趙克武，張 寧，董曉紅，叢樹園，劉 斌*

補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治阿爾茨海默病的研究進(jìn)展

趙克武1，張 寧1，董曉紅2，叢樹園3，劉 斌1*

1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040 2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)佳木斯學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007 3. 云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650000

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能的減退以及記憶障礙。隨著我國(guó)人口老齡化速度的加快，AD的患病人數(shù)也在不斷增加。此外，由于AD發(fā)病機(jī)制的不確定性，導(dǎo)致目前缺乏有效的治療手段，使AD逐漸成為嚴(yán)重影響老年人身心健康重要原因之一。近年來研究表明，中藥復(fù)方的多途徑、多靶點(diǎn)等機(jī)制對(duì)防治AD具有明顯價(jià)值和優(yōu)勢(shì)。補(bǔ)陽(yáng)還五湯作為中醫(yī)經(jīng)典名方，被認(rèn)為具有潛在的改善AD作用。通過對(duì)近年來補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其組分改善AD病理和癥狀相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)行綜述，為補(bǔ)陽(yáng)還五湯AD的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究提供理論基礎(chǔ)和研究思路。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯；阿爾茨海默?。唤M分研究；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激；脂質(zhì)代謝

阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD）作為一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致老年癡呆的最主要病因。其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知障礙以及記憶、語言功能的減退等[1]。隨著我國(guó)人口預(yù)期壽命的增加和老齡化的速度逐漸加快，我國(guó)患AD的人數(shù)也在不斷增加，給社會(huì)和家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。AD的發(fā)病原因目前還不明確，其可能的發(fā)病機(jī)制學(xué)說包括β淀粉樣蛋白學(xué)說、tau蛋白學(xué)說、神經(jīng)和血管學(xué)說等，并且隨著對(duì)AD研究的不斷深入，氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制、線粒體功能障礙等理論也被提出[2]。然而，西醫(yī)存在治療效果不佳、不良反應(yīng)較大等問題。中藥復(fù)方具有多通路、多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，對(duì)于治療具有復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的AD具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力[3]。

近年來，大量研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯湯具有改善腦血管微循環(huán)、促進(jìn)恢復(fù)受損神經(jīng)元等功效[4-5]，補(bǔ)陽(yáng)還五湯還被發(fā)現(xiàn)具有潛在改善AD相關(guān)病理和癥狀作用[6]。本文就補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治AD的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和抗AD的現(xiàn)代藥理研究結(jié)果進(jìn)行分析探討，并對(duì)其改善AD的可能性機(jī)制研究概況進(jìn)行總結(jié)，為該方臨床應(yīng)用AD的防治及抗AD的現(xiàn)代藥理研究提供理論基礎(chǔ)，為進(jìn)一步挖掘其藥用價(jià)值提供參考。

