鐘婉君 黃小慧 樓國(guó)東

維生素B1是一種維持心臟、神經(jīng)和消化系統(tǒng)正常功能的必需水溶性B族維生素。長(zhǎng)期飲酒、厭食、禁食、妊娠劇吐、胃腸道疾病或手術(shù)可能導(dǎo)致維生素B1攝入不足，繼而誘發(fā)腳氣病甚至Wernicke-Korsakoff綜合征［1］。嚴(yán)重的腳氣病和Wernicke-Korsakoff綜合征均需立即胃腸外給予大劑量維生素B1，糾正疾病引起的癥狀，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。但胃腸外給予大劑量維生素B1可能出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)［3］。部分藥品生產(chǎn)企業(yè)的維生素B1注射液說明書建議維生素B1注射前需進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，以防止嚴(yán)重過敏反應(yīng)［4］。但FDA說明書和其他國(guó)內(nèi)說明書未建議維生素B1注射液使用前需皮試［5-6］。因此，維生素B1注射液胃腸外大劑量給藥前是否需要行皮膚過敏試驗(yàn)仍存在爭(zhēng)議。另外，維生素B1注射液皮試陽(yáng)性患者能否安全使用口服維生素B1制劑或其衍生物也是治療過程中常面臨的難題。本研究分析維生素B1注射液皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果和治療安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年1月至2021年12月本院應(yīng)用維生素B1注射液進(jìn)行皮試患者的臨床資料，包括性別、年齡、科室、過敏史、皮試結(jié)果、使用情況、其他維生素B1制劑及衍生物使用情況、不良反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)和百分比、嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)和百分比等。排除有維生素B1注射液皮膚過敏試驗(yàn)醫(yī)囑，但未執(zhí)行；皮膚過敏試驗(yàn)結(jié)果未記錄或不明確。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法 維生素B1注射液采用原藥做皮試，在注射前用0.9%氯化鈉溶液將維生素B1注射液配置成10倍稀釋液，取0.1 mL皮內(nèi)注射，操作方法同青霉素皮試的規(guī)定［7］。進(jìn)行皮試15～20 min后判斷皮試結(jié)果，如皮丘較之前注射形成的皮丘直徑擴(kuò)大≥3 mm應(yīng)判斷為皮試陽(yáng)性，伴有紅暈或癢感更支持呈陽(yáng)性反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 維生素B1注射液皮膚過敏試驗(yàn)人群特征 見表1。

表1 維生素B1注射液皮膚過敏試驗(yàn)人群特征

2.2 維生素B1注射液安全性 544例維生素B1注射液皮試陰性患者中，526例（96.69%）患者后續(xù)肌注維生素B1治療，5例（0.95%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，根據(jù)諾氏評(píng)估量表評(píng)估后均為可能或很可能，其中1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，表現(xiàn)為肌注后口齒不清、反應(yīng)遲鈍、四肢無(wú)力伴血壓下降至89/60 mmHg，立即停用維生素B1，予腎上腺素0.5 mg肌內(nèi)注射，0.9%氯化鈉補(bǔ)液，面罩吸氧，1 h后恢復(fù)正常；4例為普通不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為皮疹。28例（5.32%）患者用藥期間出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)或百分比升高，42例（7.98%）患者出現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)或百分比升高。

2.3 皮試陽(yáng)性患者使用其他維生素B1制劑安全性 112例維生素B1注射液皮試陽(yáng)性患者中，有3例患者既往維生素B1皮試陰性，且肌內(nèi)注射過維生素B1，未發(fā)生不良反應(yīng)。59例（52.68%）皮試陽(yáng)性患者，住院期間接受了其他維生素B1制劑治療，其中26（23.21%）的患者使用維生素B1衍生物呋喃硫胺，24例（21.43%）患者口服含維生素B1的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，14例（12.50%）患者靜脈滴注含維生素B1的復(fù)方水溶性維生素或腸外營(yíng)養(yǎng)，7例（6.25%）患者口服維生素B1，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。2例（3.39%）患者用藥期間出現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)或百分比升高。

3 討論

過敏反應(yīng)是維生素B1大劑量注射時(shí)可能發(fā)生的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、吞咽困難、面部浮腫、喘鳴等，嚴(yán)重者可能發(fā)生過敏性休克，甚至死亡。國(guó)內(nèi)外均有維生素B1注射液引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道［3，8］，但維生素B1引起過敏反應(yīng)的總體發(fā)生率低。流行病學(xué)研究顯示，在英國(guó)每給予500萬(wàn)個(gè)肌內(nèi)注射劑量有1例過敏反應(yīng)，每給予100萬(wàn)個(gè)靜脈劑量有4例過敏反應(yīng)［9-10］，遠(yuǎn)低于青霉素的過敏發(fā)生率［11］。維生素B1注射液引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用維生素B1，用0.9%氯化鈉溶液保持靜脈通路通暢及補(bǔ)液，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心率、血壓、呼吸和氧飽和度；有血壓明顯下降者應(yīng)盡早肌注腎上腺素；有皮膚黏膜癥狀、支氣管痙攣表現(xiàn)者，可酌情給予H1受體拮抗劑、β2受體激動(dòng)劑或糖皮質(zhì)激素；出現(xiàn)心跳呼吸驟停時(shí)，應(yīng)立即給予心肺復(fù)蘇；搶救成功后，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)生命體征、氧飽和度、尿量等至少12 h［12］。

