任正肖,張穎穎,車 萍,李紫薇,朱慶均

(山東中醫(yī)藥大學(xué)實驗中心,山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院微生物教研室,山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新研究院,山東 濟南 250355)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種慢性、進行性肺組織纖維化疾病,是最常見的間質(zhì)性肺病之一。IPF的病理特點是反復(fù)的肺泡上皮細(xì)胞損傷和修復(fù)失衡,肺泡上皮細(xì)胞向纖維化細(xì)胞轉(zhuǎn)化,細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)過度沉積,肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能逐步損傷,最終導(dǎo)致患者多呼吸衰竭而死亡。IPF患病率和發(fā)病率隨著年齡增長而急劇增加,大多數(shù)IPF患者確診年齡超過65歲,確診后中位生存時間僅為2～4年[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞衰老導(dǎo)致肺組織基質(zhì)重塑和纖維化可能是IPF疾病進展的關(guān)鍵因素,與細(xì)胞衰老相關(guān)的標(biāo)志端粒磨損、線粒體功能障礙、自噬不足、細(xì)胞凋亡抵抗等在IPF疾病發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。深入了解細(xì)胞衰老和IPF發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,基于細(xì)胞衰老開展IPF治療研究具有重要意義。

1 細(xì)胞衰老的分子機制

細(xì)胞衰老是機體衰老的基礎(chǔ),是一種不具有增殖能力、但有生存活力的細(xì)胞生理狀態(tài)。細(xì)胞衰老的核心機制是細(xì)胞周期的不可逆停滯,衰老細(xì)胞長期存活。細(xì)胞衰老對機體有利有弊。細(xì)胞衰老在胚胎發(fā)育、傷口愈合和組織修復(fù)過程中可能是有益的。但隨著時間的推移,衰老細(xì)胞的不斷聚集,分泌衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),產(chǎn)生炎癥反應(yīng),作用于自身或其他相鄰細(xì)胞,最終導(dǎo)致各器官組織功能障礙、從而產(chǎn)生動脈粥樣硬化、器官纖維性疾病、神經(jīng)退行性變等各種與老齡化相關(guān)的疾病。

端?？s短、炎癥、DNA損傷和線粒體功能障礙等刺激可以誘發(fā)細(xì)胞衰老。當(dāng)誘發(fā)因素作用于細(xì)胞時,激活DNA損傷反應(yīng),ATM和ATR被磷酸化,磷酸化的ATM和ATR激活檢查點激酶CHK1和CHK2,CHK1和CHK2轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核激活p53,p53誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p21的表達,p21抑制CDK2的表達,激活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma,Rb),Rb通過抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F阻止細(xì)胞復(fù)制進入S期,從而阻斷細(xì)胞分裂[2]。另外INK4-ARF基因組去抑制是另一種衰老激活機制,在正常細(xì)胞中INK4-ARF基因通常被被多梳蛋白和表觀遺傳因子抑制,但當(dāng)誘發(fā)因素導(dǎo)致其激活時,會促進ARF和p16的表達,ARF通過激活p53信號通路,從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,而p16則通過抑制周期蛋白依賴性激酶4(cyclin-dependent kinase4,CDK4)和周期蛋白依賴性激酶6(cyclin-dependent kinase6,CDK6),導(dǎo)致Rb磷酸化,從而抑制E2F導(dǎo)致復(fù)制周期停滯誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。因此,這兩條衰老細(xì)胞通路相互聯(lián)系,共同促進細(xì)胞衰老發(fā)生。衰老細(xì)胞通過以自分泌或旁分泌方式分泌SASP釋放多種細(xì)胞因子,向自身或周圍細(xì)胞發(fā)出衰老信號,最終導(dǎo)致炎癥、免疫缺陷、纖維化和多器官功能障礙。SASP包括促炎細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和纖溶酶原激活劑抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)等,促進成纖維細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的促纖維化表型變化,通過正反饋通路加重炎癥反應(yīng),促使細(xì)胞衰老,最終導(dǎo)致纖維化、炎癥和促進組織修復(fù)等[3](Fig1)。

Fig1 The molecular mechanisms of cellular senescence

2 SASP與IPF

越來越多研究發(fā)現(xiàn),SASP中多種細(xì)胞因子在IPF疾病進展中發(fā)揮重要作用。Schafor等[4]發(fā)現(xiàn),輻射誘導(dǎo)的IPF患者衰老成纖維細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α等蛋白表達水平升高,反過來又促進成纖維細(xì)胞激活。IPF患者血清中趨化因子CCL25、CCL28、CCL17和CCL22蛋白表達水平相比對照組明顯升高[5]。趨化因子主要介導(dǎo)機體的免疫反應(yīng),可能通過對肺組織發(fā)揮顯著的促炎以及免疫破壞作用,繼而加劇肺組織損傷,促進IPF的發(fā)生和發(fā)展。