1 AD的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

AD是最常見的老年癡呆類型之一，在中醫(yī)學(xué)中屬于“呆癡”“癡證”“呆病”“健忘”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為AD的主要病位在于腦，與中老年腎虛血瘀有密切關(guān)聯(lián)。腎為先天之本，封藏五臟六腑之精氣[7]，腎中精氣充足對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育和生殖功能，均具有促進(jìn)和推動(dòng)作用?！鹅`樞·經(jīng)脈》中記載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”；《醫(yī)學(xué)心悟》曰：“腎主智，腎虛則智不足”；《內(nèi)經(jīng)精義》曾云：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)。益腎生精化為髓，而藏于腦”[8]。證明，AD的病位雖在腦，但基本病機(jī)卻為腎精虧虛。因此，腎氣充足得以藏精生髓，精成則髓生，上通于腦則髓海充盈。若腎有虛衰，精氣化生不足，則髓?？仗摚灾掳V呆。張占軍等[9]也主張，AD早期腎精虧虛，腦髓化生乏源，導(dǎo)致髓海失于充養(yǎng)，髓減腦消，導(dǎo)致智力減退，最終發(fā)為癡呆。此外，血絡(luò)瘀阻也是AD的一種重要致病因素。《傷寒雜病論》[10]有言：“陽(yáng)明證，其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血，故令喜忘?！碧迫荽ㄔ凇堆C論》言：“又凡心有瘀血，亦令健忘”。老年人，臟腑精氣虛衰，導(dǎo)致氣血津液運(yùn)行失常，從而引發(fā)瘀血、痰濁內(nèi)生。血瘀生痰，因痰致瘀，痰瘀交阻，結(jié)果是瘀血阻絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢不能上通于腦，以致脈絡(luò)失于通利，元神精明被擾，神機(jī)失統(tǒng)，最終發(fā)為癡呆。腎虛精虧與瘀血阻絡(luò)之間可以相互影響，腎精虧虛，臟腑功能下降，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，引發(fā)瘀血阻絡(luò)。體內(nèi)瘀血又可以阻滯體內(nèi)氣機(jī)，影響臟腑氣血運(yùn)行，加重腎精虧虛。久之容易形成腎精虧虛——瘀血阻絡(luò)相互影響的惡性循環(huán)。中醫(yī)認(rèn)為，AD病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)病證。其本虛主要為腎精虧虛、髓?？仗?、清陽(yáng)不升；標(biāo)實(shí)主要為瘀血阻絡(luò)、痰濁蒙蔽清竅等。本病即可因虛致實(shí)，也可發(fā)為因?qū)嵵绿?，二者相互作用，互為因果，最終導(dǎo)致虛實(shí)夾雜，病情纏綿，病癥繁多[11]。因此，腎精虧虛和瘀血阻絡(luò)被推斷為AD的根本病機(jī)。故中醫(yī)臨床以補(bǔ)腎填精，充養(yǎng)腦髓治其本，以活血通絡(luò)、化痰清濁治其標(biāo)，以使腎精充足，腦髓充盈，神機(jī)復(fù)用[9]。

2 補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治AD的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和藥理學(xué)研究概況

中醫(yī)臨床經(jīng)典方補(bǔ)陽(yáng)還五湯，出自清代著名醫(yī)家王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)的功效，主治中風(fēng)后遺癥。由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、地龍（去土）、川芎、紅花、桃仁7味藥物組成。在組方、配伍研究方面，本方重用黃芪，補(bǔ)益腎氣，意在氣旺則能行血，另有充養(yǎng)腎氣作用，為君藥。當(dāng)歸尾，活血祛瘀為臣藥。赤芍、紅花重在散瘀，紅花還兼有化濁降脂功效，川芎、桃仁重在行氣活血，地龍通經(jīng)活絡(luò)、善行走散，使藥力周行全身，為佐藥。諸藥配伍，意在補(bǔ)氣藥中加入活血散瘀藥，氣旺則血行治本，活血散瘀治標(biāo)，標(biāo)本兼治；并且使補(bǔ)而不滯，散瘀而不傷正。根據(jù)中醫(yī)理論，陳紅海[12]按功用將補(bǔ)陽(yáng)還五湯“補(bǔ)氣活血通絡(luò)”之整體拆分為補(bǔ)氣活血組（黃芪、赤芍、川芎、桃仁、紅花）、補(bǔ)氣通絡(luò)組（黃芪、當(dāng)歸尾、地龍）和活血通絡(luò)組（當(dāng)歸尾、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花），并發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣活血和補(bǔ)氣通絡(luò)效果優(yōu)于活血通絡(luò)。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的補(bǔ)氣活血通絡(luò)效果及黃芪補(bǔ)益腎氣作用與AD腎氣虧虛、瘀血阻絡(luò)病機(jī)非常契合。

