胡楊,李利萍,顏建軍,張楠,程木子,張麗莎,張文靜,程玲

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者由于長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài),會(huì)出現(xiàn)多種微血管的損傷,其中包括腎小球毛細(xì)血管[1]。如果不能在疾病早期及時(shí)控制血糖水平,會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜的一系列損傷,進(jìn)而引發(fā)早期2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)[2]。目前,針對(duì)T2DM發(fā)生機(jī)制可采用西格列汀提高體內(nèi)胰島素的敏感性,降低血糖水平[3]。但對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)腎功能損傷的早期T2DN患者,僅采取胰島素增敏治療的療效有限。有研究發(fā)現(xiàn),從胃腸吸收角度選擇新型胰島素增敏劑利拉魯肽也可以刺激胰島素的分泌,并延緩胃腸道的葡萄糖吸收[4]。但目前尚沒(méi)有研究從這兩種不同作用機(jī)制聯(lián)合角度分析該方案的作用效果。本研究將利拉魯肽與西格列汀進(jìn)行聯(lián)合給藥,通過(guò)分析其療效和腎功能變化,判斷該聯(lián)合方案的優(yōu)勢(shì),從而為提高早期T2DN臨床療效提供新的研究思路,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年12月—2022年12月邯鄲市第一醫(yī)院內(nèi)分泌一科收治的早期2型糖尿病腎病患者110例為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)排秩法分為觀察組55例與對(duì)照組55例。觀察組:男29例、女26例,年齡25～70(55.22±6.45)歲;糖尿病病程2.4～8.6(5.32±2.45)年;BMI 23～28(26.33±1.25)kg/m2;病因:遺傳20例,血糖控制不佳33例,環(huán)境因素2例;合并癥:糖尿病視網(wǎng)膜病變8例,糖尿病心肌病10例,糖尿病足15例,高血壓18例,其他4例;吸煙17例,飲酒23例。對(duì)照組:男30例、女25例,年齡26～70(55.34±6.52)歲;糖尿病病程2.2～8.6(5.17±2.36)年;BMI 24～28(26.58±1.47)kg/m2;病因:遺傳18例,血糖控制不佳35例,環(huán)境因素2例;合并癥:糖尿病視網(wǎng)膜病變6例,糖尿病心肌病11例,糖尿病足12例,高血壓19例,其他7例;吸煙12例,飲酒22例。2組臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(HDYY—2020013), 患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》(2020年版)[5]中有關(guān)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),且符合Mogensen中有關(guān)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡>18歲;③尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min或24 h尿蛋白定量大于0.5 g;④糖化血紅蛋白7%～9%;⑤近期3個(gè)月內(nèi)未用藥物治療,且未使用腎毒性藥物。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①重要臟器功能嚴(yán)重不全者;②對(duì)研究藥物過(guò)敏者;③合并惡性腫瘤者;④嚴(yán)重感染性疾病、內(nèi)分泌、出血性疾病者;⑤免疫功能疾病者;⑥不遵從醫(yī)囑者;⑦認(rèn)知障礙不能配合本研究者。

1.3 治療方法 2組患者入組后,先予常規(guī)降糖飲食(低鹽、低脂、低膽固醇、低蛋白)、運(yùn)動(dòng)和調(diào)節(jié)血脂治療,有高血壓者給予降壓藥(除ACEI/ARB等藥物,避免影響本研究所用藥物藥效),血壓控制至≤140/90 mmHg。對(duì)照組僅加用西格列汀(MerckSharp&DohmeItaliaSPA公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20140152)100 mg/次,1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用利拉魯肽(Novo Nordisk A/S公司,批準(zhǔn)文號(hào)J20160037)治療,第1周起始劑量為0.6 mg/d,第2周根據(jù)臨床反饋結(jié)果增加劑量至1.2 mg/d肌內(nèi)注射,耐受者可在第3周增至1.8 mg/d。4周為1療程,2組患者均治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 血糖檢測(cè):治療前、治療12周后抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,使用糖化血紅蛋白測(cè)定儀(Beckman DCA2000)檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,全自動(dòng)生化分析儀(Beckman DXC800)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)水平。

