文皓楠,王 凱,海云翔,董萬(wàn)濤,宋志靖,宋 敏,3

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院,甘肅 蘭州 730000,2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科,甘肅 蘭州 730020;3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院老年骨科,甘肅 蘭州 730020)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種由于各種因素導(dǎo)致的骨代謝平衡遭到破壞的慢性、全身性骨病,以骨密度降低和骨骼脆性增加為主要病理表現(xiàn),目前,OP已經(jīng)成為我國(guó)五十歲上人群的要健康問(wèn)題,后期可導(dǎo)致脆性骨折,給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。鐵死亡(ferroptosis)是一種以鐵依賴(lài)性脂質(zhì)過(guò)氧化物積累為其特性的新型程序性細(xì)胞死亡模式,近年來(lái)受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn),鐵死亡在調(diào)節(jié)OP發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文以“Ferroptosis”、“Bone metabolism”、“Osteoporosis”為關(guān)鍵詞檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science,以“鐵死亡”、“骨質(zhì)疏松癥”、“骨代謝”為關(guān)鍵詞檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)萬(wàn)方(WANFANG DATA)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP),檢索2012年至今的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)鐵死亡在骨代謝領(lǐng)域取得的突破進(jìn)行綜述,探討鐵死亡的潛在機(jī)制以及其在不同骨穩(wěn)態(tài)相關(guān)細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用,以期揭示OP的潛在治療機(jī)制,拓展臨床防治思路。

1 鐵死亡特征及概述

鐵死亡正式命名于2012年,stockwell等在前期研究的基礎(chǔ)上,根據(jù)其鐵依賴(lài)和氧化損傷的特性,將Erastin和RAS選擇性致死化合物3(RAS-selective lethal 3,RSL3)誘導(dǎo)的非凋亡性細(xì)胞死亡(non-apoptotic cell death process)正式命名為鐵死亡,其與其他細(xì)胞死亡的區(qū)分主要提現(xiàn)在以下方面:線(xiàn)粒體脊減少甚至消失是其主要的形態(tài)學(xué)特征,細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽(glutathione,GSH)減少,谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)活性降低造成的細(xì)胞抗氧化能力減弱以及Fe2+在細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累導(dǎo)致芬頓反應(yīng)(Fenton Reaction),使活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)是其主要的生化特征[2]。當(dāng)Fe2+通過(guò)芬頓反應(yīng)催化生成不穩(wěn)定的羥自由基,參與多不飽和脂肪酸的脂質(zhì)氧化,產(chǎn)生共軛二烯,進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯酸(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyd,MDA)等的生成,使得整個(gè)細(xì)胞膜的脆性增加,造成細(xì)胞功能減退,最終觸發(fā)細(xì)胞鐵死亡[3]。

2 鐵死亡的調(diào)控機(jī)制

2.1 System xc-/GSH/GPX4/ROS軸調(diào)控氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài),當(dāng)機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)高活性分子如ROS產(chǎn)生過(guò)多,可導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,最終導(dǎo)致組織損傷[4],而鐵死亡因其鐵依賴(lài)性的脂質(zhì)過(guò)氧化特性,與氧化應(yīng)激關(guān)系密切,一些學(xué)者甚至認(rèn)為鐵死亡是一種特殊的氧化應(yīng)激損傷模式。System xc-是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化體系,為細(xì)胞表面的異二聚體-谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體,其主要作用是實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)谷氨酸(glutamat,Glu)和胞外胱氨酸(cystin,Cys2)的互換,Cys2在谷氨酸半胱氨酸連接酶(glutamate-cysteine ligase,GCL)和谷胱甘肽合成酶(glutathione synthetase,GSS)的催化作用下合成GHS和GPX4,二者均是細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分[2]。因此,System xc-的活性的抑制會(huì)降低GSH水平和GPX4活性,導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降,從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。