藥理學(xué)方面，最新研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠改善腦血管微循環(huán)、促進(jìn)恢復(fù)受損神經(jīng)元、免疫調(diào)節(jié)以及抗炎、抗氧化功能[13]。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯的7味中藥，其有效活性成分種類眾多，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)這些活性成分能夠通過多靶點(diǎn)、多通路、多途徑的方式對(duì)AD相關(guān)病理起到改善作用。補(bǔ)陽(yáng)還五湯藥物有效活性成分在降低炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、改善脂質(zhì)代謝及抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，并在改善學(xué)習(xí)記憶能力的積極作用，見表1?？偟膩碚f，補(bǔ)陽(yáng)還五湯無論是中醫(yī)理論還是藥理學(xué)方面，都表現(xiàn)出積極的改善AD相關(guān)病理的作用潛力。因此，盡管臨床應(yīng)用較少，但補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治AD的可行性與應(yīng)用性具有重要的研究?jī)r(jià)值。

Aβ-β-淀粉樣蛋白。

Aβ-amyloid-β-protein

3 補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD相關(guān)作用機(jī)制

3.1 減少Aβ生成

淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說是研究最廣泛的AD發(fā)病原因。該假說認(rèn)為，由于β-分泌酶和γ-分泌酶對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）異常處理，導(dǎo)致Aβ1-40和Aβ1-42不溶性單體的產(chǎn)生異常，后者進(jìn)一步聚集形成老年斑塊[25]。這些斑塊的沉積增加了大腦中的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)變性，促進(jìn)了tau蛋白的過度磷酸化和神經(jīng)元突觸的損傷，并且導(dǎo)致廣泛的神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡，增加AD的病理進(jìn)程[26-27]。神經(jīng)元中Aβ沉積形成的斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT），促進(jìn)了斑塊附近小膠質(zhì)細(xì)胞的募集；這些小膠質(zhì)細(xì)胞的激活加速了炎癥反應(yīng)，并且有助于神經(jīng)毒性的發(fā)展[26]。綜上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中過量的Aβ沉淀是被認(rèn)為是導(dǎo)致AD神經(jīng)變性及其他病理因素的起始因素[28]。因此，目前臨床預(yù)防AD的主要策略就是減少腦內(nèi)Aβ的沉淀的形成。

費(fèi)洪新等[29]以APP/早老蛋白1（pesenilin 1，PS1）小鼠為AD動(dòng)物模型，分組ig補(bǔ)陽(yáng)還五湯后發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯給藥組與模型組相比小鼠腦內(nèi)Aβ含量顯著降低，此外補(bǔ)陽(yáng)還五湯給藥組小鼠海馬區(qū)組織結(jié)構(gòu)完整性較模型組有良好的改善作用。提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過減少腦內(nèi)Aβ含量，改善AD小鼠海馬區(qū)形態(tài)學(xué)異常，起到緩解AD癥狀的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠通過減少海馬中APP的含量，從源頭減少Aβ的產(chǎn)生，發(fā)揮改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[30]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠通過增加核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)Aβ腦內(nèi)的清除和轉(zhuǎn)運(yùn)能力，從而降低海馬中的Aβ含量，起到降低AD病理產(chǎn)物和保護(hù)神經(jīng)作用[31]。姜波[32]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以抑制β水解酶基因的表達(dá)，從而減少APP被錯(cuò)誤切割而產(chǎn)生的Aβ。綜上，補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過多途徑減少Aβ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和預(yù)防AD病理的作用。

3.2 減輕炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥在AD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。持續(xù)的炎癥反應(yīng)及過度釋放促炎因子會(huì)引發(fā)慢性神經(jīng)炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的變性，從而加重AD患者認(rèn)知功能的下降[33]。神經(jīng)炎癥是由外周或CNS受到病理?yè)p傷后引起的CNS炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為在中樞神經(jīng)內(nèi)促炎因子的產(chǎn)生增加及炎癥標(biāo)志物的升高，如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、趨化因子等[34-35]。此外，Aβ過度沉淀及NFT等病理產(chǎn)物也會(huì)激活膠質(zhì)細(xì)胞及NF-κB通路引發(fā)炎癥因子的表達(dá)[35-36]。

