張軍 龔文健 陳娟 葉永強(qiáng)

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）臨床表現(xiàn)為腦組織缺血性壞死或軟化，約占腦卒中總數(shù)的70%～80%。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2005-2019年我國(guó)腦卒中發(fā)病率由222/10萬下降至201/10萬，但I(xiàn)S發(fā)病率由117/10萬增長(zhǎng)至145/10萬［1］。神經(jīng)系統(tǒng)疾病致病機(jī)制比較特殊，發(fā)病后神經(jīng)損傷不易恢復(fù)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。CHEN等［2］研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)腦卒中患者5年復(fù)發(fā)率達(dá)41%，卒中復(fù)發(fā)類型以IS檢出率最高。相比于首次卒中發(fā)病，復(fù)發(fā)性卒中患者致殘率、死亡率更高［3］。目前評(píng)估卒中復(fù)發(fā)工具主要包括Essen評(píng)分量表、ABCD評(píng)分等，此類評(píng)分量表的研發(fā)基于外國(guó)人群，各項(xiàng)指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重是否適用中國(guó)人群尚不明確。近年來，研究報(bào)道的卒中復(fù)發(fā)多為臨床資料研究，鮮有綜合分析臨床-影像學(xué)特征與卒中復(fù)發(fā)。鑒于此，本研究前瞻性收集首發(fā)IS患者臨床-影像學(xué)資料，對(duì)其隨訪1年，分析復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，為今后開展二級(jí)預(yù)防，科學(xué)管理卒中復(fù)發(fā)高危人群提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年3月至2021年3月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的首發(fā)IS患者283例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，經(jīng)CT或磁共振檢查明確診斷；②年齡≥18歲；③首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并神經(jīng)系統(tǒng)或其他嚴(yán)重疾病；②失訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意。

1.2 方法 （1）收集資料：主要包括：①患者一般信息：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙/被動(dòng)吸煙、飲酒、卒中家族史；②疾病相關(guān)信息：高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腎功能不全、貧血、睡眠呼吸障礙、高HCY血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、NHISS評(píng)分；③其他臨床量表評(píng)分：CONUT評(píng)分、CSVD總負(fù)荷評(píng)分。其中CONUT評(píng)分由血清白蛋白、總膽固醇、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)構(gòu)成［5］。得分0～12分，評(píng)分越高，表明個(gè)體營(yíng)養(yǎng)狀況越差。CSVD總負(fù)荷評(píng)分由腔隙、腦微出血（CMB）、腦白質(zhì)信號(hào)（WMH）、血管周圍間隙（PVS）構(gòu)成［6］。有以下表現(xiàn)記1分，無記0分：≥1個(gè)腔隙、Fazekas評(píng)分中深部WMH≥2分和或腦室旁WMH≥3分、深部或幕下CMB≥1個(gè)、基底節(jié)區(qū)中重度PVS（2～4級(jí)），得分0～4分，評(píng)分越高，提示CSVD總負(fù)荷越重。每份頭顱MRI檢查由≥5年工作經(jīng)驗(yàn)的2位放射科醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估，遇評(píng)分不一致，則協(xié)商確定。（2）隊(duì)列隨訪：以患者發(fā)病時(shí)間作為隨訪起點(diǎn)，隨訪1次/3個(gè)月，隨訪1年，觀察卒中復(fù)發(fā)情況。隨訪方式包括：電話隨訪、微信隨訪、病歷系統(tǒng)查詢。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為：①患者卒中臨床表現(xiàn)改善后，出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)受損或癥狀；②經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)出現(xiàn)新的缺血性病灶，且排除其他原因所致。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件生成隨機(jī)數(shù)字，按照6∶4比例，將283例患者隨機(jī)分為訓(xùn)練組（170例）和驗(yàn)證組（113例）。計(jì)數(shù)資料資料以頻數(shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。采用單因素、多因素逐步COX回歸分析復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，并基于各變量對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型［7］。采用MedCalc軟件繪制ROC曲線，評(píng)估模型效能、風(fēng)險(xiǎn)分層。采用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)比較不同風(fēng)險(xiǎn)分層下累積復(fù)發(fā)率的分布差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本特征比較 入組患者300例，截止2022年3月，失訪17例，完成隨訪283例，其中訓(xùn)練組170例，驗(yàn)證組113例。兩組患者復(fù)發(fā)、年齡、性別、BMI指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基本特征比較

2.2 訓(xùn)練組患者復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素單因素COX回歸分析 吸煙/被動(dòng)吸煙、卒中家族史、三級(jí)高血壓、房顫、睡眠呼吸障礙、高尿酸血癥、CSVD評(píng)分均與IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 訓(xùn)練組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)影響因素單因素COX分析

2.3 訓(xùn)練組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)影響因素多因素COX回歸分析 根據(jù)ROC曲線計(jì)算的最佳截?cái)嘀?，將CSVD評(píng)分轉(zhuǎn)換為計(jì)數(shù)資料，分為CSVD總負(fù)荷＞2分和CSVD總負(fù)荷≤2分。多因素分析顯示，吸煙/被動(dòng)吸煙、卒中家族史、三級(jí)高血壓、CSVD總負(fù)荷＞2分是患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 訓(xùn)練組患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)影響因素多因素COX回歸分析

