本研究采用局部聯(lián)合靜脈注射抗纖溶藥物。

本研究發(fā)現(xiàn)，EACA組和TXA組患者的失血量和輸血量無明顯差異，提示EACA和TXA均能明顯減少THA患者的圍手術(shù)期出血量，這與楊鵬等［4］研究報(bào)道相符。當(dāng)用輸血作為最終的臨床結(jié)局指標(biāo)時(shí)，TXA組患者有23例（22.3%），而EACA組有28例（17.9%），兩組差異不明顯，這表明兩者具有同樣優(yōu)越的止血效果。然而，本研究中兩組患者的輸血率均高于楊鵬等的報(bào)道，可能原因如下：①本研究樣本量大；②本研究納入了行雙側(cè)THA的患者，故而總失血量大。

在幾項(xiàng)比較TXA和EACA在圍手術(shù)期使用時(shí)止血效果的研究中發(fā)現(xiàn)，TXA與EACA在總失血量和同種異體輸血量方面無明顯差異［2，23］。隨后，Camarasa等［24］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，抗纖溶組的失血量和輸血量明顯減少，且TXA組和EACA組之間無明顯差異。然而，在近年的兩項(xiàng)針對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，Boese等［11］和Bradley等［14］兩個(gè)團(tuán)隊(duì)皆指出在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，相比于TXA，接受EACA的患者的血容量損失更大，且差異具有顯著性。但是，當(dāng)Bradley等［14］在THA中比較TXA和EACA的止血效果時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)TXA和EACA在圍手術(shù)期止血方面的效果無顯著差異，這與本研究的結(jié)果相一致。

根據(jù)抗纖溶藥物的作用機(jī)理，TXA和EACA在抑制纖溶的同時(shí)，會(huì)加大血栓形成的概率。例如，在張晉等［25］近期報(bào)道的一篇對(duì)比TXA和EACA在THA中臨床療效的meta分析中發(fā)現(xiàn)，TXA組血栓并發(fā)癥的總發(fā)生率為0.097%，EACA組的為0.128%，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本研究中，兩組都未見DVT及PT的發(fā)生，表明TXA和EACA的安全性是相似的。本研究還發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于圍手術(shù)期使用TXA而言，EACA的使用會(huì)顯著增加患者的平均輸血相關(guān)費(fèi)用（平均每個(gè)患者增加95.55元），這與國外文獻(xiàn)報(bào)道的EACA的成本優(yōu)勢(shì)截然相反［3］。

本研究也存在一些的缺陷。首先，本研究所有手術(shù)均由3名高級(jí)骨科醫(yī)師在同一家醫(yī)院進(jìn)行，這雖然使得經(jīng)驗(yàn)水平和手術(shù)團(tuán)隊(duì)之間的差異最小化，但這種經(jīng)驗(yàn)可能不適用于其他醫(yī)院外科的患者。其次，本研究是一項(xiàng)回顧性、單中心的臨床研究，當(dāng)擴(kuò)展到全國范圍時(shí)，其結(jié)果會(huì)受到多種因素的影響。再者，顯性失血量（=術(shù)中失血量+引流量）不是一個(gè)完美的測(cè)量真實(shí)血容量損失的方法。由于顯性失血量是由清楚患者治療措施的外科醫(yī)師所確定的，因此存在潛在的偏倚。筆者試圖通過將術(shù)中估計(jì)的血液丟失與客觀的圍術(shù)期血紅蛋白和血細(xì)胞比容變化以及計(jì)算的血容量變化相結(jié)合來解決這一問題。最后，圍手術(shù)期失血量的估算方法盡管已被大量的研究所驗(yàn)證，但目前學(xué)術(shù)界仍未提出精準(zhǔn)的估算方程。因此，為了盡可能地減少誤差，本研究選擇了Brecher模型和Nadler法兩種方法以反復(fù)驗(yàn)證兩組之間圍術(shù)期血液丟失的差異。

綜上所述，在THA中常規(guī)應(yīng)用TXA或EACA可以有效的減少圍術(shù)期的失血量、輸血量、輸血率、手術(shù)/住院時(shí)間以及術(shù)后手術(shù)并發(fā)癥等，且二者之間的療效無顯著差異性，表明兩者具有相似的止血效果和安全性。然而，在我國的臨床實(shí)踐中，EACA的輸血相關(guān)成本顯著高于TXA，因此并不推薦使用EACA作為TXA的替代藥物。