于修芳等[37]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以有效降低AD模型小鼠海馬內(nèi)的炎癥因子含量，并改善AD小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力。補(bǔ)陽(yáng)還五湯還能夠通過調(diào)控NF-κB通路，降低AD模型小鼠血清內(nèi)IL-6和TNF-α的含量，緩解炎癥反應(yīng)，降低神經(jīng)元損傷[38]。此外，實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠顯著下調(diào)AD模型小鼠海馬內(nèi)炎癥因子的表達(dá)并降低AD模型小鼠血漿的炎癥因子的含量，減輕小鼠體內(nèi)炎癥反應(yīng)，并改善AD認(rèn)知功能的下降[39-40]。補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過多種通路減少炎癥因子產(chǎn)生，降低炎癥反應(yīng)，從而減輕AD炎癥病理，并對(duì)AD認(rèn)知障礙起到改善作用。此外，減輕炎癥反應(yīng)可能是補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD最重要且最有治療潛力的作用途徑之一。

3.3 調(diào)控細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是神經(jīng)元丟失的主要原因，廣泛的神經(jīng)元丟失直接導(dǎo)致癡呆的發(fā)生[41]。細(xì)胞凋亡以一種程序化的方式來消除磨損、老化和壞死的細(xì)胞器，從而幫助維持正常的生理功能；然而，細(xì)胞凋亡的異常激活則會(huì)導(dǎo)致眾多病理變化[42-44]。多種內(nèi)在的細(xì)胞機(jī)制控制細(xì)胞的凋亡，包括促凋亡和抗凋亡機(jī)制，這些機(jī)制以穩(wěn)態(tài)的方式協(xié)調(diào)運(yùn)作以確保細(xì)胞的正常存活[45]。如抗凋亡和促凋亡B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白的平衡在神經(jīng)元細(xì)胞死亡中起重要作用[46]。研究發(fā)現(xiàn)，與健康大腦相比，AD中Bcl-2家族成員中促凋亡因子表達(dá)明顯增加[47]。此外，在Aβ低聚物的刺激下，促凋亡的Bcl-2相互作用的細(xì)胞死亡介質(zhì)（Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim）上調(diào)，促凋亡的Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）被激活，加速了細(xì)胞凋亡[46-47]。除了Bcl-2家族成員，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）也與AD中的細(xì)胞凋亡相關(guān)。炎癥因子的刺激可以激活小鼠中的Caspase-8、Caspase-3和Caspase-7，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[48]。在分子水平上，Caspase-3可以通過蛋白激酶C-δ激活NF-κB信號(hào)通路，并增加神經(jīng)毒性促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。此外，Caspase-3還具有切割A(yù)PP的功能，其錯(cuò)誤切割A(yù)PP引發(fā)大腦中Aβ斑塊形成和突觸丟失，并引起行為的顯著變化[49]。綜上，凋亡分子在AD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。因此，調(diào)節(jié)凋亡因子的異常表達(dá)，抑制神經(jīng)元的凋亡是一種有效改善AD的治療手段。

于修芳等[50]利用蛋白質(zhì)印跡用于檢測(cè)小鼠海馬凋亡因子的變化，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以有效調(diào)控APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠海馬中Bcl-2/Bax的值，并降低Caspase-3的表達(dá)，有效減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡；并且在水迷宮實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯給藥組小鼠平臺(tái)穿越次數(shù)和靶象限停留時(shí)間明顯增加，小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高。董曉紅等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與AD模型組相比，補(bǔ)陽(yáng)還五湯中、高劑量組可顯著增加抗凋亡Bcl-2因子的表達(dá)，降低促凋亡Bax因子的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。綜上，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠有效提高AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與調(diào)控AD模型小鼠海馬中的凋亡因子的表達(dá)，減少海馬中神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。