2.2 鐵代謝——轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與“鐵過(guò)載”調(diào)控鐵是維持人體正常生命活動(dòng)的重要微量元素,而鐵代謝異常引發(fā)的“鐵過(guò)載”是鐵死亡發(fā)生的核心環(huán)節(jié)。在人體內(nèi),食物中Fe3+在腸道被還原為Fe2+后被小腸上皮細(xì)胞吸收,Fe2+在膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin 1,FPN1)的作用下被運(yùn)輸至細(xì)胞外并被氧化為Fe3+,與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,TF)結(jié)合形成TF-Fe3+復(fù)合物后進(jìn)入血液循環(huán),在到達(dá)靶細(xì)胞后,TF-Fe3+復(fù)合物與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TFRC1)結(jié)合,通過(guò)胞吞的作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并被金屬還原酶STEAP3還原為Fe2+[5]。胞內(nèi)鐵代謝平衡由Fe2+的儲(chǔ)存和釋放來(lái)維持,鐵蛋白溶質(zhì)載體家族40成員1(solute carrier family 40 member 1,SLC40A1)和鐵蛋白重鏈1(ferritin heavy chain 1,FTH1)和輕鏈1(ferritin light chain 1,FTL1)以轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存的形式防止胞內(nèi)鐵過(guò)載,而核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)在缺鐵的條件下結(jié)合鐵蛋白通過(guò)鐵自噬防止胞內(nèi)缺鐵,若鐵代謝紊亂,過(guò)量Fe2+在胞內(nèi)聚集,發(fā)生芬頓反應(yīng),產(chǎn)生大量ROS,并與細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸PUFA發(fā)生一系列過(guò)氧化反應(yīng)造成細(xì)胞膜解體,最終引起鐵死亡[6]。

2.3 脂代謝——多不飽和脂肪酸PUFAs過(guò)氧化調(diào)控脂質(zhì)氧化物代謝失調(diào)也是造成鐵死亡發(fā)生的核心因素。被酯化的多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)構(gòu)成了生物膜的膜磷脂,是鐵死亡中脂質(zhì)過(guò)氧化物積累的關(guān)鍵底物,一些含有雙烯丙基氫原子的物質(zhì),尤其是花生四烯酸(arachidonoyl,AA)和腎上腺素酸(adrenoyl,AdA),易與ROS發(fā)生反應(yīng)并引起脂質(zhì)過(guò)氧化,產(chǎn)生的脂質(zhì)過(guò)氧化物可破壞磷脂雙分子層的穩(wěn)定性導(dǎo)致細(xì)胞膜的解體[7]。當(dāng)長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶4(long train acyl CoA synthetases 4,ACSL4)催化游離的AA或AdA與輔酶A(coenzyme A,CoA)結(jié)合形成衍生物AA-CoA或AdA-CoA,被溶血卵磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶3(recombinant lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)酯化為多不飽和脂肪酸磷脂(poly-unsaturated fatty acids,PL-PUFA),并經(jīng)過(guò)脂氧合酶(arachidonic acid lipoxygenase,ALOXs)或細(xì)胞色素P450氧化還原酶(cytochrome P450oxidoreductase,POR)氧化后,則會(huì)形成有害的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物,誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡[8]。

2.4 NADPH/FSP1/CoQ10信號(hào)通路System xc-/GSH/GPX4/ROS軸被廣泛認(rèn)為是鐵死亡的主要調(diào)控系統(tǒng),但有研究發(fā)現(xiàn),存在平行于該系統(tǒng)獨(dú)立調(diào)控鐵死亡的機(jī)制,NADPH/FSP1/CoQ10是首先被發(fā)現(xiàn)并最具代表性的調(diào)控信號(hào)通路。CoQ10是體內(nèi)唯一能夠自由合成的脂類(lèi)抗氧化劑。2019年,Doll[9]等發(fā)現(xiàn)了一種線(xiàn)粒體凋亡誘導(dǎo)因子2(apoptosis inducing factor,mitochondria associated 2,AIFM2),因其過(guò)表達(dá)可顯著抑制GPX4沉默誘導(dǎo)的鐵死亡被命名為鐵死亡抑制蛋白1(ferroptosis suppressor protein 1,FSP1)。Kirill Bersuker[10]等發(fā)現(xiàn),FSP1從線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜后,通過(guò)還原性輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)的酶促反應(yīng)氧化還原CoQ10為CoQH2從而發(fā)揮其拮抗脂質(zhì)過(guò)氧化物的功能,進(jìn)而抑制細(xì)胞鐵死亡,該研究為調(diào)控鐵死亡拓展了新的路徑。具體機(jī)制見(jiàn)Fig1。