SASP所含的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是重要的促纖維化因子,具有促進傷口修復(fù)、導(dǎo)致炎癥細(xì)胞募集和成纖維細(xì)胞分化等生物學(xué)作用。有研究發(fā)現(xiàn)博來霉素缺乏誘導(dǎo)的IPF小鼠中TGF-β/IL-11/MEK/ERK通路被激活會導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞衰老、肺上皮細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及肺成纖維細(xì)胞中膠原蛋白沉積,從而促進IPF發(fā)生,而這些過程可以被抗IL-11或MEK抑制劑阻滯[6]。PAI-1是組織型和尿激酶型纖溶酶原激活劑tPA和uPA抑制劑,在纖維蛋白溶解中發(fā)揮重要作用。在博萊霉素誘導(dǎo)的IPF小鼠模型中,野生型小鼠肺上皮細(xì)胞中PAI-1表達增加,而PAI-1基因敲除小鼠肺上皮細(xì)胞中p53和p21蛋白表達量表達減少,IPF疾病程度減輕,提示PAI-1通過激活p53-p21-pRb細(xì)胞周期促進博萊霉素誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞衰老,而上皮細(xì)胞衰老則加重了IPF[7]。

3 不同類型細(xì)胞衰老與IPF

3.1 上皮細(xì)胞衰老與IPFⅡ型肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells type 2,AEC2)具有干細(xì)胞活性,在肺組織損傷時向I型肺泡上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化,還能夠分泌肺泡表面活性物質(zhì),維持肺泡微環(huán)境。IPF患者外植體纖維化組織區(qū)域顯示出AEC2細(xì)胞耗竭,p53等細(xì)胞衰老相關(guān)的信號通路異常激活[8],表明AEC2細(xì)胞在IPF中經(jīng)歷衰老。衰老的AEC2細(xì)胞可能通過分泌SASP等促進AEC2向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增加膠原的合成,最終加重IPF。衰老的AEC2細(xì)胞向其他細(xì)胞發(fā)出促纖維化信號,驅(qū)動肺成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞,最終導(dǎo)膠原蛋白過度沉積。

3.2 成纖維細(xì)胞衰老與IPF成纖維細(xì)胞在肺損傷修復(fù)時發(fā)揮關(guān)鍵作用。肺泡上皮細(xì)胞受損,肺成纖維細(xì)胞被激活,活化的成纖維細(xì)胞增殖并遷移到受損區(qū)域,分化成肌成纖維細(xì)胞并產(chǎn)生ECM,并表現(xiàn)出收縮性功能。堆積的肌成纖維細(xì)胞在肺損傷正常修復(fù)后逐漸變成衰老,因此減少成纖維細(xì)胞的活化并限制其纖維化進展。由此看來,衰老的肺成纖維細(xì)胞在肺損傷早期起到保護作用,因為隨著修復(fù)過程的結(jié)束衰老的肺成纖維細(xì)胞阻止ECM的沉積,促進傷口愈合。

然而,也有研究發(fā)現(xiàn),隨著成纖維細(xì)胞大量衰老,衰老成纖維細(xì)胞降解ECM能力的下降,衰老的肺成纖維細(xì)胞的破壞作用增強,最終導(dǎo)致組織疤痕和無法修復(fù)的器官損傷。在IPF疾病進展中發(fā)揮使用抗衰老藥物去除衰老的成纖維細(xì)胞會減輕IPF小鼠的肺纖維化程度,表明衰老的成纖維細(xì)胞是不利因素,促進纖維化的進展。IPF動物模型的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出衰老表型,DNA損傷水平加重,SA-β-gal染色呈陽性,并分泌各種SASP細(xì)胞因子,從而促IPF[9]。在IPF疾病早期衰老成纖維細(xì)胞似乎是促進傷口愈合,起到肺損傷修復(fù)作用,但隨著IPF疾病進展,衰老成纖維細(xì)胞數(shù)量增多,ECM產(chǎn)生增加,從而促進纖維化進展,加重疾病。至于衰老的成纖維細(xì)胞在IPF疾病具體作用,需要進一步研究探討。

