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        運動:一種雙向調(diào)控疾病中自噬異常的手段

        2024-04-23 11:27:16甄志平薛亞奇
        關(guān)鍵詞:調(diào)控蛋白質(zhì)病理

        甄志平, 薛亞奇, 劉 紐

        (北京師范大學(xué)體育與運動學(xué)院, 北京 100875)

        自噬有多種類型,主要可將其概括為3類:分別是巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)[4],本文主要針對巨自噬進行討論。自噬是一種涉及蛋白質(zhì)和細胞器降解的細胞途徑,是細胞在不利環(huán)境中的防御機制,同時也被證實參與各種疾病病理過程[5, 6]。自噬可以保護細胞免受環(huán)境刺激,以維持生物體的代謝和平衡。自噬的異常水平可能導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生[7]。尤其是近些年,其被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)疾病發(fā)生之間也存在密切關(guān)聯(lián)[8]。自噬的發(fā)生由許多因素均可引起,例如:能量缺乏、氧化應(yīng)激、細胞器損傷和運動刺激等。運動作為一種與能量代謝及內(nèi)環(huán)境變化密切相關(guān)的方式可以調(diào)節(jié)自噬水平,維持細胞穩(wěn)態(tài)[9]。然而,值得關(guān)注的是運動對自噬的調(diào)節(jié)可能是一個雙向的過程。運動可以使疾病誘發(fā)的自噬發(fā)生水平過低得到提升,或者使由疾病誘發(fā)的自噬發(fā)生過多得到降低,進而改善相關(guān)疾病及癥狀。本文綜述了運動對不同疾病模型中自噬水平的影響,并分析運動發(fā)揮的潛在效應(yīng),為解釋運動促進健康的生物學(xué)機制研究方面提供參考。

        1 運動與細胞自噬

        關(guān)于運動與自噬之間的關(guān)系,1984年Saliminen團隊報道運動與自噬之間的聯(lián)系,揭示了單次耐力運動可以誘導(dǎo)小鼠骨骼肌自噬活動[10]。隨后近40年里,運動與自噬的關(guān)系成為研究熱點。運動引起自噬的應(yīng)答是一個受多種因素影響的復(fù)雜生理過程,運動時間、強度、周期以及機體的健康狀況等條件產(chǎn)生的自噬應(yīng)答是不一致的。單次30 min 50%最大攝氧量(VO2-max)的運動可以降低大鼠心肌LC3-Ⅱ蛋白質(zhì)水平[11],單次60 min 50% VO2-max的運動降低了人體骨骼肌內(nèi)LC3-Ⅱ蛋白質(zhì)水平[12]。而單次的超耐力運動卻提升人體骨骼肌LC3-Ⅱ蛋白質(zhì)水平[13]。這反映了不同運動強度對機體自噬水平的影響是有差異的。運動周期的設(shè)置也會引起自噬應(yīng)答出現(xiàn)變化。在動物與人體進行長期中等強度訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn),長期運動可以提升大鼠及人體肌肉自噬相關(guān)的蛋白質(zhì)水平[14, 15]。長期運動與單次中等強度訓(xùn)練后的結(jié)果恰恰相反,而這些差異可以作為長期規(guī)律運動帶來健康效益的潛在機制。

        運動引起的自噬應(yīng)答與蛋白質(zhì)磷酸化位點有關(guān)[16]。目前的觀點認為,自噬與運動的關(guān)系主要是因為運動過程中伴隨的能量代謝變化。在運動過程中當能量需求大于供給時,AMP/ATP的比例發(fā)生變化,進而影響磷酸腺苷活化蛋白激酶 (adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase, AMPK) 信號通路被激活,使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian rapamycin target protein, mTOR)復(fù)合物1的活性被抑制,導(dǎo)致自噬增強,同時也促進線粒體ATP合成[17]。運動過程中活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 和NAD+的增加也會導(dǎo)致運動過程中AMPK的激活,AMPK的激活也會影響自噬啟動階段的關(guān)鍵蛋白Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶 (vacuolar protein sorting 34, VPS34),影響自噬[18]。不僅如此,運動還可能通過影響叉頭框蛋白 (forkhead box O, FOXO)、轉(zhuǎn)錄因子EB (transcription factor EB, TFEB)、腫瘤蛋白53 (tumor protein 53, p53) 和過氧化物酶體增殖激活受體輔助活化因子-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha, PCG-1α) 對自噬能力產(chǎn)生影響[9]。反之,在自噬相關(guān)蛋白質(zhì)突變的小鼠模型(BCL2-AAA)中發(fā)現(xiàn),運動不能誘導(dǎo)的B-細胞淋巴瘤因子2 (B cell lymphoma 2, BCL2) 與Beclin-1解離,并無法激活自噬,最終使其最大運動能力低于正常小鼠。