Fig1 Schematic diagram of ferroptosis regulation mechanism

3 鐵死亡參與骨代謝的調(diào)控

OP的發(fā)病機(jī)制受到年齡、激素、內(nèi)分泌等多方面因素影響,但其發(fā)病因素主是由于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞之間的平衡被打破,最終導(dǎo)致骨密度、骨質(zhì)量下降和骨脆性增加。早期研究顯示,鐵過(guò)載及其產(chǎn)生的ROS積累可同時(shí)造成抑制骨形成和促進(jìn)骨吸收的雙向病理過(guò)程[11],近年來(lái)的大量研究證實(shí),鐵死亡對(duì)骨代謝的調(diào)控起到了關(guān)鍵作用。

3.1 鐵死亡對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)是存在于骨髓基質(zhì)中具有多種分化潛能的細(xì)胞亞群,BMSCs的成骨、成脂分化失調(diào)是OP的重要病因。近年來(lái)一些研究已經(jīng)證明,BMSCs鐵死亡可降低其成骨分化能力從而誘發(fā)OP。Balogh等[12]證實(shí)鐵過(guò)載可通過(guò)下調(diào)BMSCs成骨相關(guān)特異性基因RunX-2和成骨相關(guān)特異性基因和OCN的表達(dá)降低BMSCs的成骨分化,而過(guò)氧化氫和地塞米松(Dexamethasone,Dex)也被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)BMSCs鐵死亡并降低其成骨分化能力[13]。調(diào)控BMSCs鐵死亡也成為了OP治療的新靶點(diǎn),維生素E水解產(chǎn)物生育酚被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的BMSCs鐵死亡并促進(jìn)成骨分化[14],可見(jiàn)通過(guò)抑制各種原因?qū)е碌腂MSCs鐵死亡以促進(jìn)其成骨分化可能是治療OP的潛在機(jī)制。

3.2 鐵死亡對(duì)成骨細(xì)胞的影響成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化而來(lái),在骨基質(zhì)合成,分泌和礦化中發(fā)揮重要作用,大量研究證實(shí)OB鐵死亡會(huì)導(dǎo)致其分化和成骨能力下降,說(shuō)明鐵死亡是OP發(fā)病的重要機(jī)制之一。Luo等[15]發(fā)現(xiàn)在鐵過(guò)載誘導(dǎo)鐵死亡OB中發(fā)現(xiàn)促進(jìn)骨形成的經(jīng)典Wnt信號(hào)下調(diào),而Wnt激動(dòng)劑則能在不改變鐵過(guò)載的前提下恢復(fù)OB分化。糖皮質(zhì)激素及高糖均可誘導(dǎo)OB鐵死亡,Lu等[16]研究發(fā)現(xiàn)10 μmol·L-1劑量的Dex即可通過(guò)下調(diào)GPX4和System xc-系統(tǒng)激活OB鐵死亡。Ma等[17]發(fā)現(xiàn)高糖誘導(dǎo)可通過(guò)下調(diào)GPX4、升高ROS誘導(dǎo)MC3T3-E1鐵死亡。這些都表明,通過(guò)各種途徑抑制OB鐵死亡以促進(jìn)骨形成具有廣闊的運(yùn)用前景。