3.3 免疫細(xì)胞衰老與IPF免疫衰老被廣泛定義為隨著年齡的增長或過早的免疫力下降。免疫衰老或免疫系統(tǒng)老化是由炎癥和抗炎機制之間的不平衡引起的,衰老細(xì)胞的持續(xù)積累會引起免疫系統(tǒng)失調(diào),釋放炎性細(xì)胞因子,導(dǎo)致炎癥積聚,同時識別病原體的能力受損,通過信號傳遞TLR級聯(lián),呈遞抗原,吞噬異物能力也減弱。免疫衰老在肺纖維化的發(fā)病機制主要有兩種:促進衰老細(xì)胞積累,釋放SASP等多種細(xì)胞因子導(dǎo)致IPF;衰老免疫細(xì)胞釋放到肺微環(huán)境中的促炎介質(zhì)增多,為SASP提供附加效應(yīng)加劇炎癥反應(yīng)。

3.3.1巨噬細(xì)胞衰老 巨噬細(xì)胞衰老會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞M1/M2比值降低,釋放炎性細(xì)胞因子增多,但對清除衰老細(xì)胞無效。有研究發(fā)現(xiàn),電離輻射誘導(dǎo)的IPF小鼠巨噬細(xì)胞中衰老相關(guān)SA-β-Gal和衰老特異性基因 (p16、p21、Bcl-2 和 Bcl-xl) 、促纖維化因子(TGF-β1和Arg-1)、促炎因子Il-6和TNF-α表達增加,SA-β-Gal衰老巨噬細(xì)胞的百分比在電離輻射小鼠肺組織的巨噬細(xì)胞中顯著增加,另外肺成纖維細(xì)胞中的纖維化表型增加[10]。蛋白酶激活受體1(protease-activated receptor1,PAR-1)也是促進IPF的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。PAR-1刺激增加了體外衰老巨噬細(xì)胞聚集,巨噬細(xì)胞衰老會誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移、分化和膠原蛋白分泌。

3.3.2T細(xì)胞衰老 CD3+、CD4+、CD8+的初始T細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增長而減少,而記憶T細(xì)胞數(shù)目則逐步升高,使其對抗原的反應(yīng)能力減弱。衰老的T細(xì)胞表達CD45分子增加,分泌高水平促炎細(xì)胞因子,包括TNF-α和IL-2等[11]。在衰老的T細(xì)胞會表達負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子PD-1,減弱T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。CD8+T細(xì)胞對于誘導(dǎo)人源化小鼠肺纖維化至關(guān)重要,究其原因發(fā)現(xiàn)在IPF患者的CD8+T細(xì)胞中PD-1表達升高,提示靶向控制衰老T細(xì)胞將改善IPF。

4 細(xì)胞衰老相關(guān)因素與IPF

4.1 端粒縮短端?？s短加速了衰老。端粒是短DNA序列串聯(lián)重復(fù)的區(qū)域,位于染色體的末端,可保護染色體免受侵蝕。端?？s短被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的主要標(biāo)志之一,可以觸發(fā)其它衰老相關(guān)事件,如基因組不穩(wěn)定性、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙等,加速細(xì)胞衰老。研究發(fā)現(xiàn),IPF患者與正常對照組比較,AEC2細(xì)胞端粒長度明顯縮短和DNA損傷增加,衰老標(biāo)志物p16、p21、p53等蛋白表達水平升高,導(dǎo)致肺組織重塑,加重IPF,因此端?？s短可能導(dǎo)致細(xì)胞衰老從而促進IPF[12]。

端粒酶由端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)和端粒酶RNA (telomerase RNA Gene,TERC)兩部分組成,其功能是合成染色體DNA,維持端粒長度。編碼TERT的基因種系突變會導(dǎo)致端粒酶活性降低,端粒合成障礙,加速端?？s短,被認(rèn)為是導(dǎo)致家族性IPF的主要原因。

DNA需要與端粒結(jié)合蛋白TRF1結(jié)合促進端粒形成,因此,缺乏TRF1蛋白質(zhì)可以防止端粒組裝,從而導(dǎo)致端?？s短。在AEC2細(xì)胞中,編碼端粒結(jié)合蛋白TRF1基因的缺失,會導(dǎo)致端?？s短,DNA損傷增加,另外調(diào)控細(xì)胞周期蛋白p21和p53蛋白表達增加,加速AEC2細(xì)胞衰老,IPF程度加重,然而,在表達膠原蛋白的細(xì)胞TRF1的缺失只會引起肺水腫,不會引起IPF[13]。這說明端?？s短和細(xì)胞衰老之間的聯(lián)系可能僅發(fā)生在AEC2細(xì)胞中,不發(fā)生在肺成纖維細(xì)胞中,從而顯示細(xì)胞類型特異性?？傊?端?？s短似乎是促進AEC2細(xì)胞衰老和導(dǎo)致IPF的驅(qū)動機制。