        因此,運動在機體內(nèi)的自噬應(yīng)答和運動強度,運動時長,運動周期之間有著密切的聯(lián)系[19]。但不同運動的劑量與自噬發(fā)生之間的關(guān)系尚不明確,有待后續(xù)探究。

        2 運動對自噬的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)

        2.1 異常自噬與疾病發(fā)生

        許多疾病的發(fā)病機制已經(jīng)與其細胞內(nèi)部的異常自噬水平聯(lián)系起來。自噬相關(guān)的疾病大致可分為3類:(1)自噬、溶酶體本身功能異常;(2)自噬、溶酶體調(diào)節(jié)異常;(3)自噬基質(zhì)裝運異常。衰老過程中,細胞自噬水平異常易引發(fā)的阿爾茨海默、帕金森等各種神經(jīng)退行性疾病[20, 21];早期發(fā)育過程中,細胞自噬異常被證實與孤獨癥發(fā)生有關(guān)[22]。不僅在中樞系統(tǒng),肝的疾病、心肌肥大也通常伴隨著自噬水平異常,甚至自噬的異常也與癌癥之間存在密不可分的關(guān)系[23, 24]。

        自噬異常與疾病的關(guān)系不僅是由疾病本身發(fā)現(xiàn)的異常自噬現(xiàn)象,通過對自噬相關(guān)基因敲除發(fā)現(xiàn)自噬異常會導(dǎo)致疾病發(fā)生。例如:在自噬相關(guān)基因5 (autophagy 5,Atg5)敲除模型中發(fā)現(xiàn),自噬缺陷導(dǎo)致心血管收縮擴張功能障礙[25],小膠質(zhì)細胞Atg7敲除基因的自噬缺陷小鼠模型,出現(xiàn)刻板行為和社交障礙兩大孤獨癥核心癥狀[26]。帕金森樣行為也在小膠質(zhì)細胞Atg5敲除的自噬缺陷小鼠模型中出現(xiàn)[27]。運動干預(yù)作為一種影響自噬的有效手段,可以有效改善異常自噬水平,從而達到緩解病癥的效果。

        2.2 運動改善自噬發(fā)生水平過低

        多種病理模型中均證實,運動可以改善自噬發(fā)生水平過低的情況。在大腦相關(guān)疾病中,帕金森模型小鼠與正常組相比腦部LC3-Ⅱ蛋白水平表達顯著下降,8周跑臺干預(yù)后LC3-Ⅱ蛋白水平表達增加,并顯著提升其運動與平衡能力。行為學(xué)或病理形態(tài)的改變凸顯出由運動干預(yù)所帶來的效應(yīng),其可能是通過恢復(fù)自噬水平帶來的效應(yīng)。阿爾茨海默的大鼠腦部自噬水平下降,8周跑臺干預(yù)改善了這個現(xiàn)象,并改善了阿爾茨海默癥的癥狀[28]。腦卒中大鼠模型運動后同樣得到了類似的改善[29]。不僅在于中樞。衰老動物模型證實,衰老會導(dǎo)致自噬減弱,40 min/5 d/ 8 w的跑臺訓(xùn)練使老年大鼠的指長伸肌和腓腸肌LC3-Ⅱ、Beclin-1、Atg7蛋白質(zhì)水平顯著上升[30]。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型、糖尿病導(dǎo)致的不同并發(fā)癥模型中均發(fā)現(xiàn),運動可以改善其異常的自噬水平,并減輕了病癥[26]。這些研究均證實,運動可以提高病理水平下的低自噬水平并改善疾病病理狀態(tài)(Table 1)。研究所采用的運動干預(yù)方式大部分都選用跑臺和游泳,大部分強度定義為有氧運動,周期為4~10周。因此,這證實了周期性運動可以提升疾病導(dǎo)致的自噬發(fā)生水平過低,并改善病癥。