3.3 鐵死亡對(duì)破骨細(xì)胞的影響破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)是由單核巨噬細(xì)胞系或BMSCs經(jīng)NF-κB配體受體激活劑(RANKL)的誘導(dǎo)形成多核大細(xì)胞,執(zhí)行骨吸收功能。研究顯示OC鐵死亡能降低其活性導(dǎo)致骨吸收減少[18],而與之矛盾的是,大量研究表明引發(fā)鐵死亡通路的鐵過(guò)載和過(guò)量ROS生成均可促進(jìn)OC生成,鐵過(guò)載可促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡并增加RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化,RANKL可增強(qiáng)鐵自噬作用導(dǎo)致胞內(nèi)鐵離子增加,而隨著鐵離子增加通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生的ROS可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[19],上述機(jī)制以RANKL為軸交互作用,形成“鐵過(guò)載-RANKL增加-鐵蛋白自噬-加重鐵過(guò)載-骨吸收增加”的惡性循環(huán),該矛盾的產(chǎn)生可能與OC分化過(guò)程中獨(dú)特的嗜鐵性以及ROS在OC分化中充當(dāng)細(xì)胞間途徑中有效的多功能信號(hào)分子有關(guān),其機(jī)制有待進(jìn)一步探究。而通過(guò)不同途徑打破該循環(huán)成為調(diào)控破骨細(xì)胞分化治療OP的靶點(diǎn)。青蒿琥酯可通過(guò)p62/Nrf2信號(hào)通路抑制ROS的產(chǎn)生抑制OC生成[20],使用鐵螯合劑去鐵氧胺(DFO)可在體外通過(guò)MAPK通路抑制破骨細(xì)胞生成[21]。此外,誘導(dǎo)OC鐵死亡也成為治療OP的靶點(diǎn),HIF-1α特異性抑制劑2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,2ME2)可通過(guò)增加鐵自噬誘導(dǎo)OC鐵死亡以改善卵巢切術(shù)后(Ovariectomy,OVX)小鼠OP[22],雙膦酸鹽作為治療OP的常用藥物,在近期被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)觸發(fā)FBXO9介導(dǎo)的p53泛素化和降解來(lái)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞鐵死亡以改善OP的新機(jī)制[18]。總之,調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的鐵死亡可能是治療骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)選擇。

綜上,鐵死亡在骨代謝中因其作用的細(xì)胞不同而發(fā)揮著相應(yīng)的生物學(xué)作用,BMSCs鐵死亡可抑制其成骨分化,OB鐵死亡可降低骨形成,OC鐵死亡則抑制骨吸收(如Fig2所示)。深入研究鐵死亡在骨穩(wěn)態(tài)中與OB、OC耦聯(lián)的機(jī)制,從多靶點(diǎn),多環(huán)節(jié)抑制鐵死亡在OP發(fā)病過(guò)程中的作用,是以鐵死亡作為切入點(diǎn)防治OP的前景所在。