3.4 修復(fù)血腦屏障損傷

血腦屏障是一種CNS中的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，由腦內(nèi)皮細(xì)胞、血管周圍壁細(xì)胞（周細(xì)胞）、膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）和神經(jīng)元共同組成[51]。血腦屏障在CNS中主要發(fā)揮以下功能。（1）在調(diào)節(jié)CNS穩(wěn)態(tài)所需的腦血流量中起主要作用；（2）調(diào)節(jié)葡萄糖、氧氣和其他代謝物從血液到大腦的運(yùn)輸，以維持神經(jīng)元回路的正常功能；（3）血腦屏障選擇性地清除腦血管系統(tǒng)中大腦的代謝廢物；此外，血腦屏障還可以防止大腦對(duì)神經(jīng)毒性物質(zhì)的攝取[52-53]。在疾病狀態(tài)下，血腦屏障破壞和功能障礙會(huì)導(dǎo)致有害血液成分進(jìn)入到CNS，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙[53]。研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障的損傷可能是AD腦內(nèi)淀粉樣斑塊沉積增加的重要原因[54]。腦血管周圍淀粉樣蛋白的過度沉淀反過來影響血腦屏障的通透性，進(jìn)一步加重AD的病理進(jìn)程，形成惡性循環(huán)[52]。綜上，修復(fù)血腦屏障損傷是有效改善AD病理的重要方向之一。

董曉紅等[55]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可以降低血腦屏障完整性的關(guān)鍵指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、MMP9的表達(dá)，從而減輕基底膜降解對(duì)血腦屏障產(chǎn)生的損害。證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有通過修復(fù)受損的血腦屏障，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。李璐[56]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可顯著降低了SD大鼠腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞和腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞建立的體外血腦屏障模型中血腦屏障的通透性。費(fèi)洪新等[57]發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，補(bǔ)陽(yáng)還五湯中、高劑量組可以有效降低AD模型小鼠血腦屏障的通透性，減少小鼠腦組織中的含水量及相同時(shí)間內(nèi)進(jìn)入腦內(nèi)的熒光標(biāo)志物含量，保護(hù)腦組織結(jié)構(gòu)。以上實(shí)驗(yàn)均證明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯具有修復(fù)受損的血腦屏障的潛力，從而維持腦組織穩(wěn)態(tài)，改善AD病理癥狀。

3.5 調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平（receptor for advanced glycation end products，RAGE）

低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）家族是具有結(jié)構(gòu)和功能相似性的細(xì)胞表面受體；其中，LRP1與AD發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系被研究的最為廣泛[58]。研究表明，LRP1在AD小鼠Aβ的清除中起主要作用,主要機(jī)制為腦內(nèi)的Aβ通過與LRP1結(jié)合后穿過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦；此外，Aβ還可以與載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）2/3結(jié)合形成復(fù)合物，共同通過LRP1跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦[59]。在AD模型小鼠中，腦內(nèi)皮LRP1缺失導(dǎo)致血漿Aβ降低，可溶性腦Aβ升高及表現(xiàn)出更明顯的空間記憶缺陷[60]。劉斌[61]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠顯著提高AD模型小鼠海馬內(nèi)LRP1及其重要配體ApoE的表達(dá)，加速海馬內(nèi)Aβ的清除，起到保護(hù)神經(jīng)的作用，改善了AD模型小鼠的認(rèn)知損傷。

RAGE屬于細(xì)胞膜表面免疫球蛋白超家族成員，具有多種配體，Aβ就是其中之一[61-62]。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的Aβ與RAGE結(jié)合，通過內(nèi)吞和跨膜作用透過血腦屏障，將Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦內(nèi)，增加腦內(nèi)Aβ沉淀[63]。此外，RAGE的激活可以誘導(dǎo)Aβ產(chǎn)生和tau蛋白的過度磷酸化[64]。Fang等[65]發(fā)現(xiàn)RAGE的過表達(dá)增加了促炎因子的釋放，加重了神經(jīng)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降；相反，降低小膠質(zhì)細(xì)胞中RAGE表達(dá)有效減少了神經(jīng)元的損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠顯著下調(diào)APP/PS1小鼠腦內(nèi)RAGE的表達(dá)，有效緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并改善AD癥狀[61]。提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯可改善AD的機(jī)制可能與有效調(diào)節(jié)腦內(nèi)LRP1和RAGE的表達(dá)，從而發(fā)揮減輕腦內(nèi)Aβ沉淀和神經(jīng)炎癥作用有關(guān)。