        2.3 運動降低自噬發(fā)生水平過高

        過度自噬發(fā)生與多種疾病之間存在關(guān)聯(lián),例如:以自噬空泡積累為特征的自噬相關(guān)蛋白質(zhì)表達過高與X連鎖肌病之間存在密切關(guān)系[39]。運動干預(yù)可以產(chǎn)生較好的改善效果。糖尿病肌萎縮模型中,骨骼肌LC3Ⅱ/LC3Ⅰ蛋白質(zhì)比例顯著高于正常組,1 h/5 d/4 w的游泳運動,使糖尿病肌萎縮大鼠模型的自噬相關(guān)蛋白質(zhì)表達恢復(fù),并有效提高了大鼠骨骼肌質(zhì)量[40],跑臺干預(yù)后也有同樣的效果[41]。4周運動可以改善心梗兔子模型的心肌過高的LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白質(zhì)表達比例[42],游泳干預(yù)也有同樣的功效[43]。運動能有效降低病理模型中自噬發(fā)生水平過高的情況,并對疾病(肌萎縮側(cè)索硬化癥、高脂血癥等)產(chǎn)生緩解效應(yīng)。這些研究均證實,運動可以降低病理水平下的高自噬水平并改善疾病病理狀態(tài)(Table 2)。運動干預(yù)對自噬相關(guān)蛋白質(zhì)表達的影響證實了運動對于自噬發(fā)生的改善作用,即運動能提升病理模型中低自噬水平,降低病理模型中的高自噬水平,并對疾病發(fā)揮改善作用。運動對不同疾病模型中異常自噬水平的糾正,改善疾病病理狀態(tài)(Fig.1)。這些發(fā)現(xiàn)將從自噬的視角闡釋運動促進健康的機制。

        Fig.1 The bidirectional regulatory effect of exercise on abnormal autophagy

        3 運動雙向調(diào)控自噬的機制

        運動帶來的效應(yīng)是一種來自全身的效應(yīng),體現(xiàn)在不同的病理模型及不同的器官中出現(xiàn)不同的變化。例如:在鼠類糖尿病模型的肌肉、骨、肝、腎、腦中表現(xiàn)出不同的自噬水平,而通過運動干預(yù)所獲得的效果也不同。游泳運動可以通過抑制p38MAPK-Atf2通路來提升模型大鼠肝的低水平自噬,從而改善胰島素敏感性,提升肝功能水平并促進肝細胞存活[34]。這可能是由于運動影響自噬水平進而導(dǎo)致大鼠腦內(nèi)神經(jīng)可塑性變化所致。在糖尿病模型的骨骼中,運動可能是通過改變Meg3-miR16-PI3K-AKT-mTOR-p62-NFκB-Runx2通路介導(dǎo)的自噬變化[37],另一項研究發(fā)現(xiàn),運動可以通過p2x7-AMPK/mTOR通路影響關(guān)節(jié)內(nèi)的自噬水平[36]。研究證實,在阿爾茨海默病模型中,運動可以通過AMPK-mTOR-ULK1信號通路影響其異常的自噬,進而改善阿爾茨海默病癥的表型[32]。AMPK是一種能量調(diào)節(jié)的重要激酶,是真核生物代謝的中心調(diào)節(jié)劑,監(jiān)管細胞的能量輸入與輸出[48]。運動作為一種細胞應(yīng)激信號與AMPK息息相關(guān),mTOR作為其下游信號,可以通過調(diào)節(jié)UNC-51樣激酶1 (UNC-51-likekinase1, ULK1) 磷酸化進而調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生。高血脂癥小鼠模型中,MICT及HIIT干預(yù)均糾正了高血脂癥小鼠模型中的自噬蛋白質(zhì)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、Atg7、Beclin1的高水平表達,以及p62蛋白的過低水平表達[46]。這可能是通過PI3K-AKT-FOXO1通路進而調(diào)控Beclin1及LC3蛋白實現(xiàn)的[49]。此外,運動還可以通過改善mTORC1-ULK1蛋白質(zhì)的表達來影響自噬水平[45]。mTORC1可以通過與ULK1作用,以及影響ATG13與200 kD家族相互作用蛋白質(zhì) (family interacting protein of 200 kD, FIP200) 的磷酸化水平調(diào)控自噬[50, 51]。