Fig2 Schematic diagram of regulatory mechanism of ferroptosis on bone metabolism

4 鐵死亡在骨質(zhì)疏松治療中的運(yùn)用

4.1 鐵死亡與糖尿病性骨質(zhì)疏松糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis,DOP)是常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松之一,近年來(lái),大量的研究證實(shí)了鐵死亡是DOP發(fā)病的重要環(huán)節(jié),高糖環(huán)境被證實(shí)可通過(guò)誘導(dǎo)BMSCs鐵死亡并抑制其成骨分化[23],靶向抑制鐵死亡逐漸成為DOP治療的研究熱點(diǎn)。Ma等[17]發(fā)現(xiàn),褪黑素可通過(guò)激活Nrf2/HO-1通路降低高糖誘導(dǎo)的MC3T3-E1細(xì)胞鐵死亡水平,并增強(qiáng)其成骨能力。線(xiàn)粒體鐵蛋白(ferritin in mitochondria,FtMt)是一種存在于線(xiàn)粒體中,具有儲(chǔ)存鐵離子功能的蛋白質(zhì)。Wang等[24]發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)FtMt可減少高糖狀態(tài)下OB的鐵死亡,而沉默F(xiàn)tMt可激活ROS/PINK1/Parkin信號(hào)通路激活線(xiàn)粒體自噬并釋放鐵離子,促進(jìn)成骨細(xì)胞鐵死亡,提示FtMt可能是治療DOP的潛在靶點(diǎn)。Zhang等[25]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),由多不飽和脂肪酸產(chǎn)生的內(nèi)源性促分解脂質(zhì)介質(zhì)(maresin1,MaR1)在體內(nèi)和體外均能激活Nrf2通路,抑制高糖高脂誘導(dǎo)的OB鐵死亡。通過(guò)鐵死亡途徑干預(yù)糖尿病導(dǎo)致的骨形成減弱是目前新興的DOP治療途徑,鐵死亡對(duì)DOP調(diào)控的分子機(jī)制以及鐵死亡如何影響DOP的發(fā)病仍有待進(jìn)一步研究。

4.2 鐵死亡與激素性骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)作為抗炎和免疫抑制劑,在臨床上運(yùn)用廣泛。大量、長(zhǎng)期使用GC對(duì)骨骼和肌肉組織造成不可逆的損傷,從而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)。研究顯示,GC誘導(dǎo)的OB鐵死亡所導(dǎo)致的骨形成減少是導(dǎo)致GIOP的重要機(jī)制之一[16]。大量研究者基于該機(jī)制拓展了GIOP的治療途徑,Sun等[26]在研究中發(fā)現(xiàn),Dex通過(guò)抑制MC3t3-E1細(xì)胞SLC7a11/GPX4的表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)GSH活性并增加ROS含量誘發(fā)鐵死亡,而敲減SLC7a11的上游基因p53可逆轉(zhuǎn)Dex對(duì)MC3t3-E1細(xì)胞中SLC7a11/GPX4表達(dá)的抑制并防止鐵死亡的產(chǎn)生,該實(shí)驗(yàn)從基因?qū)用嫱卣沽薌IOP的治療思路。Lu等[27]研究中證實(shí),骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞中提取的胞外囊泡(bone marrow EPCs,BM-EPCs)可通過(guò)上調(diào)SLC3A2,SLC7A11和GPX4逆轉(zhuǎn)Dex導(dǎo)致的骨細(xì)胞鐵死亡,該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了通過(guò)干預(yù)骨細(xì)胞鐵死亡以治療GIOP是可行的方向。綜上,通過(guò)抑制GC造成的脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵過(guò)載造成的BMSCs及OB鐵死亡,是目前通過(guò)干預(yù)鐵死亡治療GIOP的主要手段,明確節(jié)點(diǎn)通路和關(guān)鍵靶點(diǎn)并從不同途徑抑制GC對(duì)骨代謝的影響,是GIOP的治療方向之一。

4.3 鐵死亡與原發(fā)性骨質(zhì)疏松PMOP是由絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏引起的原發(fā)性骨質(zhì)疏松,其主要病因是由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng),骨形成減弱,最終導(dǎo)致骨量減少和骨脆性增加,早期研究顯示,絕經(jīng)后婦女血清游離鐵含量高于正常人群,鐵代謝紊亂可能參與了PMOP的發(fā)病過(guò)程[28]。Ni等[22]證實(shí)2ME2可通過(guò)增強(qiáng)骨髓源巨噬細(xì)胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)的鐵自噬誘導(dǎo)鐵死亡,進(jìn)而降低OVX小鼠骨吸收以改善OP,表明以HIF-1α和鐵蛋白為靶點(diǎn)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的鐵死亡可能是治療PMOP新方法。

雖然眾多研究已證明絕經(jīng)后的低雌激素水平可能與鐵死亡相關(guān),但目前仍無(wú)證據(jù)說(shuō)明二者間的直接關(guān)系,其影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