4.2 線粒體功能障礙線粒體功能障礙是細(xì)胞衰老的重要標(biāo)志之一。線粒體通過氧化磷酸化產(chǎn)生ATP和通過調(diào)節(jié)ROS和鈣等多種信號通路在細(xì)胞生理學(xué)中發(fā)揮多種重要作用。IPF衰老的肺泡上皮細(xì)胞中表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙與線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子(pTEN induced putative kinase 1,PINK1)的低表達有關(guān),PINK1缺陷小鼠對TGF-β驅(qū)動的肺纖維化的敏感性增加[14]。PINK1是線粒體調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡的主要調(diào)節(jié)因子,當(dāng)線粒體受損時,PINK1轉(zhuǎn)運到線粒體受阻,從而作用于線粒體外膜,導(dǎo)致自身磷酸化從而被激活,激活后的PINK1可以招募和激活下游自噬蛋白E3泛素連接酶 Parkin,促進線粒體自噬,從而改善上皮細(xì)胞的衰老,可能是限制纖維形成所必需的。

4.3 自噬不足自噬在細(xì)胞衰老中起著重要的調(diào)節(jié)作用,自噬水平不足會帶來細(xì)胞的快速衰老,提高細(xì)胞自噬水平可以一定程度上抑制細(xì)胞衰老。在IPF小鼠中同時觀察到自噬降低和細(xì)胞衰老同時發(fā)生,在IPF小鼠觀察到肺上皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬水平泛素結(jié)合蛋白p62表達增加,細(xì)胞自噬水平降低,而細(xì)胞衰老標(biāo)志物p21表達增加。該研究提示自噬水平降低加速肺上皮細(xì)胞衰老,而肺上皮細(xì)胞衰老則導(dǎo)致肺纖維化程度加重,在IPF疾病中發(fā)揮重要作用[15]。

衰老導(dǎo)致的壓力性反應(yīng)通過激活肺成纖維細(xì)胞中的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)減少自噬,促進肌成纖維細(xì)胞分化,從而導(dǎo)致IPF發(fā)生,靶向PI3K/AKT/mTOR信號通路的雷帕霉素治療改善IPF成纖維細(xì)胞中饑餓誘導(dǎo)的自噬[16]。在IPF患者中發(fā)現(xiàn)自噬表達水平受到抑制和細(xì)胞衰老,而增加自噬水平可以改善細(xì)胞衰老,但是自噬和細(xì)胞衰老以及IPF之間具體機制,有待于進一步研究。

4.4 細(xì)胞凋亡抵抗細(xì)胞凋亡是一種自主有序的死亡,在維持體內(nèi)平衡方面具有重要作用。細(xì)胞凋亡抵抗是細(xì)胞衰老的重要特征。在IPF衰老成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(b-cell lymphoma-2, BCL-2)家族蛋白表達增加,而促凋亡蛋白Bak和Bax則表達水平顯著降低[17]。低表達的PTEN通過PTEN/AKT依賴途徑導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活因子FoxO3a失活,然后下調(diào)Cav-1和Fas基因的表達,從而抑制IPF成纖維細(xì)胞凋亡[18]。

5 基于細(xì)胞衰老的IPF治療研究進展

5.1 上市藥物抗細(xì)胞衰老吡非尼酮和尼達尼布作為抗纖維化靶向藥物,在治療IPF疾病中發(fā)揮重要作用,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床,但是由于它只能治療IPF,但不能逆轉(zhuǎn)疾病,具有一定局限性。有研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮可以抑制TGF-β誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和衰老,Wnt/β-catenin TGF-β非經(jīng)典途徑作為IPF疾病中細(xì)胞衰老的驅(qū)動因子[19],通過抑制下游信號分子SBE激活,增加了衰老標(biāo)志物p21和p16的表達,從而促進細(xì)胞衰老。而吡非尼酮通過抑制β-連環(huán)蛋白激活來延緩細(xì)胞衰老,從而治療IPF。而尼達尼布可以通過促進自噬來治療IPF疾病,但是關(guān)于其通過抗衰老途徑治療IPF疾病尚未見報道。

5.2 治療IPF的潛在抗衰老化合物

5.2.1促進自噬抗衰老藥物 有研究發(fā)現(xiàn),在博來霉素誘導(dǎo)的IPF中,使用亞精胺處理的肺泡上皮細(xì)胞衰老相關(guān)的SA-β-gal染色和p16和p21的表達降低,表明亞精胺改善博來霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞過早衰老和IPF。為了進一步探究表亞精胺防止細(xì)胞衰老和IPF的具體機制,研究進一步發(fā)現(xiàn)在IPF誘導(dǎo)的纖維化肺組織中通過激活關(guān)鍵自噬分子表達形成自噬體,導(dǎo)致自噬水平增高,同時,亞精胺也抑制PI3K/AKT信號的下游介質(zhì)mTOR,這些數(shù)據(jù)證實亞精胺通過激活I(lǐng)PF成纖維細(xì)胞中的自噬改善IPF[20]。