3.6 改善脂質(zhì)代謝及調(diào)節(jié)線粒體功能

最新的研究表明，大腦中的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常是AD重要的發(fā)病因素[66]。在大腦中廣泛存在的脂肪酸是復(fù)雜脂質(zhì)的基本組成部分，其中不飽和脂肪酸主要結(jié)合在神經(jīng)膜磷脂中，具有影響膜流動(dòng)性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄的作用，并且可以發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元免于凋亡的功能[67]。然而，研究顯示在大腦中不飽和脂肪酸水平較高的腦區(qū)神經(jīng)炎癥和NFT較為嚴(yán)重，而不飽和脂肪酸水平正常的腦區(qū)則沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥和NFT。此外，花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和油酸等多種不飽和脂肪酸被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)炎斑塊和NFT負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)，與認(rèn)知表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)[66]。AA作為不飽和脂肪酸的一種，其級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活導(dǎo)致Aβ升高，并加速IL-1β引發(fā)的學(xué)習(xí)和記憶能力的受損[68]。研究發(fā)現(xiàn)，喂食含2% AA的食物21周后的小鼠腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和沉積增加[69]。值得注意的是，與健康患者相比，輕度認(rèn)知障礙和AD患者的AA水平升高[70]。汪白云等[71]利用代謝組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯可降低APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型小鼠尿液中花生四烯酸水平，有效改花生四烯酸的代謝，并且給藥組小鼠學(xué)習(xí)記憶能力也顯著提高。提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與改善脂質(zhì)代謝相關(guān)。

近年來，線粒體級(jí)聯(lián)假說逐漸成為AD發(fā)病機(jī)制的研究的重點(diǎn)。線粒體級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為，線粒體功能障礙是大多數(shù)AD患者的初始致病因素，并且AD的其他病理因素也都會(huì)導(dǎo)致線粒體功能的損壞[72-73]。線粒體通過氧化磷酸化提供大量三磷酸腺苷，這些三磷酸腺苷是大部分細(xì)胞活動(dòng)的主要燃料，對(duì)整體細(xì)胞活動(dòng)和信號(hào)通路至關(guān)重要[74]。由于大腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的高能量需求和有限的糖酵解能力，線粒體在神經(jīng)元細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，使得這些細(xì)胞高度依賴線粒體的正常功能活動(dòng)[75]。線粒體功能的障礙導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷和能量缺失而引起神經(jīng)元變性。研究表明，線粒體功能障礙在早期AD患者中已經(jīng)存在，是導(dǎo)致AD的重要發(fā)病機(jī)制，并且可直接或間接促進(jìn)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等AD病理進(jìn)程[72]。因此，改善線粒體功能可以有效阻止AD病理的進(jìn)展，減輕AD癥狀。賴氨酸乙?；钦{(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能的主要調(diào)節(jié)機(jī)制，并且還具有調(diào)節(jié)線粒體功能的作用[76]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠增加-半乳糖誘導(dǎo)的模型小鼠血漿中賴氨酸含量，促進(jìn)賴氨酸乙?；?，調(diào)節(jié)受損的線粒體功能，從而減輕AD病理和提高學(xué)習(xí)記憶能力的作用[77]。此外，補(bǔ)陽(yáng)還五湯還可以通過有效調(diào)節(jié)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）通路，改善AD模型小鼠線粒體功能，提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[78]。

綜上，脂質(zhì)代謝紊亂和線粒體功能異常在AD發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。補(bǔ)陽(yáng)還五湯被證明能夠改善脂質(zhì)代謝紊亂和恢復(fù)線粒體正常功能，從而改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力作用，進(jìn)一步拓展了補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD的潛在作用機(jī)制。