1.4.2 腎臟血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè):治療前、治療12周后,采用彩色超聲儀(邁瑞醫(yī)療器械有限公司,型號(hào)DC-26,探頭頻率3.5 MHz,血流聲束夾角≤30°,脈沖范圍直徑2 mm)在腹主動(dòng)脈兩側(cè)測(cè)量腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。根據(jù)彩色血流信號(hào),在腎門(mén)處腎主動(dòng)脈(MRA)、葉間動(dòng)脈(IRA)測(cè)量?jī)蓚?cè)3～5 個(gè)心動(dòng)周期的平均值,包括舒張期最小血流速度(minimum diastolic blood flow velocity,Vdmin)、收縮期最大血流速度(maximal systolic flow velocity,Vsmax)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resist index,RI)[6]。

1.4.3 血清中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、胱抑素C(Cys-C)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)水平檢測(cè):治療前、治療12周后,分別抽取患者清晨時(shí)的空腹肘靜脈血3 ml,離心留取上層血清備用。采用SYSMEX pocH-100i 全自動(dòng)血液分析儀(北京平利洋醫(yī)療設(shè)備有限公司)檢測(cè)血液中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞水平[7];2 h內(nèi)利用日立7600全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Cys-C、MCP-1水平。試劑盒均購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.4.4 尿液白蛋白水平、UAER檢測(cè):治療前、治療12周后,收集24 h內(nèi)尿液樣本,免疫比濁法檢測(cè)尿白蛋白水平,計(jì)算UAER=尿白蛋白(mg/ml)×尿量(ml/24 h)。

1.4.5 不良反應(yīng):記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治療4個(gè)療程后,參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[8],從炎性反應(yīng)、血糖水平、腎功能角度評(píng)估療效,各指標(biāo)[血糖指標(biāo)(FPG、2 h PG、HbA1c)、腎功能指標(biāo)(UAER)]降低值>50%為顯效,降低值20%～50%為有效,<20%為無(wú)效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 治療12周后觀察組總有效率為90.91%, 高于對(duì)照組的67.27%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療12周后,2組HbA1c、FPG、2 hPG水平較治療前降低(P<0.01),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后血糖指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療12周后,2組IRA、MRA的Vdmin、Vsmax較治療前明顯升高,IRA、MRA的PI、RI較治療前明顯降低(P<0.01或0.05),且觀察組高于/低于對(duì)照組(P<0.01或0.05),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 2組治療前后UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比較 治療12周后,2組UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平較治療前降低(P<0.01),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組UAER、NLR、Cys-C、MCP-1水平比較

2.5 NLR、Cys-C、MCP-1與UAER相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示,NLR、Cys-C、MCP-1與UAER均呈正相關(guān)(r=0.513、0.764、0.685,P均<0.001)。

2.6 不良反應(yīng)比較 治療期間對(duì)照組發(fā)生低血糖10例,腹脹5例,食欲減退3例,惡心嘔吐6例,腹瀉2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為47.27%(26/55);觀察組發(fā)生低血糖12例,腹脹4例,食欲減退3例,惡心嘔吐7例,腹瀉4例,頭暈1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為56.36%(31/55),2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.910/0.340)。

3 討 論

長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下,T2DM患者的腎小球毛細(xì)血管會(huì)發(fā)生微細(xì)損傷,濾過(guò)屏障逐漸通透,導(dǎo)致大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì))通過(guò)濾過(guò)屏障而進(jìn)入尿液中[9]。此外,腎小管上皮細(xì)胞的代謝功能受到影響,導(dǎo)致尿酸等代謝產(chǎn)物無(wú)法及時(shí)排出體外,從而進(jìn)一步加重了腎臟損傷。在腎小球?yàn)V過(guò)膜受損嚴(yán)重的情況下,腎小球逐漸硬化和纖維化,形成慢性腎臟病。因此,控制早期T2DM的血糖水平非常重要,以預(yù)防或延緩腎病的發(fā)生。