皮膚過敏試驗(yàn)?zāi)軌蛴行ьA(yù)測(cè)藥物發(fā)生Ⅰ型過敏反應(yīng)的可能性，降低發(fā)生過敏性休克等嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因維生素B1注射液大劑量注射可能導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，國(guó)內(nèi)部分維生素B1注射液的說明書建議，維生素B1注射液給藥前需進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)［4］。但《中國(guó)藥典臨床用藥須知》未規(guī)定使用維生素B1注射液前需進(jìn)行皮試［13］。國(guó)外指南和FDA說明書也均未建議維生素B1注射液給藥前進(jìn)行皮試，但建議在準(zhǔn)備好過敏反應(yīng)治療措施的情況下使用，對(duì)懷疑維生素B1過敏或既往有維生素B1過敏史的患者，說明書建議可進(jìn)行皮試［2，5］。本研究顯示，維生素B1注射液皮試陽(yáng)性率達(dá)17.07%，高于青霉素和頭孢菌素的皮試陽(yáng)性率（2%～6%）［14-15］。維生素B1皮試陽(yáng)性患者中，有3例患者既往維生素B1皮試陰性，且肌內(nèi)注射過維生素B1，未發(fā)生不良反應(yīng)；有14例患者，皮試陽(yáng)性后靜脈滴注含維生素B1的水溶性維生素，未發(fā)生過敏反應(yīng)。而皮試陰性后肌注維生素B1的患者中，過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.95%，其中1例在肌注30 min內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。提示，維生素B1皮試可能存在假陰性和假陽(yáng)性現(xiàn)象，預(yù)測(cè)過敏反應(yīng)的價(jià)值較低。

影響皮膚試驗(yàn)結(jié)果的因素較多，包括藥物的理化性質(zhì)、雜質(zhì)、溶媒、皮試液的濃度等藥物因素，患者疾病狀態(tài)、用藥史、性別、年齡、飲酒史、過敏史等患者因素和操作技術(shù)因素三類［16］。研究認(rèn)為，維生素B1引起過敏反應(yīng)的可能機(jī)制是其噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，裂解產(chǎn)生噻唑或其他物質(zhì)及制備過程中混入的雜質(zhì)可能引起IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［17］。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試影響因素研究發(fā)現(xiàn)，皮試陰性患者年齡高于陽(yáng)性患者，女性皮試陽(yáng)性率高于男性［18］。本研究顯示，維生素B1皮試陽(yáng)性患者的平均年齡比陰性患者約低10歲，女性患者皮試陽(yáng)性率比男性患者高8.64%。這可能與女性和青年患者的皮膚對(duì)組胺的敏感性相對(duì)較高有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)婦科患者皮試陽(yáng)性率較高，而普外科患者皮試陽(yáng)性率較低。這可能與婦科患者主要為嚴(yán)重孕吐反應(yīng)需補(bǔ)充維生素B1的妊娠期孕婦，孕激素改變可能導(dǎo)致皮試假陽(yáng)性發(fā)生概率增加有關(guān)，而普外科患者用藥簡(jiǎn)單，疾病復(fù)雜程度相對(duì)較低，皮試陽(yáng)性率可能降低。研究發(fā)現(xiàn)，有過敏史者頭孢菌素皮試陽(yáng)性率明顯高于無(wú)過敏史患者［19］。本研究顯示，有過敏史患者維生素B1皮試陽(yáng)性率與無(wú)過敏史患者皮試陽(yáng)性率相當(dāng)，提示過敏史可能不是維生素B1皮試陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。另外，通過維生素B1注射液制劑工藝的改良和規(guī)范的皮試制度管理和執(zhí)行可能具有降低維生素B1皮試假陽(yáng)性的效果。

為避免嚴(yán)重過敏反應(yīng)，對(duì)既往有藥物過敏反應(yīng)的患者，一般不建議再次使用相同藥物或與該藥物致敏結(jié)構(gòu)相同的藥物。有文獻(xiàn)報(bào)道，既往維生素B1注射液過敏性休克的患者，口服維生素B1未見過敏反應(yīng)［20-21］。本研究發(fā)現(xiàn)，112例維生素B1皮試陽(yáng)性患者中，有59例患者皮試陽(yáng)性后口服維生素B1片、維生素B1衍生物呋喃硫胺片或含維生素B1的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，均未發(fā)生不良反應(yīng)，嗜酸性和嗜堿性粒細(xì)胞也未見明顯異常。提示，維生素B1注射液皮試陽(yáng)性患者口服維生素B1片劑及其衍生物或其他含維生素B1制劑具有良好的安全性，可用于該類患者補(bǔ)充維生素B1。這可能是因維生素B1在胃腸道胃黏膜通過磷酸化吸收，提高了藥物的穩(wěn)定性，防止過敏原的產(chǎn)生。