老年性骨質(zhì)疏松癥(senile osteoporosis,SOP)是一種增齡相關(guān)的全身性骨病,研究顯示,在衰老過(guò)程中鐵代謝逐漸失衡,非血紅素鐵積累造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞是一系列衰老相關(guān)疾病的病因[29]。Xu[30]等發(fā)現(xiàn),D-半乳糖(D-gal)誘導(dǎo)的衰老小鼠SOP可能與鐵死亡有關(guān),而維生素D受體激活劑1, 25(OH)D可通過(guò)Nrf2/GPX4通路抑制SOP小鼠體內(nèi)鐵死亡水平并增加骨形成,該實(shí)驗(yàn)初步驗(yàn)證了SOP與鐵死亡的相關(guān)性,并說(shuō)明通過(guò)干預(yù)維生素D代謝調(diào)控鐵死亡可能是治療SOP的新方向?？傊?調(diào)控骨代謝相關(guān)細(xì)胞鐵死亡可能是治療OP的新策略所在。具體機(jī)制見(jiàn)Tab1。

Tab1 Mechanism of ferroptosis in preventing and treating osteoporosis

5 總結(jié)與展望

鐵死亡作為一種新型的程序性細(xì)胞死亡,其在OP發(fā)病過(guò)程的作用機(jī)制被逐漸揭示,已成為防治OP的研究熱點(diǎn)。內(nèi)分泌、激素、絕經(jīng)及高齡等因素通過(guò)鐵死亡影響骨代謝的機(jī)制已被初步明確,通過(guò)抑制上述原因造成的骨形成相關(guān)細(xì)胞鐵死亡或激活骨吸收相關(guān)細(xì)胞鐵死亡成為目前通過(guò)鐵死亡途徑防治OP的主要思路。調(diào)控骨代謝相關(guān)細(xì)胞鐵死亡以恢復(fù)骨吸收和骨形成之間的平衡具有廣闊的挖掘空間。但鐵死亡與骨代謝的研究仍然處于起步階段,仍存在一些問(wèn)題以亟解決:①目前對(duì)鐵死亡對(duì)OP的調(diào)控研究多集中于鐵過(guò)載和脂質(zhì)過(guò)氧化兩種機(jī)制,隨著鐵死亡的新路徑不斷被揭示,是否存在其他調(diào)控機(jī)制以及觸發(fā)因素仍待探索。②在骨穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中,鐵死亡與其他形式的程序性死亡如焦亡、自噬之間的互作關(guān)系仍未明確,需要進(jìn)一步深入研究。③受制于動(dòng)物模型的因素,對(duì)于老年性O(shè)P與鐵死亡的研究仍然較少,需要建立科學(xué)的動(dòng)物模型以明確鐵死亡與原發(fā)性O(shè)P的關(guān)系;④鐵死亡如何通過(guò)BMSCs、OB和OC之間的耦聯(lián)及對(duì)骨穩(wěn)態(tài)進(jìn)行精密的調(diào)控機(jī)制仍需深入挖掘;⑤中藥單體、復(fù)方及針刺治療OP具有多靶點(diǎn)、多途徑、多效應(yīng)的調(diào)控特色,可通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)明確中醫(yī)藥介導(dǎo)鐵死亡治療OP的途徑,拓展中醫(yī)藥治療OP的新靶點(diǎn)。⑥炎癥與免疫原性作為影響骨代謝的重要因素,與鐵死亡的關(guān)系在其他疾病中已經(jīng)被揭示,然而目前尚未有研究說(shuō)明二者是否通過(guò)鐵死亡與骨代謝的調(diào)控相關(guān)。⑦選擇性的在體內(nèi)控制骨代謝相關(guān)鐵死亡的機(jī)制和方法仍然難以捉摸,在特定組織、細(xì)胞和或疾病背景下選擇性激活或抑制鐵死亡是將目前的研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。