3.7 抗氧化應(yīng)激

細(xì)胞中氧化劑和抗氧化劑水平之間不平衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，并增加活性氧產(chǎn)生[79]。在病理情況下，活性氧的異常增多會(huì)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步釋放活性氧和炎性因子，引起慢性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及細(xì)胞凋亡[80]。此外，研究發(fā)現(xiàn)活性氧在Aβ介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起重要作用，還可以促進(jìn)tau蛋白的過度磷酸化[81-82]。廣泛研究表明，氧化應(yīng)激對(duì)AD的發(fā)病進(jìn)展有重要作用。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸結(jié)合，含有巰基的三肽，是人體內(nèi)最豐富的非蛋白硫醇，在抗氧化系統(tǒng)和維持神經(jīng)元氧化還原穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[83]。在大腦中，谷胱甘肽通過將自身轉(zhuǎn)化為氧化態(tài)的氧化谷胱甘肽，來清除活性氧維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原的穩(wěn)態(tài)[84]。因此，較高的細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平可以有效保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷。

鄭華珠等[85]研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠上調(diào)利用大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞建立的體外氧糖剝奪再灌注損傷模型中沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1，SIRT1）的表達(dá)，有效減少活性氧含量，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。于明慧等[77]利用代謝組學(xué)技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠有效提升AD模型小鼠腦內(nèi)谷胱甘肽中間產(chǎn)物-焦谷氨酸（-pyroglutamic acid，LPGA）的含量，增加腦內(nèi)谷胱甘肽的生成，減輕細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激；并顯著改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。綜上，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能為通過減少氧化應(yīng)激損傷來對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞起到保護(hù)作用。

3.8 修復(fù)膽堿能系統(tǒng)

大腦膽堿能系統(tǒng)的損傷被認(rèn)為是產(chǎn)生記憶和認(rèn)知障礙的重要原因[86]，其潛在機(jī)制包括膽堿能神經(jīng)元功能障礙、乙酰膽堿和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（Choline acetyltransferase，ChAT）水平的下降及膽堿酯酶的活性增加。乙酰膽堿是膽堿能系統(tǒng)中的最重要神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)肌肉接頭處的化學(xué)傳遞、調(diào)節(jié)外周神經(jīng)系統(tǒng)中的自主功能和CNS中的認(rèn)知過程等過程[87]。膽堿和乙酰輔酶A在ChAT催化的化學(xué)反應(yīng)中合成乙酰膽堿。膽堿酯酶是乙酰膽堿關(guān)鍵的水解酶；在病理?xiàng)l件下，膽堿酯酶活性增加導(dǎo)致乙酰膽堿的過度水解，從而引發(fā)膽堿能系統(tǒng)功能的紊亂，使認(rèn)知功能下降[88]?，F(xiàn)已證明，AD中的認(rèn)知功能障礙與膽堿能系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān)[89]。綜上，抑制膽堿酯酶的生物活性增加腦中的膽堿能水平，從而改善膽堿能系統(tǒng)功能，成為治療AD認(rèn)知功能下降的策略。LPGA廣泛存在于大腦中，可以提高大腦記憶和認(rèn)知功能[90]。研究發(fā)現(xiàn)LPGA還具有抑制膽堿酯酶活性的作用[91]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能提高AD小鼠血漿中LPGA水平；證明補(bǔ)陽(yáng)還五湯可能通過提高LPGA含量，有效降低膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的損失，改善膽堿能系統(tǒng)功能，提高了AD小鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力[77]。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五湯在實(shí)驗(yàn)中證明通過多種機(jī)制發(fā)揮改善AD病理的功能見圖1。