本研究中,治療12周后,觀察組的總有效率為90.91%,高于對(duì)照組的67.27%,且前者的HbA1c、FPG、2 h PG水平較對(duì)照組明顯降低。分析與兩藥發(fā)揮協(xié)同作用,共同抑制葡萄糖的生成和吸收,降低血糖水平相關(guān)。西格列汀是目前常規(guī)使用的胰島素增敏劑,可通過(guò)下調(diào)肝臟中異生糖表達(dá)從而抑制體內(nèi)葡萄糖的合成,在肝臟中降低了糖原的分解和減少了新陳代謝的產(chǎn)生[10]。但T2DN的發(fā)生與發(fā)展涉及多種病理生理機(jī)制,包括炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)代謝異常等,在已經(jīng)出現(xiàn)腎損傷的T2DN群體中,僅從肝臟渠道調(diào)節(jié)血糖無(wú)法理想控制腎病進(jìn)展[11]。國(guó)外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑可以通過(guò)激活GLP-1受體增加胰島素的分泌,抑制葡萄糖的生成和吸收,從而降低血糖水平[12]。利拉魯肽作為一種GLP-1受體激動(dòng)劑在國(guó)內(nèi)研究中也有所運(yùn)用。如張哲等[13]研究結(jié)果表明,利拉魯肽可以通過(guò)調(diào)控AMPK/mTOR自噬信號(hào)調(diào)節(jié)T2DM大鼠的心肌炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡因子等相關(guān)蛋白表達(dá),進(jìn)一步改善大鼠的高血糖、高血脂狀態(tài)。而張曉飛等[14]則發(fā)現(xiàn),GLP-1受體激動(dòng)劑在治療T2DM的同時(shí),還可以改善腎功能和腎臟微循環(huán),在一定程度上抑制腎小球硬化、積液及纖維化。這表明,利拉魯肽在保護(hù)腎臟功能角度具有一定優(yōu)勢(shì)。

血流動(dòng)力學(xué)檢查結(jié)果表明,2組患者治療后腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)IRA、MRA的Vdmin、Vsmax均升高,且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)改善程度明顯高于對(duì)照組。究其原因,西格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑,能夠抑制DPP-4酶的活性并提高內(nèi)源性GLP-1的濃度,從而降低血糖水平,但對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)沒(méi)有明顯影響。而利拉魯肽直接作用于GLP-1刺激胰島素的分泌,并延緩胃腸道的葡萄糖吸收[15]。利拉魯肽和西格列汀分別從不同渠道相互協(xié)同,使血糖水平更加穩(wěn)定,降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

從炎性反應(yīng)角度看,長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)明顯,免疫功能降低[16]。本結(jié)果表明,2組治療后NLR及炎性介質(zhì)因子Cys-C、MCP-1水平較治療前明顯降低,且觀察組炎性反應(yīng)水平更低,表明利拉魯肽和西格列汀協(xié)同作用可以加快緩解局部炎性反應(yīng)狀態(tài)。為了分析炎性因子對(duì)腎臟的影響,本研究納入U(xiǎn)AER進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)NLR、Cys-C、MCP-1均與UAER呈正相關(guān),且觀察組治療后UAER水平低于對(duì)照組,表明利拉魯肽和西格列汀在降低局部炎性因子水平后可以進(jìn)一步緩解高血糖對(duì)腎臟的負(fù)擔(dān)。另外,在T2DN發(fā)生的早期階段,Cys-C、MCP-1水平已經(jīng)升高,提示Cys-C、MCP-1可能是較為敏感的早期腎病指標(biāo),且與UAER存在密切聯(lián)系,可能作為早期腎病的一個(gè)潛在指標(biāo)[17-19]。本結(jié)果顯示,觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組,聯(lián)合用藥的整體效果優(yōu)于單項(xiàng)用藥,分析與上述患者血糖水平降低、炎性反應(yīng)緩解、腎功能改善相關(guān);且本研究2組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示聯(lián)合用藥具有較好的安全性。

綜上所述,利拉魯肽聯(lián)合西格列汀治療早期T2DN具有良好療效,可有效改善腎臟血流動(dòng)力學(xué),調(diào)節(jié)NLR、Cys-C、MCP-1水平,保護(hù)腎功能。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

胡楊、李利萍、顏建軍:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過(guò)程、論文撰寫(xiě)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;張楠、程木子、張麗莎、張文靜、程玲:病例收集整理、論文審核、提出建議