5.2.2促進細(xì)胞凋亡抗衰老藥物 ABT-263是抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL的特異性抑制劑,該藥物被證明具有抗衰老和抗纖維化的特性,具有逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的纖維化疾病的潛力[21]。ABT-263能夠殺死衰老的成纖維細(xì)胞和衰老的上皮細(xì)胞,并且在體外能有效抑制SASP的表達。

SSK1是一種清除衰老細(xì)胞的特異性化合物,在博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷中SSK1被β-gal特異性激活,并通過活化p38 MAPK信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而有效清除衰老細(xì)胞,減少了衰老和年齡相關(guān)的基因特征,減弱了局部和全身炎癥,改善了IPF[22]。

槲皮素屬于黃酮類化合物,具有抗衰老作用。有研究發(fā)現(xiàn),槲皮素通過上調(diào)IPF成纖維細(xì)胞中FasL受體和caveolin-1的表達并抑AKT的激活,下調(diào)肺衰老標(biāo)志物p21和p19-ARF的表達,逆轉(zhuǎn)了博來霉素誘導(dǎo)的IPF、降低了老年小鼠的致死率,該研究說明槲皮素可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡受體來促進細(xì)胞凋亡,從而清除衰老細(xì)胞和改善IPF[23]。槲皮素療法最近已被證明可以消除衰老肺泡上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞細(xì)胞,并減少IPF。鑒于IPF肺部的AEC2細(xì)胞數(shù)量較少,消除衰老的AEC2細(xì)胞可能阻止肺組織修復(fù)。因此,具體靶向衰老肌成纖維細(xì)胞可能是一種更具選擇性治療IPF的策略。

5.2.3抑制SASP抗衰老藥物 抑制SASP的化學(xué)物質(zhì)或藥物可以調(diào)節(jié)衰老細(xì)胞的活性和功能而不誘導(dǎo)其凋亡。STAT3的特異性抑制劑STA-21可減弱IL-6的產(chǎn)生,降低p21水平,減少與衰老相關(guān)的β-gal積累,并恢復(fù)正常的線粒體功能[24]。間接抑制SASP的途徑也成為治療IPF的潛在靶點。例如,雷帕霉素通過直接抑制mTOR途徑導(dǎo)致SASP產(chǎn)生減少,炎性細(xì)胞因子分泌降低,從而延緩細(xì)胞衰老進程,已經(jīng)被證明在IPF疾病中具有治療作用[25]。

5.3 間質(zhì)干細(xì)胞抗衰老近年來,越來越多臨床研究發(fā)現(xiàn),異體注射間充質(zhì)干細(xì)胞可能逆轉(zhuǎn)肺纖維化和細(xì)胞衰老,在與衰老相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病慢性肺病、IPF等年齡相關(guān)性疾病中發(fā)揮重要作用。目前間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛,可以從多種結(jié)締組織(骨髓、脂肪和肌肉等)中分離獲取。間充質(zhì)干細(xì)胞抗衰老的機制主要是具有自我分化與不斷更新的能力,可以源源不斷的補充新細(xì)胞,另外還能夠在衰老部位分泌多種生長因子,將新產(chǎn)生的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受損組織處,代替衰老細(xì)胞,發(fā)揮抗纖維化、抗炎、抗凋亡等作用。Huang等[26]發(fā)現(xiàn),注射間充質(zhì)干細(xì)胞的博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型組織中超氧化物歧化酶活性和抗氧化能力顯著增加,AEC2細(xì)胞標(biāo)志物的表面活性蛋白C表達升高,IPF程度明顯減輕,該研究說明間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為正常功能的肺泡上皮細(xì)胞,代替衰老的細(xì)胞,通過阻斷氧化應(yīng)激發(fā)揮抗IPF作用。

6 總結(jié)

IPF是一種嚴(yán)重危及生命的疾病,死亡率和致殘率高,細(xì)胞衰老相關(guān)的誘發(fā)因素端?？s短、線粒體功能障礙、自噬不足、抗細(xì)胞凋亡等在IPF發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,清除衰老細(xì)胞、阻斷SASP是治療IPF的新手段,目前針對IPF開展的抗衰老藥物和間質(zhì)干細(xì)胞冶療多處于臨床前階段,這些研究為防治IPF帶來了新的希望。