        Table 1 Exercise improve low levels of autophagy in pathological models

        Table 2 Exercise reduces high levels of autophagy in pathological models

        運動對自噬的調(diào)控不僅在自噬小體發(fā)生過程中體現(xiàn),同樣在自噬小體與溶酶體結(jié)合的過程中也有作用。例如運動干預(yù)NAFLD的動物研究顯示,運動通過抑制血清脂肪酸結(jié)合蛋白1 (serum fatty acid binding protein 1, FABP1) 途徑調(diào)節(jié)自噬溶酶體機制,通過暴露刺激溶酶體中FABP1的增加,FABP1觸發(fā)溶酶體功能障礙,隨后導(dǎo)致自噬通量損傷和肝脂肪變性[24]。先前的研究證實,FABP1抑制降低了脂肪酸攝取,降低了關(guān)鍵速率脂肪酸生物合成中的限速酶[52]。FABP1抑制介導(dǎo)的自噬溶酶體機制的補充代表了一種新的內(nèi)源性機制,通過長期運動能改善脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)并改善肝的脂肪變性。

        目前,探索運動調(diào)控自噬的相關(guān)通路非常多,包括在自噬小體形成的發(fā)生過程的相關(guān)通路及自噬小體和溶酶體結(jié)合為自噬溶酶的相關(guān)通路。但總體而言,多數(shù)探討運動影響調(diào)控異常自噬水平的研究均基于PI3K-AKT-mTOR及其上下游靶點進行探討(Fig.2)。而運動本身帶來的是一種綜合效應(yīng),影響是廣泛的,因此,探究通過某單一靶點產(chǎn)生整體效益或許是不準確的,在未來或許可以通過組學(xué)的方法或通路抑制劑/促進劑等對其具體的潛在機制進行探索。理清上述問題將為進一步解釋運動與自噬調(diào)控的相互作用提供支持。

        Fig.2 Possible mechanisms of motor regulation of autophagy in different pathological models

        4 問題與展望

        自噬對細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮重要作用。自噬水平異常與各類疾病產(chǎn)生之間有著密切聯(lián)系,例如:非酒精性脂肪肝、心梗、糖尿病伴病,腎損傷和缺血性腦中風(fēng)等。運動作為一種改變機體內(nèi)環(huán)境與能量代謝的重要手段,與自噬水平調(diào)控之間存在密不可分的關(guān)系。但在不同病理狀態(tài)下,運動對自噬的調(diào)控是不同的。運動改善自噬發(fā)生水平過低,運動也降低自噬發(fā)生水平過高,運動對自噬的調(diào)節(jié)是一個雙向的過程。

        運動調(diào)節(jié)自噬變化與運動強度與運動方式等劑量效應(yīng)之間的關(guān)系是復(fù)雜的,不同劑量的運動效應(yīng)是否會帶來不同的結(jié)果呢?多數(shù)研究均使用長期運動,而急性運動對異常自噬調(diào)控的影響鮮有提及,同時在干預(yù)中多數(shù)研究均使用有氧運動,通過不同方式的有氧運動干預(yù)后對病理狀態(tài)的自噬狀態(tài)進行檢測。對于運動強度與自噬調(diào)控的探索內(nèi)容也較少,一項研究通過MICT或HIIT的方式對自噬標志蛋白質(zhì)的表達進行了驗證,發(fā)現(xiàn)不同的運動方式帶來的效益是不同的。這提示了,后續(xù)研究可以通過改變運動強度探索運動強度對于異常自噬調(diào)節(jié)的影響。

        通過對這種雙向作用的深入研究,我們不僅能夠更好地理解運動如何通過調(diào)節(jié)自噬來防治代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和肌肉萎縮等健康問題,還可以開發(fā)出更加個性化和精準的運動干預(yù)方案。運動干預(yù)不再僅僅被看作是一種簡單的身體活動,而是一個多層面的健康調(diào)控工具。因此,探討最佳的運動劑量對于動物實驗轉(zhuǎn)化到人體應(yīng)用有極為重要的意義,解析運動促進健康的機制也對運動干預(yù)轉(zhuǎn)化到實際應(yīng)用中提供強有力的證據(jù)。但目前關(guān)于運動劑量與健康機制解析并不明晰,仍需探索。

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