4 結(jié)語與展望

補(bǔ)陽(yáng)還五湯運(yùn)用于防治AD具有充分的中醫(yī)理論依據(jù)，也取得了較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果及初步的臨床療效支撐。其參與改善AD的機(jī)制包括：降低病理性Aβ沉淀、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)、改善血腦屏障通透性、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善線粒體功能及降低活性氧含量減少氧化應(yīng)激等。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過這些機(jī)制對(duì)AD起到預(yù)防甚至輕微治療作用，改善AD的病理、認(rèn)知功能和記憶障礙。與此同時(shí)，在藥理學(xué)方面，補(bǔ)陽(yáng)還五湯內(nèi)中藥單體的有效成分多數(shù)具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用。這些藥理作用與AD基本治療方向具有一致性。目前補(bǔ)陽(yáng)還五湯減輕AD相關(guān)病理的作用機(jī)制研究已經(jīng)取得一定成效，對(duì)于AD的改善作用也得到了科學(xué)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。補(bǔ)陽(yáng)還五湯相比合成藥治療具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)較小的優(yōu)勢(shì)。因此，深入中醫(yī)藥防治AD作用機(jī)制的研究，對(duì)于AD的臨床治療有重要的意義。本文總結(jié)的補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD相關(guān)機(jī)制及相應(yīng)靶點(diǎn)對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯的臨床應(yīng)用以及科學(xué)研究均有一定參考意義。

圖1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治AD作用機(jī)制

當(dāng)前，補(bǔ)陽(yáng)還五湯防治AD的研究仍存在一些難點(diǎn)。（1）目前補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD相關(guān)病理的機(jī)制研究多數(shù)仍處于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床數(shù)據(jù)的支撐，臨床具體治療效果可信度與實(shí)效性方面有待進(jìn)一步印證；（2）補(bǔ)陽(yáng)還五湯改善AD相關(guān)病理和癥狀的機(jī)制較為復(fù)雜，作用靶點(diǎn)及治療機(jī)制都具有多重性，然而對(duì)于其介導(dǎo)的機(jī)制研究較為單一，沒有探索各種機(jī)制是否存在相互作用關(guān)系；（3）補(bǔ)陽(yáng)還五湯增加益腎填精中藥或與中醫(yī)針灸等其他治法結(jié)合應(yīng)用，可以達(dá)到更好的效果。因此，研究與現(xiàn)有藥物治療方案聯(lián)合，有助于探索相互作用和協(xié)同效應(yīng)開發(fā)綜合治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on Buyanghuanwu Decoction in preventing and treating Alzheimer’s disease

ZHAO Kewu1, ZHANG Ning1, DONG Xiaohong2, CONG Shuyuan3, LIU Bin1

1. Basic Medical College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 2. Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Jiamusi 154007, China 3. Basic Medical College, Yunnan University of Chinese Medicines, Kunming 650000, China

Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurodegenerative disease, which is characterized by progressive cognitive decline and memory impairment. With the acceleration of population aging in China, the number of patients with AD is also increasing. In addition, due to the uncertainty of the pathogenesis of AD, there is still a lack of effective treatment, which has gradually became one of the important reasons that seriously affects the physical and mental health of the elderly. In recent years, studies have shown that the multi-channel and multi-target mechanism of traditional Chinese medicine compound has obvious value and advantages in preventing and treating AD. Buyanghuanwu Decoction (補(bǔ)陽(yáng)還五湯), as a classic prescription of traditional Chinese medicine, is considered to have the potential effect of improving AD. In this paper, the mechanism of Buyanghuanwu Decoction and its components in improving the pathology and symptoms of AD in recent years is reviewed, which provides theoretical basis and research ideas for the clinical application and experimental research of Buyanghuanwu Decoction in the future.

Buyanghuanwu Decoction; Alzheimer’s disease; component study; inflammatory reaction; oxidative stress; lipid metabolism

R285

A

0253 - 2670(2024)08 - 2843 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2024.08.033

2023-10-06

黑龍江省中醫(yī)藥管理局課題（ZHY202087）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)?；痦?xiàng)目（2017xy）

趙克武，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幏乐卫夏晷约膊　-mail: zhaokewu1999@163.com

通信作者：劉 斌，教授，碩士生導(dǎo)師，從事中藥防治老年性疾病研究。E-mail: liubin169@163.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]