2.4 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型構(gòu)建及驗(yàn)證 將回歸方程中最小β值對(duì)應(yīng)的自變量“吸煙/被動(dòng)吸煙”風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分設(shè)為1分，以其余3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的β值/最小β值，四舍五入取整，卒中家族史、三級(jí)高血壓、CSVD總負(fù)荷評(píng)分＞2分對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分值分別為1分、1分、2分，以此構(gòu)建IS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型，模型總分0～5分。ROC曲線分析顯示，在訓(xùn)練組中該模型預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.798（95%CI：0.730～0.856，P＜0.05），靈敏度為72.73%，特異度為76.98%，最佳截?cái)嘀禐?分，提示評(píng)分≥3分為復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群，評(píng)分＜3分為復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)人群。采用驗(yàn)證組對(duì)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，在驗(yàn)證組中該模型預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積為0.744（95%CI：0.653～0.821，P＜0.05），靈敏度為68.75%，特異度為77.78%，最佳截?cái)嘀禐?分。見圖1。

圖1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.5 不同風(fēng)險(xiǎn)分層下患者復(fù)發(fā)率比較 283例患者完成隨訪，1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)76例?？?cè)巳褐校瑥?fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)組患者共計(jì)101例，復(fù)發(fā)率為53.47%；復(fù)發(fā)低風(fēng)險(xiǎn)組患者共計(jì)182例，復(fù)發(fā)率為12.09%。Log-rank檢驗(yàn)顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組累積復(fù)發(fā)率高于低風(fēng)險(xiǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見圖2。

圖2 高、低危組累積復(fù)發(fā)率生存曲線

3 討論

截止2019年，我國(guó)現(xiàn)有腦卒中患病人數(shù)達(dá)1700萬，腦卒中是中老年居民致殘、致死的首要原因［1］。李娜等［8］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2019年浙江省IS傷殘調(diào)整壽命年居腦卒中類型首位，雖然首發(fā)患者病死率有所下降，但其復(fù)發(fā)率呈上升趨勢(shì)，IS逐漸成為今后的防控重點(diǎn)。

目前已證實(shí)吸煙是腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但吸煙與腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性存在爭(zhēng)議。我國(guó)居民被動(dòng)吸煙率達(dá)45%。申靜蓉等［9］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，存在被動(dòng)吸煙的人群患腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3.69倍，與患者吸煙的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)重接近。以往研究多忽略被動(dòng)吸煙的危害，這可能減弱吸煙與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性。本研究顯示，吸煙/被動(dòng)吸煙是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示煙霧暴露對(duì)卒中復(fù)發(fā)的危害性。

既往研究認(rèn)為，遺傳因素與卒中發(fā)病密切相關(guān)。顧淑瑋等［10］Meta分析顯示，卒中家族史是中國(guó)人群卒中發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。牛小歌等［11］調(diào)查表明，基于全基因組建立的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，IS發(fā)病率增加29%。本次調(diào)查顯示，有卒中家族史的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比是無卒中家族史的3.307倍。分析原因可能是遺傳因素、相近的生活環(huán)境因素以及兩者交互作用，易增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

高血壓是卒中發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素。近年來，研究發(fā)現(xiàn)高血壓也與卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。張倩等［12］Meta分析表明，相較于無高血壓病史患者，合并高血壓的卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比為1.1。范永新等［13］調(diào)查顯示，高血壓患者24 h收縮壓、舒張壓及其變異性是IS患者3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本次調(diào)查顯示，合并三級(jí)高血壓是卒中1年復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往類似。分析原因可能是卒中經(jīng)系統(tǒng)治療后，三級(jí)高血壓患者更易發(fā)生血壓控制不佳等現(xiàn)象，長(zhǎng)期血壓偏高易造成血管壓力升高，廣泛損傷血管，導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)。

我國(guó)30%的IS發(fā)病歸因于小動(dòng)脈閉塞引發(fā)的CSVD。目前CSVD診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查，相比單一影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)用CSVD總負(fù)荷評(píng)分更有利于指導(dǎo)臨床工作。目前CSVD總負(fù)荷與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。NAM等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CSVD影像學(xué)表現(xiàn)與卒中復(fù)發(fā)存在劑量反應(yīng)關(guān)系，但該研究未使用CSVD總負(fù)荷評(píng)分。LAU等［15］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群、白種人CSVD評(píng)分與IS復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。本次調(diào)查顯示，CSVD總負(fù)荷＞2分是影響卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與LAU等［15］研究結(jié)果類似，分析原因可能是隨著CSVD總負(fù)荷加重，患者發(fā)生腦水腫、梗死的風(fēng)險(xiǎn)升高，影響缺血后功能恢復(fù)所致。

本研究基于臨床-影像學(xué)特征首次構(gòu)建IS 患者1年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型。結(jié)果提示，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的ROC曲線下面積均＞0.7，提示模型的預(yù)測(cè)效能較好。另外，模型納入的變量易獲取，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。Log-rank檢驗(yàn)顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組累積復(fù)發(fā)率高于低風(fēng)險(xiǎn)組，進(jìn)一步證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)分層結(jié)果的穩(wěn)定性。

綜上所述，吸煙/被動(dòng)吸煙、卒中家族史、三級(jí)高血壓、CSVD總負(fù)荷＞2分是IS患者1年復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建的復(fù)發(fā)模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較高。在今后的二級(jí)預(yù)防過程中，臨床可應(yīng)用該模型對(duì)患者進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)篩查，以便采取干預(yù)措施，降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。